1) Explicar os mecanismos fisiológicos e hormonais que regulam o metabolismo do cálcio e fósforo 1) O Cálcio
a) Introdução
• 99% do cálcio presente no organismo está armazenado no osso, sob a forma de hidroxiapatita. O 1% restante permanece circulando no sangue, nas células e nos líquidos extracelulares (pois quando dentro da célula é lesivo, levando a calcificação e consequente apoptose). É um nutriente essencial ao
organismo, o qual pode ser obtido tanto através da dieta quanto solicitado da reserva óssea em períodos de “escassez” (gravidez, amamentação...)
o O cálcio sérico total (CaT) é distribuído da seguinte forma: 50% ionizado (forma ativa), 40% ligado à albumina e 10% ligado a outros íons/proteínas. Como uma quantidade considerável desse composto liga-se a albumina, situações que alteram a concentração dessa proteína podem falsear o valor dessa medida, devendo ser calculado o cálcio sérico corrigido:
o Além disso, distúrbios metabólicos afetam a concentração de cálcio ionizado (por alterarem a afinidade do cálcio pela albumina). A acidose reduz essa afinidade, aumentando a concentração da forma ativa, enquanto o oposto ocorre na alcalose.
• Em relação a dieta, a ingesta média de cálcio para adultos é de 1.000 mg/dia, sendo mais elevada para crianças, idosos (> 70 anos) e mulheres menopausadas, sendo de aproximadamente 1.200 - 1.300 mg/dia.
o Alimentos ricos em cálcio são: leite, iogurte, queijos...
b) Absorção
• Geralmente apenas 30% do cálcio ingerido pela dieta é realmente absorvido, sendo que toda a quantidade absorvida é excretada pelos rins.
• A absorção ocorre principalmente no duodeno e no jejuno, através de transporte ativo dependente da vitamina D (estimula a síntese de transportadores de
membrana e das calbindinas, proteínas de transporte de cálcio intracelular) e transporte passivo (portanto, o paciente consegue absorver cálcio mesmo na ausência de vitamina D).
• A absorção intestinal pode ser influenciada pelos seguintes fatores:
o Aumento de absorção: infância, puberdade, gestação e lactação, hipervitaminose D,
sarcoidose, linfomas, hiperparatireoidismo primário.
o Redução de absorção: envelhecimento, deficiência de vitamina D, hipoparatiroidismo,
insuficiência renal crônica, hipercortisolismo, doenças disabsortivas (celíaca, doença inflamatória intestinal, diarreia...)
c) Os rins
• Após a absorção, o cálcio entra na corrente sanguínea, onde será transportado para os órgãos e exercer suas funções no organismo.
• Nos rins, como qualquer outra substância, parte do cálcio será filtrado, parte reabsorvido e o restante será eliminado pela urina.
o Túbulo contorcido proximal: é onde ocorre a maior parte da reabsorção do cálcio (65%), através do cotransportador de cálcio e sódio (transporte passivo). Portanto, quanto maior a perda de sódio pela urina, maior será a excreção de cálcio! (Por isso, dietas ricas em sódio também causam hipercalciúria – para verificar esses casos, deve-se solicitar a natriurese de 24h).
o Ramo ascendente da alça de Henle: 20% do cálcio é reabsorvido nessa região, de forma passiva, entretanto, mediada pelo receptor sensor de cálcio (CaSR), que é capaz de aumentar ou reduzir a reabsorção desse íon de acordo com a calcemia, independentemente da ação do PTH.
o Túbulo contorcido distal: é onde ocorre os 15% restantes da reabsorção tubular, de forma ativa e mediada pelo PTH e calcitrol! O PTH abre os canais de cálcio e estimula o influxo dessa
substância para as células e o calcitrol estimula a síntese de calbindinas.
• Os diuréticos tiazídicos, apesar de agirem bloqueando o carreador Na-Cl no túbulo contorcido distal, acabam reduzindo a volemia corpórea, de forma a aumentar passivamente a reabsorção de cálcio no túbulo contorcido proximal (visto que nesse segmento ela ocorre de forma passiva, dependente do transporte de sódio). Portanto, são fármacos capazes de reduzir a calciúria corpórea.
• Uma calciúria normal é de cerca de 2 a 4 mg/kg/dia, considerando-se hipercalcúria valores > 250 mg/dia em mulheres, > 300 mg/dia em homens ou > 200 mg em pacientes com dieta pobre em cálcio. A
hipercalciúria pode ser de causa absortiva (aumento da absorção intestinal) , reabsortiva (aumento da reabsorção óssea) ou renal (deficiência na reabsorção tubular do cálcio).
d) Receptores sensores de Cálcio
• São receptores acoplados à proteína G, tendo a função de se ligar ao cálcio sérico e ativar vias de sinalização celular em respeito a calcemia naquele momento. Encontram-se em maior concentração na paratireoide e no ramo espesso da alça de Henle.
• Apresentam as seguintes repercussões metabólicas, a depender do nível de cálcio sérico: o ↓Calemia
▪ ↑ Reabsorção de Cálcio renal ▪ ↑ Secreção de PTH
▪ ↑ Síntese de Calcitrol (1,25-vitD) o ↑Calemia
▪ ↓ Reabsorção de cálcio renal ▪ ↓ Secreção de PTH
▪ ↓ Síntese de Calcitrol (1,25-vitD)
• Além disso, a ligação do cálcio nesse receptor apresenta outras ações no organismo, como: regulação do peristaltismo (hipocalcemia pode levar a diarreia), ativação de osteoblastos (síntese óssea) e estímulo de secreção de calcitonina pela tireoide.
• ATENÇÃO! Esses receptores não são 100% específicos para o cálcio, Outros cátions como magnésio, estrôncio e alguns antibióticos podem-se ligar no CaSr, agindo, portanto, como calcimiméticos (por exemplo, hipermagnesemia pode levar a redução do PTH).
2) O Fósforo a) Introdução
• Os mesmos cristais de hidroxiapatita que atuam armazenando o cálcio do organismo, também
comportam aproximadamente 85% do fósforo do organismo. Os outros 15% restantes se encontram em sua maior parte no meio intracelular.
• Uma dieta deve conter aproximadamente 1g de fósforo por dia, sendo que cerca de 800 mg são excretados na urina (~80%).
• ATENÇÃO! É extremamente rara a hipofosfatemia por dieta pobre em fósforo, pois esse nutriente está presente de forma abundante em diversos alimentos (exceto em casos de alcoolismo e desnutrição graves). Portanto, diante desse achado, deve-se investigar causas disabsortivas ou de perda renal de fósforo.
o Os sintomas dessa condição são inespecíficos e se manifestam apenas em níveis baixíssimos de fósforo, sendo: fraqueza muscular generalizada (podendo levar a insuficiência respiratória ou cardíaca), mialgias, alterações neurológicas. Osteomalácia e raquitismo são manifestações crônicas
b) Absorção
• Ocorre no intestino delgado, predominantemente de forma passiva.
• O PTH não apresenta efeito considerável nessa etapa, pois a absorção independente do hormônio já é muito alta. Portanto, seu efeito predominante é como fosfatúrico (age nos canais transportadores de Na-P no túbulo contorcido proximal, inibindo a reabsorção desse cátion).
c) Os Rins
• A reabsorção, em períodos de normofosfatemia é regulada principalmente pelo FGF-23, um fator de crescimento produzido por osteócitos, que reduz a síntese dos transportadores de Na-P no organismo. Em períodos de hipofosfatemia, no entanto, o PTH passa a ser o principal regulador desse fenômeno. • Uma medida importante de se ter a noção é a capacidade tubular máxima de P (nível sérico a partir do
qual ocorre fosfatúria - TM). Essa é aferida através de uma escala que conecta o valor de fósforo sérico com a sua fração de excreção (deve ser, idealmente, inferior a 15%).
o ATENÇÃO! A TM pode sofrer alterações de acordo com a idade do paciente ou comorbidades. Por exemplo, costuma ser maior na infância, para garantir níveis de fósforo mais elevados e consequente mineralização óssea adequada. No hiperparatireoidismo primário, a TM cai, e no hipoparatireoidismo, aumenta!
d) FGF-23
• É um hormônio fosfatúrico, produzido principalmente pelos osteócitos (os quais são mais sensíveis aos níveis de fosfato sérico).
• Suas principais ações são hiperfosfatêmicas: o Inibe reabsorção de fósforo no TCP
o Reduz a síntese sistêmica e aumenta a degradação de calcitrol (reduz absorção intestinal de fósforo)
o Inibe a produção e secreção de PTH
o Estímula a síntese de CaSR e de receptor de vitamina D nas paratireoides.
• Ainda não se sabe ao certo o funcionamento de seu receptor, entretanto, já é conhecido que a expressão local do cofator Klotho é essencial para o seu funcionamento celular. Está presente principalmente no túbulo contorcido distal, nas paratireoides e no plexo coroide cerebral.
3) Vitamina D
• A vitamina D apresenta diversas apresentações no organismo:
o 25-Vitamina D: é formada no fígado, através da hidroxilação de vitamina D3 e D2.
o Vitamina D3 (colecalciferol): é a forma de vitamina D sintetizada pela pele a partir do colesterol; sua síntese depende da exposição solar e da concentração cutânea de colesterol (varia com genética, idade e níveis de PTH). Sua síntese cutânea é essencial, pois a quantidade de vitamina D3 absorvida na dieta é insuficiente para suprir a demanda do organismo.
o Vitamina D2 (ergocalciferol): forma sintetizada pelas plantas, sendo ingerida na forma de cogumelos ou plantas que ficam muito expostas ao sol.
• Recomenda-se a ingesta diária de 800 a 1000 UI de vitamina D3 por dia. • Os efeitos da vitamina D dividem-se em calcêmicos e não calcêmicos.
▪ ↑Absorção intestinal de Ca e P ▪ ↑Reabsorção tubular de Ca ▪ ↓Reabsorção tubular de P ▪ ↓ Secreção de PTH
o Não calcêmico (devido ao desconhecimento sobre doses, segurança e eficácia, não se recomenda a suplementação de vitamina D para obtenção dos efeitos não calcêmicos)
▪ Regulação do sistema autoimune
▪ Melhora da resistência periférica a insulina e aumento da secreção pancreática de insulina ▪ Redução da secreção renal de renina
▪ Redução da fraqueza e dor muscular
• A etapa renal de síntese de calcitrol depende da megalina, uma proteína de membrana dos túbulos renais, que transporta a vitamina D para o meio intracelular, onde será substrado da enzima alfa-1-hidroxilase após sua filtração pelos túbulos. Portanto, a concentração de megalina é a etapa limitante da reação (o que explica a excreção de 25-vitD em pacientes com IRC).
• ATENÇÃO! O estoque de vitamina D no organismo é verificado através da dosagem de 25-vitaminaD, por encontra-se em quantidade maior que o calcitrol e apresentar uma meia vida mais longa. Atualmente, ainda não existe um consenso acerca da concentração sérica ideal dessa vitamina, sendo os valores recomendados acima de 30 ng/ml (entratanto, valores acima de 20, apesar de insuficientes, são tolerados) e de toxicidade acima de 150 ng/ml
• Grupos de risco para a deficiência de 25-vitamina D são: recém nascidos prematuros, idosos (menor síntese cutânea), pele muito branca (tomam pouco sol), hepatopatas e nefropatas, hiperparatireoidismo primário (redução da síntese cutânea, aumento de sua metabolização e eliminação hepática pela bile) e uso de fármacos que aumentam sua degradação, como anticonvulsivantes.
• O calcitrol (forma di-hidroxilada da vitamina D) tem seu nível sérico e ação diretamente relacionados a concentração de 25-vitamina D (caso baixa, a síntese tecidual de calcitrol estará prejudicada, reduzindo suas ações no organismo). Por ser lipossolúvel, apresenta ação em receptor nuclear da célula (VDR), estimulando ou inibindo a transcrição de proteínas (como a calbindina, que estimula a absorção de cálcio e fósforo intestinal – efeito “demorado”; e outras proteínas que aumentam a reabsorção óssea e reduzem a síntese de PTH) e em receptores de membrana dos enterócitos (efeito “imediato”).
o O calcitrol (1,25-OH-VitD) acaba sendo a forma ativa, apesar de seus níveis séricos reduzidos, pois a 25-OH-VitD apresenta-se predominantemente ligada a proteínas de transporte e sua afinidade ao receptor é cerca de 1000x menor que a do calcitrol.
Fígado
Hidroxiliza Vit-D3 em 25-OH-VitD
Rim e tecidos
Forma calcitrol (forma ativa) através da hidroxilização de 25-VitD por ação da alfa-1-hidroxilase.
Ocorre principalmente no rim, mas pode ocorrer localmente no osso, intestino e paratireoides.
o Em um feedback negativo, altas concentrações de calcitrol estimulam a enzima 24-hidroxilase, a qual inativa o calcitrol e evita intoxicação por esse.
o O calcitrol apresenta meia vida menor do que a 25-VitD, apenas de 8h.
o As principais causas de hipocalcitrolismo são: IRC, hipoparatireoidismo, deficiência importante de 25-vitD e situações de hiperprodução de FGF-23 (tumores, displasia óssea).
4) Estrógeno
• É um hormônio que interfere diretamente no metabolismo ósseo (apesar de não ser essa a sua principal ação). Apresenta as seguintes ações nesse tecido:
o Reduz proliferação, diferenciação e meia vida dos osteoclastos (receptor E2 nas células e expressão de citocinas inflamatórias que induzem apoptose).
o Reduz proliferação celular e remodelamento do tecido ósseo (reduz o risco de perda óssea) o Aumenta a proliferação e aumenta a meia vida dos osteoblastos.
o Melhora a qualidade da matriz óssea o Apresenta efeito antioxidante
• É devido as ações conservadoras de massa óssea desse hormônio que na puberdade as mulheres se encontram mais suceptíveis a eventos como osteoporose.
5) Paratormônio (PTH)
• É um hormônio produzido nas paratireoides, apresentando função de manter a calcemia dentro dos valores da normalidade. É secretado principalmente em situações de hipocalemia ou hiperfosfatemia, visto que apresenta ação hipercaleimiante no organismo (aumenta reabsorção óssea, reabsorção tubular no TCD e síntese de 1,25-VitD).
• Apesar da ação de “minerar o osso”, também apresenta uma ação (em menor nível) osteoblástica, estimulando a proliferação e diferenciação dessas células. Entretanto, em altas doses predomina o efeito reabsortivo por aumento da expressão de RANKl e redução da expressão de osteoprogetina.
• Em concentrações elevadas e contínuas, o PTH estimula a expressão de RANKl (molécula de superfície de membrana essencial para a diferenciação e sobrevida de osteoclastos) pelos osteoblastos, os quais estimulam a formação de osteoclastos, ativando a reabsorção óssea de maneira indireta. Essa reabsorção ocorre predominantemente nos ossos corticais (achado típico no hiperparatireoidismo).
• O PTH também age nos túbulos contorcidos distais do rim, aumentando a reabsorção tubular renal de cálcio e reduzindo a excreção de fósforo (mediada pro receptor Na-P).
• A arrestina é um mecanismo de feedback negativo intracelular para o PTH. Quando os receptores de PTH estão ativos, essa proteína é produzida, e, consequentemente, leva a inativação desse receptor, impedindo que esse esteja ativo toda hora (impede ação catabólica contínua)
• Situações que elevam o PTH: hiperparatireoidismo secundário (pode levar a hipertrofia e hiperplasia de paratireoide, que quando crônico pode levar a hiperparatireoidismo terciário), deficiência de vit D, hipocalcemia, IRC (redução da produção de calcitrol renal)
6) Calcitonina
• Hormonio produzido pelas células C da tireoide, estimulado pela hipercalemia. Liga-se a receptores nos osteoclastos, inibindo-os e reduzindo a reabsorção óssea.
• Portanto, apresenta efeito hipocalcemiante no organismo! 7) Mecanismos de formação e reabsorção óssea
• Os ossos podem ser agrupados em duas categorias, que sofrem modificação ao longo da vida (crescimento, remodelação e consolidação de lesões/fraturas).
o Cortical: corresponde a 80% da massa óssea, sendo encontrado principalmente na diáfise do ossos longos e na superfície dos ossos planos, É um osso compacto, que apresenta função mecânica e de proteção
o Trabecular: corresponde a 20% da massa óssea, presente na epífise dos ossos longos, no esqueleto axial e nos ossos planos. Apresenta maior importância metabólica para o controle da calcemia (o osso cortical é destruído apenas em casos de déficts prolongado).
• O osso é constituído por matéria orgânica (colágeno, osteocalcina e glicoproteínas – resistência e elasticidade) e inorgânica (cristais de hidroxiapatita de cálcio – dureza)
• As seguintes células podem ser encontradas no tecido ósseo:
o Osteócitos: 90 a 95% das células do osso. Originam-se dos osteoblastos que ficam presos na matriz mineralizada. Apresentam uma complexa rede de comunicação entre si, servindo como receptores mecânicos para estímulo de remodelamento ósseo (reabsorção ou síntese óssea). Além disso são capazes de produzir o FGF-23, hormônio importante para o metabolismo do fosfato.
▪ Síntese: mediada pelo bloqueio da síntese de esclerositina, que bloqueia a proteína WnT osteoblástica, estimulando sua proliferação.
▪ Reabsorção: estimulada frente a morte dos osteócitos (acidose, hipoxemia, lesão, uso de corticoides, privação estrogênica). A reabsorção portanto, é um evento importante para renovar o osso lesado ao invés de manter o antigo com defeito.
o Osteoblastos: correspondem a 5% das células ósseas. São estimulados pela estimulação de WnT, que leva a proliferação e formação de osteoblastos, os quais apresentam a função de sintetizar matriz óssea. Entretanto, também são capazes de estimular os osteoclastos, frente a expressão de RANKL em sua membrana, a qual é estimulada frente a estímulo para reabsorção óssea. Esse ligante se liga ao receptor RANK na membrana dos macrófagos em circulação, estimulando sua diferenciação em osteoclastos. A osteoprotegerina é uma molécula também produzida pelos osteoblastos, que se liga ao RANKL e impede a reabsorção óssea.
▪ ATENÇÃO! O PTH estimula a reabsorção óssea indiretamente ao induzir a produção de RANKL pelos osteoblastos e, com isso, ativar a formação de osteoclastos e reabsorção óssea. Entretanto também apresenta ação anabólica sob o osso ao inibir a esclerostina, ativando a via WnT para formação de osteoblastos (efeito duplo – justifica o uso de PTH recombinante para tratar osteoporose).
▪ Após a produção da matriz óssea, os osteoblastos se transformam em osteócitos, osteoblastos de superfície ou entram em apoptose
o Osteoclastos: são derivados de macrófagos e monócitos, responsáveis pela reabsorção óssea. Correspondem a cerca de 1 a 2% das células ósseas
2) Explicar etiologia, manifestações clínicas, e tratamento do hiperparatireoidismo (focar no primário)
1) Introdução
• O hiperparatireoidismo é a causa mais comum de hipercalcemia.
• Pode ser agrupado em três formas (sendo que o secundário e o terciário ocorrem principalmente como fenômenos subjacentes a insuficiência renal crônica):
o Hiperparatireoidismo primário: é a maioria dos casos, predominando em mulheres e idosos (> 70 anos) e na etnia negra. É uma condição comum é importante causa de hipercalcemia Sua
principal etiologia é o adenoma solitário esporádico (o único fator de risco conhecido para esse é a exposição a radiação ionizante), seguida da hiperplasia glandular (mais de uma glândula acometida, geralmente associada a neoplasia endócrina múltipla) . Menos de 1% dos casos correspondem a presença de carcinoma (o qual pode ser uma evolução maligna do adenoma).
▪ ATENÇÃO! Em pacientes jovens, a etiologia é predominantemente genética,
principalmente: neoplasia endócrina múltipla (tipo 1 e 2) e hipercalcemia hipocalciúrica familiar (causada por inativação dos genes do receptor sensor de cálcio na paratireoide) ▪ ATENÇÃO! Devido a possibilidade de paratireoides ectópicas, tumores em regiões
como timo, carótida, mediastino e regiões cervicais podem cursar com hiperparatireoidismo primário!
o Hiperparatireoidismo secundário: condição provocada por qualquer patologia associada a uma depressão crônica do nível sérico de cálcio (leva a uma hiperatividade compensatória das
paratireoides). Sua causa mais comum é a insuficiência renal crônica (a qual cursa com hiperfosfatemia e deficiência de vit D). A resolução da doença de base leva a regressão do quadro (apesar de nem sempre essa ocorrer imediatamente, devido a hipertrofia da paratireoide em casos de descontrole crônico).
▪ Os mecanismos por trás da IRC levando ao hiperparatireoidismo ainda não são bem compreendidos, entretanto, sabe-se que a doença cursa com redução da excreção de fosfato, levando a uma consequente hiperfosfatemia, os quais deprimem diretamente os níveis séricos de cálcio, de forma a estimular diretamente a atividade da glândula paratireoide. Além disso, a lesão renal leva a depleção de calcitrol, o que reduz a absorção de cálcio intestinal (hipocalcemia estimula a secreção de PTH).
o Hiperparatireoidismo terciário: condição rara, quem que a atividade paratireoidiana elevada (consequente ao hiperpara secundário) se torna tão excessiva que leva a hipercalcemia. O controle da doença base não leva a regressão do quadro.
2) Fisiopatologia
• A alteração básica presente no hiperparatireoidismo é a secreção excessiva de PTH (níveis séricos > 65 pg/ml).
• Os principais sistemas acometidos nessa condição são o musculoesquelético e renal!
o Ossos: o excesso de PTH aumenta a remodelação óssea, entretanto, a matriz osteoide recém-formada não é completamente mineralizada (o excesso de PTH remove o cálcio ósseo) e também apresenta remodelação heterogênea e desorganizada (as fibras colágenas ficam entrelaçadas – “woven bone”), podendo, inclusive, formar cistos ósseos em casos crônicos/avançados. o Rins: ocorre nefrolitíase de repetição. Isso se deve a formação de cálculos pelo aumento na
reabsorção tubular de cálcio, levando a hipercalciúria (pois o rim não é capaz de reabsorver mais o excesso de cálcio sanguíneo). A hipercalciúria, em conjunto com a hiperfosfatúria (pois o PTH estimula a secreção renal de fosfato) leva a formação de cálculos de cálcio de repetição! O fosfato de cálcio também pode se depositar no parênquima renal, levando a nefrocalcinose.
3) Quadro Clínico
• A maior parte dos casos é determinada através de exames laboratoriais de rotina (hipercalcemia isolada), em pacientes relativamente assintomáticos (muitas das vezes apresentam sintomas, mas já os consideram como “normais”, sendo apenas descobertos frente a uma anamnese direcionada e minunciosa).
• ATENÇÃO! O achado de nódulos cervicais nessa condição é raro! Qualquer nódulo apresenta maior probabilidade de ser tireoideano (exceto nos carcinomas, que apresentam nódulação em até 75% dos casos, porém, são condições raras)
a) Sistema osteoarticular • Dor e deformidades ósseas
• Pode afetar articulações devido ao depósito de cálcio nessas (condrocalcinose), o qual pode evoluir com crises recorrentes de pseudogota (artrite pela liberação desses cristais no líquido sinovial).
• As afecções articulares são facilmente detectáveis através de exames de imagem (depósitos de cálcio, tipicamente no menisco) ou por artrocentese (detecção de cristais com birrefringência positiva após artrocentese).
b) Manifestações relacionadas a hipercalcemia
• ATENÇÃO! Nos casos normocalcêmicos, a principal manifestação é a leve hipertensão e sintomas neuropsiquiátricos, como fadiga e depressão.
• SNC: fraqueza proximal generalizada, fadiga, cefaleia, irritabilidade, defict de concentração, insônia, depressão...
• Neuromusculares: caibras, paresetesias, redução de reflexos tendinosos profundos
• Cardiovasculares: arritmias, hipersensibilidade aos digitálicos, hipertensão arterial sistólica • Gastrointestinal: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, perda de peso, constipação.
o Em casos graves, pode ocorrer pancreatite e úlcera péptica.
• Renal: nefrolitíase, diabetes insípidus nefrogenico (disfunção do túbulo coletor devido ao excesso de cálcio – poliúria e polidipsia).
o Em casos graves, pode haver IRA pré-renal devido a desidratação e vasoespasmo da arteríola aferente.
• Pele e mucosas: prurido, calcinose cutânea, calcifilaxia (calcificação de pequenas artérias levando a gangrena isquêmica).
• Oculares: ceratopatia em bandas
• Hematológicas: anemia e aumento de VHS (a MO está envolvida na síntese de osteoblastos) c) Crise Hiperparatireoidiana/Hipercalcêmica
• Presente quando os pacientes apresentam um cácio acima de 15 mg/dl!
• Encefalopatia (hiporreflexia, vômitos, crise convulsiva), desidratação e IRA pré-renal são a regra. • É uma emergência médica, cujo tratamento deve ser feito o mais rapidamente possível!
4) Diagnóstico
• A principal alteração é a hipercalcemia, a qual pode ser definida como: o Cálcio total: > 10,5 mg/dL
o Cálcio ionizado: > 5.5 mg/dL
• ATENÇÃO! Lembre que a dosagem de albumina sérica pode alterar a mensuração do cálcio total, sendo necessário o cálculo de cálcio corrigido frente a hipoalbuminemia!
• ATENÇÃO! A calcemia pode estar normal ou até mesmo baixa no hiperparatireoidismo secundário, e só costuma aparecer no hiperparatireoidismo terciário, principalmente nos casos de IRC (para o cálcio aumentar nessas pessoas é necessário um grande aumento do PTH, visto que as toxinas urêmicas tornam o osso resistente a esse hormônio).
• O diagnóstico é confirmado na vigência de hipercalcemia associada a elevação dos níveis séricos de PTH (> 65 pg/ml). É um achado “paradoxal”, visto que o PTH deveria se encontrar suprimido em vigência do aumento da calcemia.
a) Exames laboratoriais
• Além do PTH e Cálcio elevados, é possível encontrar:
• PO4 < 2,5 mg/dl (devido ao efeito fosfatúrico, exceto na IRC)
• Mg < 1,7 mg/dl (a hipercalcemia reduz a reabsorção tubular de magnésio) • Acidose metabólica hiperclorêmica (bloqueio a reabsorção de bicarbonato) • Hiperuricemia (aumento na reabsorção de ácido úrico)
• Sempre solicitar função renal (ureia e creatinina) e dosagem de 25-VitD (visto que, quando baixa, estimula a secreção de PTH).
• No EAS, espera-se encontrar hipercalciúria (menor do que o esperado para a hipercalemia, visto que o PTH estimula a reabsorção renal de cálcio) e hiperfosfatúria.
Hipercalcemia confirmada: dosar PTH PTH elevado Hiperpara primário ou hipercalcemia hipercalciúrica familiar Dosar excreção urinária de cálcio > 200 mg/24 horas: hiperpara primário < 100 mg/24 horas: hipercalcemia hipocalciúrica familiar PTH baixo (< 20 pg/ml) Dosar PTH-rp e metabólitos da vitamina D PTH-rp elevado Rastrar maliginidades
1,25OH Vit D elevada
Solicitar Rx de tórax (linfoma,sarcoidose) 25 OH Vit D elevada Checar medicações, suplementos e vitaminas Exames normais Considerar outros diagnósticos
b) Exames de Imagem
• São úteis para determinar o tratamento cirúrgico e identificar a presença de paratireoides ectópicas. • USG cervical: analisa o território entre a mandíbula e o mediastino superior, sendo que as glândulas são
homogeneamente hipoecogênicas e com aumento de vascularização no Doppler.
• Tomografia por emissão de fótons únicos com Tecnésio (SPECT): técnica de cintilografia que apresenta maior sensibilidade para a detecção de adenoma/hiperplasia das paratireoides do que a cintilografia convencional. São coletadas duas imagens, uma 10-15 minutos após a injeção do contraste e outra após 90-180 min. Isso se deve a possibilidade de falso-negativo por “wash-out” elevado do tumor.
• TC e RNM: são exames utilizados preferencialmente nos casos de reoperação, pois a cicatriz mediastinal atrapalha na interpretação da USG e da SPECT.
• TC de abdome/pelve sem contraste: exame realizado para detectar cálculos ou calcificação no parênquima renal, os quais são indicação para tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo.
• Densitometria Óssea: quantifica a perda de massa óssea, devendo ser obtida na coluna lombar, quadril e rádio distal. A desmineralização tende a ser maior no punho, devido a presença de uma camada cortical grossa.
• Raio-X: apesar de não ser mais solicitado de rotina, apresenta alguns achados clássicos:
o Reabsorção subperiosteal das falanges da mão (costuma ser visualizado nas bordas das falanges média e distal do 2º e 3º quirodáctilos)
o Cistos ósseos – “tumor marrom” (geralmente encontrado na extremidade de ossos longos) o Crânio em “sal e pimenta” (o aumento do metabolismo ósseo produz múltiplos pontos de
reabsorção e neoformação óssea)
o Coluna vertebral em “camisa de rugby” (formação de listras devido a radiotransparência no centro do corpo vertebral, por ser uma área de reabsorção, enquanto as bordas superior e inferior encontram-se radiopacas, por serem áreas de neoformação)
Carcinoma de Paratireoide - Níveis elevadíssimos de PTH (>1.000 pg/ml)
- Hipercalcemia grave (> 14 mg/dl)
- Massa cervical palpável em 75% dos casos
- A análise da peça cirúrgica é o método preferencial para diagnóstico
- É um tumor relativamente benigno, mesmo quando disseminado. Os principais locais de disseminação são: pulmão, ossos, fígado, cérebro e mediastino.
Hipercalcemia Humoral do Câncer - É o principal diagnóstico diferencial
- É uma frequente síndrome paraneoplásica, presente principalmente nos tumores de mama, pulmão, pâncreas, endométrio, rim e paraganglioma.
- Deve-se a liberação de peptíeo relacionado ao PTH (PTHrp), uma molécula que apresenta apenas a porção ativa do hormônio. Portanto, os níveis de PTH encontram-se suprimidos, “apesar” da hipercalemia.
5) Tratamento
• Em pacientes assintomáticos, e sem indicação de cirurgia, podem ser apenas acompanhados ambulatorialmente, recomendando-se um estilo de vida ativo.
• Em mulheres menopausadas, a reposição estrogênica pode contribuir para a melhora da densidade mineral óssea e consequente redução da calcemia.
• ATENÇÃO! Portadores de hiperpara devem evitar o uso de diuréticos tiazídicos (poupam cálcio por inibição do cotransportador de Na/Cl e manutenção da ação da bomba de Na/K, o que leva a uma queda na concentração de sódio intracelular e maior ação do trocador de Na/Ca, voltado para a membrana basal), antiácidos ou suplementos com cálcio/vitamina D
a) Tratamento Medicamentoso
• Calcimiméticos (cinacalet): reduzem a secreção de PTH ao se ligarem ao sensor de cálcio das células paratireoideanas, aumentando o feedback negativo que a hipercalcemia exerce sobre a secreção de PTH.
o Hiperpara 1º: podem ser empregados como terapia inicial isolada, ou como estratégia de resgate em pacientes que falham com o tto cirúrgico.
o Hiperpara 2º: constituem medicação de segunda linha, sendo indicados nos pacientes que não toleram ou não respondem a reposição de Vit D.
o Efeitos Colaterais: náuseas, vômitos, geralmente leves e transitórios.
• Bifosfonados intravenosos: utilizados apenas na presença de hipercalcemia grave. Agem inibindo a atividade osteoclástica, promovendo uma queda gradual da calcemia ao longo de dias, que se mantém por semanas a meses.
• Denosumab (Prolia): anticorpo monoclonal direcionado contra o RANKl (envolvido na ativação osteoclástica) para tratar casos muito graves de hipercalcemia.
• Vitamina D (D3 ou colecalciferol): sempre indicada nos casos de deficiência.
o O calcitrol (forma ativa) deve ser empregada nos casos secundários à doença renal crônica, visto que os rins lesados não conseguem formar a vitamina D ativa por seus precursores.
Frequentemente, causa hipercalemia, e, caso o produto Ca x P ser > 70, deve-se preferir sua substituição por análogos de vitamina D (risco de calcifilaxia).
o O paricalcitrol e o doxercalciferol são análogos de Vitamina D capazes de inibir a secreção de PTH pela paratireoide sem promover grande aumento da absorção intestinal de cálcio (droga mais segura)
b) Tratamento Cirúrgico
Indicações de Paratireoidectomia - Presença de sintomas de hiperparatireoidismo
- Caso o paciente seja assintomático: 1. Nefrolitíase/Nefrocalcinose 2. Idade > 50 anos
3. Gravidez
4. Cálcio sérico 1mg acima do limite superior normal acompanhado de calciúria > 50 mg/dia 5. Calciúria > 400 mg/dia (independentemente do cálcio sérico)
6. Clearence de Creatinina < 60 ml/min 7. Osteoporose (T score inferior a -2,5 DP) 8. Fratura patológica
9. Dificuldade em manter um acompanhamento clínico regular
• Costuma acarretar benefícios, mesmo para o paciente assintomático (maior bem-estar, aumento de densidade mineral óssea, melhora na cognição...)
• Sempre lembrar de utilizar métodos de imagem para adotar uma abordagem minimamente invasiva (retirada apenas da glândula adenomatosa)
• É necessário explicar para o paciente que o procedimento não é 100% eficaz, devido ao risco de recidiva/persistência do hiperparatireoidismo devido ao comprometimento de outras glândulas, que a princípio não apresentavam aspecto adenomatoso. Por isso, deve ser sempre considerada a
paratireoidectomia subtotal (retirada de 3 paratireoides + ½ da glândula remanescente), visando evitar recidivas (nessa cirurgia um clipe metálico é deixado próximo ao tecido remanescente, para facilitar sua localização futura).
Principais Complicações Cirúrgicas
- Hipocalcemia aguda: é secundária ao hipoparatireoidismo (pois as glândulas funcionais restantes encontram-se hipotrofiadas), que costuma ser transitório, porém pode ser permanente. Geralmente se manifesta por queixas de parestesia e tetania (sinais de Chovostek e Trousseau). Para evitar essa
complicação, deve ser feita uma reposição oral de cálcio e magnésio (hipomagnesemia é frequente e inibe o PTH), após retorno da calcemia a faixa de normalidade.
- Síndrome da fome óssea: apresenta níveis séricos de PTH elevados, porém, com hipocalcemia. Se deve a queda inicial do PTH após a cirurgia, levando ao retorno da atividade osteoblastica, fenômeno que consome o cálcio, fósforo e magnésio sanguíneo. É um quadro que costuma se manter por 06 meses, cessando espontaneamente após esse período.
- Tireotoxicose: liberação dos hormônios tireoideanos por manipulação da região mediastinal. - Lesão do nervo laríngeo: afeta o timbre vocal e pode levar a paralisia da corda (laringoespasmo ou rouquidão)
- Hemorragia/Hematoma: pode levar a compressão extrínseca da traqueia, levando a dificuldade respiratória.
c) Crise Hipercalcêmica
• Complicação potencialmente fatal do hiperparatireoidismo. • Hidratação com SF 0,9% (perdas hídricas pelo vomito e poliúria)
o Ajuda a reverter a hipercalcemia, pois a reabsorção de cálcio está atrelada a reabsorção de sódio (a desidratação faz com que o rim tenda a reter mais sódio, consequentemente, agravando a hipercalcemia).
• Diuréticos de alça (furosemida) após hidratação concluída – ajudam a aumentar a excreção renal de cálcio.
• Em casos graves ou refratários: drogas que inibem a atividade osteoclástica (calcitonina e bifosfonatos – pamidronato de sódio). O pamidronato apresenta como efeitos colaterais febre transitória e mialgias. A hemodiálise pode ser utilizada.
3) Compreender epidemiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento da osteoporose
1) Introdução
• A osteoporose é a doença osteometabólica mais comum na prática clínica, definida por baixa massa óssea associada à deterioração da microarquitetura óssea, acarretando aumento do risco de fragilidade e aumento de fraturas, que acarretam alta morbidade para o paciente (além de possíveis complicações oriundas da fratura, principalmente quando em quadril).
• Algumas das complicações das fraturas são: osteomielite, perda de estatura (quando na coluna), dores crônicas, distúrbio do sono e aumento do risco de queda. Todas interferem negativamente no estado de saúde e qualidade de vida do paciente.
• A perda óssea pode estar confinada a certos ossos ou regiões, como na osteoporose por desuso de um membro, ou ser generalizada, envolvendo todo o esqueleto (podendo ser primária ou secundária).
o Primárias: pós-menopausa e senil
o Secundária: endócrina (hiperparatireoidismo, DM1, doença de addison, neoplasias,
hipogonadismo....), gastrointestinal (má absorção, insuficiência hepática, deficiência de vitamina D), drogas (anticoagulantes, quimioterapia, corticosteroides, álcool) e outras (imobilização, anemia, doença pulmonar...)
Causas secundárias de osteoporose
- Endócrinas: acromegalia, gestação, deficiência de GH, hipercortisolismo, hiperparatireoidismo, hipertireoidismo, hipogonadismo, hipofosfatemia, porfiria, diabetes melito
- Condições nutricionais e do TGI: alcoolismo, deficiência de cálcio, anorexia nervosa, cirrose, síndrome de má absorção
- Medicamentosa: antiepilépticos, inibidores da aromatase, quimioterapia/imunossupressores, glicocorticoides, análogos do GnRH, heparina, varfarina, serotonina, glitazonas, hormônios tireoideanos
- Doença do colágeno: osteogênese imperfeira, síndrome de Marfan
- Outras: AIDS/HIV, espondilite anquilosante, DPOC, hemofilia, depressão, imobilização, câncer, insuficencia renal crônica, artrite reumatoide, talassemia
• As formas primárias de osteoporose são as mais comuns, podendo estar associadas ao envelhecimento (osteoporose senil – a reabsorção começa a superar a formação óssea na terceira ou quarta década de vida) ou ao estado de pós-menopausa em mulheres (devido a queda de estrógenos)
o A perda de massa óssea, com média de 0,5% ao ano, é uma consequência inevitável do envelhecimento.
o Baixa densidade mineral óssea (principalmente no colo do fêmur) o Idade avançada
o Baixo IMC (gordos tem maior estímulo mecânico no osso) o Histórico familiar
o Sexo feminino
o Etnia caucasiana e oriental
o Antecedente de fratura não traumática (“fratura atrai fratura”) o Sedentarismo
o Distúrbio de função neuromuscular (redução da força e alteração do equilíbrio) o Glicocorticoides em uso crônico (principal causa de osteoporose secundária) o Perda de altura > 0,5 cm/ano
• ATENÇÃO! O escore FRAX identifica os fatores de risco do paciente, avaliando o risco absoluto de fratura de um indivíduo nos próximos 10 anos. É um dos fatores que determinam o tratamento para osteoporose (não leva em conta dados epidemiológicos no Brasil, não sendo utilizado na prática no nosso país).
2) Fisiopatologia
• O processo de remodelação óssea se dá pela interação entre osteoblastos e osteoclastos. Esses são de origem hematopoiética, migrando para locais onde o tecido ósseo deve ser removido, criando uma cavidade microscópica (lacuna de Howship), onde os osteoblastos, de origem mesenquimal, irão
preencher esse buraco com uma nova matriz proteica, a qual será mineralizada ao longo de 3 a 4 meses. o Alguns osteoblastos acabam sendo envolvidos pela matriz óssea e se transformando em
osteócitos, as células mais abundantes do tecido ósseo e que apresentam maior sobrevida, sendo fundamentais para a manutenção das propriedades materiais e estruturais dos ossos.
• A osteoporose ocorre quando o equilíbrio dinâmico entre a formação de tecido ósseo pelos osteoblastos e a reabsorção pelos osteoclastos se inclina a favor da reabsorção! Essa “balança” pode ser
influenciada por diversos fatores:
o Idade: com o envelhecimento as atividades de replicação e produção de matriz extracelular por osteoblastos reduzem progressivamente, enquanto os osteoclastos mantêm sua atividade normalmente.
o Hormônios: declínio do estrógeno
(menopausa), que pode resultar em perda de até 35% do osso cortical e 50% do trabecular. A queda desse hormônio leva a produção
RANK-RANKL e suprime a produção de OPG, sendo que a atividade osteoblásitca se torna incapaz de compensar a reabsorção óssea pelos osteoclastos.
o Atividade física: forças mecânicas estimulam a remodelação óssea, portanto, apresentando um efeito protetor no que se refere a perda óssea. A atividade física reduzida em pessoas senis contribui para a fragilidade óssea. A atividade com exercícios de força (levantamento de peso) é mais eficiente para esse fim
o Fatores genéticos: polimorfismos no receptor da vitamina D e variáveis na sensibilidade ao PTH podem influenciar no pico de massa óssea no começo da vida (um pico maior é um fator protetor importante para osteoporose)
o Estado nutricional em relação ao cálcio: a ingesta deficiente de cálcio em período de crescimento ósseo (mais frequente em meninas) leva a um pico de massa óssea menor (aumenta a chance de desenvolver osteoporose em idade precoce).
o Causas secundárias da osteoporose: terapia prolongada com corticoides, tabagismo, alcoolismo... O estresse oxidativo também reduz a formação óssea, por levar a apoptose de osteoblastos e induzir geração, ativação e sobrevivência de osteoclastos pela via do RANKL (como na aterosclerose, hipertrofia miocárdica, sarcopenia, Alzheimer e dislipidemias)
• O adulto apresenta dois tipos de tecido ósseo: cortical (envoltório da medula óssea e fornece forma e resistência aos ossos longos) e esponjoso/trabecular (localizado no interior dos ossos longos e no tecido axial, apresentando elevada atividade metabólica e sendo mais sujeito a repercussões da remodelação óssea).
o A perda óssea é mais proeminente em áreas que contenham muito tecido trabecular (esponjoso), como coluna vertebral e colo do fêmur.
• A fisiopatologia da doença é marcada pela perda do tecido ósseo: os córtices estão adelgaçados, com canais de Harvers dilatados e as trabéculas com espessura reduzida e sem interconexões.
• ATENÇÃO! O tipo de osso acometido difere nas duas formas primárias de osteoporose:
o Pós-menopausa: perda de tecido trabecular/esponjoso, levando a fraturas por compressão e colapso dos corpos vertebrais
o Senil: perda do osso cortical, predispondo a fraturas em ossos que suportam peso, como o colo do fêmur.
3) Quadro Clínico
• ATENÇÃO! A osteoporose é considerada um distúrbio assintomático até que ocorra a primeira fratura. Para isso, é essencial identificar os indivíduos com fatores de risco e tratá-los adequadamente, para prevenir as fraturas.
• Anamnese: detectar fatores de risco (idade da menopausa, padrão nutricional, antecedentes patológicos, uso crônico de corticoides)
• Exame físico: investigar causas secundárias (Cushing, hipogonadismo, hipertireoidismo), cifose e redução de estatura podem indicar fraturas intervertebrais. Focar principalmente em sinais da síndrome de Cushing (obesidade central, estrias violáceas, miopatia proximal) ou hipertireoidismo (bócio, taquicardia, sinais oculares...).
• Fraturas mais frequentes
o Vertebral: assintomática, redução de estatura e aumento da cifose
o Quadril: sintomática, elevada morbimortalidade (cirurgia e complicações) o Rádio distal: sintomática, principalmente na pós-menopausa
4) Diagnóstico
• A osteoporose não apresenta uma anomalidade bioquímica característica. Alguns exames bioquímicos e hormonais são necessários para descartar causas secundárias de osteoporose (principalmente em
homens)
Exames laboratoriais de rotina para osteoporose - Cálcio - Creatina - Hemograma - 25-OH-VitD - Calciúria 24 horas - Fósforo - PTH
- Fosfatase Alcalina (osteomalácia) - TSH
- Eletroforese de proteínas - Testosterona
- Marcadores de remodelação óssea
• Alguns marcadores bioquímicos de remodelação óssea traduzem o estado de metabolismo ósseo e podem ser úteis para avaliar a taxa de perda óssea, o risco de fraturas e a resposta precoce do tratamento. Apresentam alto custo e são importantes para acompanhamento (medicamento anti-absortivo ou de produção?) e verificação de aderência.
Principais marcadores bioquímicos de remodelação óssea - Marcadores de formação (P1NP)
1. Fosfatase alcalina (total e fração óssea) 2. Osteocalcina
3. Pró-peptídeos do colágeno tipo I - Marcadores de reabsorção (CTX)
1. Fosfatase ácida tartarato-resistente 2. Hidroxiprolina (dosável na urina)
3. Interligadores do colágeno (dosável no soro e na urina)
• A determinação da massa óssea é o melhor indicador mensurável do padrão ósseo, sendo útil na avaliação do risco de fraturas osteoporóticas.
o Medida da absorção dupla energia de raios X (DXA): método mais utilizado para diagnóstico e acompanhamento. É seguro, preciso e rápido. Deve ser investigada coluna lombar, fêmur total e colo do fêmur. Mede-se o Z-escore (desvio padrão de acordo com a idade do paciente) e o
T-Caso fratura de fragilidade
Solicitar outros exames caso suspeita de causa secundária
score (desvio padrão de acordo com a densidade média óssea em adultos jovens). Para cada desvio padrão no T-score, o risco de fratura se eleva em 1,5 a 3x. Doenças osteodegenerativas e fraturas podem levar a uma falsa elevação da densidade média óssea, devendo ser consideradas para interpretação correta do exame.
▪ ATENÇÃO! A OMS sugere a classificação para DMO obtida por DXA, devendo ser empregada em homens com mais de 50 anos e mulheres pós-menopausadas (usa o T-escore), ou na transição menopausal
• Normal: até – 1
• Osteopenia: de -1,01 a -2,49 • Osteoporose: < 2,5
• Osteoporose grave: < 2,5, associado a uma ou mais fraturas patológicas ▪ ATENÇÃO! Para homens e mulheres com menos de 50 anos e em mulheres
pré-menopausa usa-se o Z-escore. Nesse caso não é possível se falar em osteoporose, mas sim em baixa massa óssea.
• Baixa massa óssea: < -2 • Normal: > -2
▪ ATENÇÃO! Pode ser solicitado radio distal em hiperparatireoidismo primário (perda maior de osso cortical).
o Rastreio com DXA: deve ser realizado apenas nos seguintes casos: ▪ Mulheres com idade > 65 anos
▪ Homens com idade > 70 anos
▪ Mulheres pós-menopausa ou na transição menopausal com fatores de risco ▪ Homens com fatores de risco
▪ Antecedente de fratura por fragilidade
▪ Comorbidades relacionadas a baixa massa óssea (doenças ou uso de medicamentos) ▪ Pacientes cujo tratamento farmacológico seja considerado (para monitoramento –“start”) ▪ Monitorização de indivíduos em tratamento para osteoporose
• Achados que indicam a presença de osteoporose: fraturas de fragilidade (estabelecem o diagnóstico independentemente da DMO – é aquela que ocorre espontaneamente ou como resultado de trauma mínimo, o qual não provocaria fratura normalmente), presença de verticalização do osso trabecular das vértebras vista na radiografia (a radiografia da coluna lombar é um exame importante para detecção e estadiamento dessas fraturas – indica maior risco para fraturas futuramente).
• Na realidade, o exame padrão ouro para avaliar a mineralização óssea é a histomorfometria, contudo, é invasivo (depende de biópsia), sendo utilizado apenas em casos de suspeita de osteomalácia, por exemplo.
• ATENÇÃO! A Rx de coluna é importante para descartar discrepâncias vertebrais (por exemplo, T-escore distinto entre as colunas lombares) devido a fraturas (que aumentam a DMO em uma única vérterbra – falseia o ganho de DMO!!).
• ATENÇÃO! O acompanhamento deve ser feito através da DMO em fêmur total e coluna L1-L4, anualmente ou a cada 02 anos, idealmente na mesma máquina.
5) Tratamento
a) Não farmacológico
• Dieta: garantir ingestão adequada de proteína, cálcio e outros nutrientes (quanto mais cedo instituída, menor a perda óssea na vida adulta). Orientar a não beber e cessar tabagismo.
o Cálcio: A recomendação diária de cálcio para mulheres na pós-menopausa é de 1.000 a 1.200 mg. Quando a ingesta dietética é insuficiente, o carbonato de cálcio (maior disponibilidade de cálcio, porém depende da acidificação do trato digestivo) ou o citrato de cálcio (menor
disponibilidade de cálcio, não depende da acidificação do trato) devem ser prescritos.
▪ A suplementação de cálcio pode causar náuseas, dispepsia e constipação intestinal em alguns pacientes. Um efeito raro, porém, grave, é o desenvolvimento de urolitíase em casos graves.
o Vitamina D: a deficiência dessa substância é um importante fator contribuinte para a
osteoporose, por levar a menor absorção de cálcio intestinal, alteração da microestrutura óssea e a diminuição da força muscular. Deve-se estimular o consumo na dieta (peixes, óleos, gema de ovo...) e exposição solar.
▪ Ainda não há consenso acerca dos valores de vitamina D, entretanto, a SBEM recomenda valores > 30 ng/ml.
▪ A suplementação recomendada é de 1.500 UI a 2.000 UI por dia, com dose máxima de 10.000 UI. Em casos de deficiência comprovada, deve-se realizar uma dose oral de ataque de 50.000 UI/semana durante 6 a 8 semanas
• Atividade física: age como agente anabólico no osso, por estimular a remodelação óssea através de estímulos mecânicos nos osteoclastos, além de melhorar a força muscular e o equilíbrio desses pacientes. Evitar movimentos de flexão de tronco, torção e carga explosiva (pegar caixa no chão, abdominal, ginástica...).
• Estratégias para prevenir quedas: utilizar calçados adequado, instalação de corrimão na casa, carpete antiderrapante.
b) Tratamento farmacológico
• O tratamento farmacológico está indicado nos seguintes casos, de acordo com o último Consenso
Brasileiro de Osteoporose (perguntar quais critérios ela vai cobrar – os da associação americana são diferentes!):
o Mulheres com osteoporose na pós-menopausa ▪ Fraturas atraumáticas
▪ T-escore < -2,5 o Mulheres na pré-menopausa
▪ T-escore < -1,5 (DMO baixa limítrofe), na presença de fatores de risco
▪ Mulheres com osteopenia em que medidas preventivas não farmacológicas não foram suficientes para conter a perda de massa óssea (fraturas atraumáticas, perda óssea persistente).
• Um escore FRAX > 3% em quadril e > 20% para fratura maior é considerado de alto risco, devendo ser tratado farmacologicamente.
• Os fármacos dividem-se em duas classes: inibidores da reabsorção óssea e estimuladores da
formação óssea. De forma geral, os bifosfonados são considerados os fármacos de primeira linha para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa.
Inibidores da Reabsorção Óssea Bifosfonados
(alendronato, risendronato e ácido zolendrônico)
Estrógenos Moduladores seletivos do receptor de estrógeno
(raloxifeno) - Devem ser ingeridos pela manhã
(baixa absorção intestinal) e em jejum - São análogos do pirofosfato, se
ligando à superfície das unidades ósseas de remodelação, provocando apoptose dos osteoclastos
- Seus principais efeitos colaterais estão relacionados à intolerância
gastrointestinal (náuseas, pirose). • Podem também gerar hipocalcemia
e reação de fase aguda quando administrados via IV (febre, mialgia, cefaleia, artralgias e dores ósseas)
• Devem ser usados em cautela nas mulheres com idade fértil, devido ao desconhecimento dos efeitos no feto.
• Toxicidade renal pode ocorrer em administração IV rápida (não utilizar em indivíduos com ClCr < 30 a 35 ml/min).
• O estudo HORIZON indicou possibilidade de risco aumentado para FA com o uso de ácido zolendrônico.
- Apresentam uma meia-vida de 10 anos, portanto, seus efeitos
permanecem mesmo após o fim do tratamento. Portanto, uma interrupção
- A terapia com esses hormônios (associados a progesterona ou não) se demonstrou eficaz no aumento da DMO e na redução do risco de fraturas.
- Apesar dos possíveis benefícios, seu uso deve ser restrito a pacientes com sintomas climatéricos e não deve ser utilizado
exclusivamente para tto de osteoporose devido ao aumento do risco de câncer de mama, de eventos
tromboembólicos e de doença cardiovascular.
- São compostos que
interagem seletivamente com esse receptor, sendo
agonistas ou antagonistas desses a depender do tecido - O raloxifeno é o único fármaco disponível atualmente no Brasil, e apresenta efeito seletivo sob o tecido ósseo e metabolismo lipídico (reduz CT e LDL) (não é agonista na mama e não leva ao estímulo do endométrio)
- Os efeitos colaterais são: sintomas climatéricos (fogachos e sudorese noturna), além de ainda apresentarem risco elevado para fenômenos trombóticos
do tratamento (“holiday”) pode ser considerada, embora a duração do tto e o momento adequado para suspensão não sejam bem estabelecidos.
Calcitonina Denosumabe
(Prolia) - Existem na forma injetável e de
aspersão nasal.
- Devem ser administrados em
esquemas intermitentes devido ao risco de taquifilaxia
- Seus principais efeitos colaterais são: náuseas, reações inflamatórias no local da aplicação e sintomas vasomotores. A forma nasal pode causar epistaxe e irritação da mucosa
- Anticorpo monoclonal contra o RANKl, que impede a maturação dos osteoclastos e reduz a sobrevida dos osteoclastos ativados, diminuindo a reabsorção óssea. - Deve ser aplicado a cada 06 meses e, ao contrário dos bisfosfonados, não apresenta efeito residual após suspensão (a interrupção do tratamento leva a redução rápida da DMO). - Os principais efeitos colaterais são infecções de pele, dermatite, erupção cutânea e eczema.
Estimuladores da formação óssea
Teriparatida Ranelato de estrôncio
- É um análogo de PTH recombinante, aplicado por via SC e com rápida degradação e excreção pelo organismo
- “Mas o PTH não aumenta a reabsorção óssea?!” Não, lembra que lá no começo eu citei que em doses baixas e intermitentes, o hormônio estimula a proliferação e atividade dos
osteoblastos, apresentando efeito anabolizante ósseo.
- Indicado para tratamento de pacientes com alto risco de fraturas.
- Tratamento com duração máxima de 24 meses devido ao risco de osteoblastoma. É recomendado que após a interrupção, para se manter a massa óssea, se mantenha o tratamento com outro agente antiabsortivo.
- Seu principal efeito colateral é uma hipercalcemia, em geral leve e transitória.
- É um fármaco de ação mista: estimula a formação óssea e inibe a reabsorção.
- Esse remédio age incorporando-se a estrutura cristalina do osso, estimulando a sua formação e inibindo a sua reabsorção.
- Sua administração é por via oral, e se dá na forma de sachês, que devem ser diluídos em água e tomados na hora de deitar (sua absorção é reduzida por alimentos).
- É recomendado apenas para osteoporose grave e na ausência de resposta para outros fármacos (ou intolerância a esses). Devido ao aumento do risco cardiovascular, não é recomendado para pacientes com comorbidades cardiovascular (hipertensão, doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica....)
