Antivirais. Histórico 26/04/2012. Antibióticos. Antivirais

(1)

Antivirais

Andrêssa Silvino

Mestranda em Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/UFJF Orientadora: Maria Luzia da Rosa e Silva

Histórico

A busca

por

drogas

antivirais

teve início

há mais

de 50

anos:

• METISAZONA (1963)

• eficaz na prevenção da varíola

• êxito em epidemias no

passado, apesar dos efeitos

colaterais

• uso interrompido pelo sucesso

da vacina e consequente

erradicação da doença

OMS tem enfatizado o desenvolvimento de novas drogas

Antibióticos

• Disponíveis em 1940;

• Bactérias se multiplicam independente do

hospedeiro → alvos especíﬁcos;

• Muitos e altamente seletivos.

Antivirais

•1º foi licenciado apenas na década de 60;

•Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios

→ seletividade dificultada;

(2)

Antivirais

Alvos específicos para as drogas antivirais.

Transcriptase reversa -HIV Integrase - HIV Timidino-cinase - herpes vírus

O surgimento de novas drogas esbarrava na dificuldade de obter

substancias com baixa toxicidade, até:

Descoberta do aciclovir

Conhecimento sobre diferenças entre o metabolismo celular e o ciclo de

replicação de muitos vírus

Fármaco ideal

•Amplo espectro

•Inibição completa da replicação

•Toxicidade mínima

•Deve atingir o alvo sem

interferir com o sistema imune

do hospedeiro

•Atividade frente a mutantes

resistentes

Não deve ser:

• Tóxico

• Carcinogênico

• Alergênico

• Mutagênico

• Teratogênico

Antivirais

Combinada:

• 2 ou + drogas

que atuam em

estágios ≠ do

ciclo viral.

• HIV: ↓

toxicidade e

chance de

seleção de

mutantes.

Profilática:

• Impedir a

instalação de

uma infecção

viral.

• Acidente com

material

contaminado.

Terapêutica:

• Impedir ou

reduzir o

espalhamento

do vírus no

organismo.

• Após a

infecção.

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Antivirais

Combinada:

• 2 ou + drogas

que atuam em

estágios ≠ do

ciclo viral.

• HIV: ↓

toxicidade e

chance de

seleção de

mutantes.

Profilática:

• Impedir a

instalação de

uma infecção

viral.

• Acidente com

material

contaminado.

Terapêutica:

• Impedir ou

reduzir o

espalhamento

do vírus no

organismo.

• Após a

infecção.

Atenção, até o momento, nenhum

antiviral é capaz de curar o paciente

da virose.

Eles podem atuar :

• diminuindo sintomas;

• reduzindo a duração da doença; ou

• mesmo melhorando a qualidade de

vida do paciente!

Alvos para a terapia antiviral

Drogas que atuam

dentro da célula

Drogas que atuam

fora da célula

1 - DROGAS QUE ATUAM NA

PENETRAÇÃO E DESNUDAMENTO

(4)

NA: cliva ligações

glicosídicas (liberação).

se a resíduos de

HA: liga-se a resíduos de

ácido siálico (adsorção).

Vírus influenza

Ciclo de replicação do Influenza

Penetração e desnudamento

• Infecções por influenza A

• Eficaz quando administrada

profilaticamente.

• Efeitos adversos: SNC.

• Resistência:

• modificações na proteína M2;

• não foram recomendadas → epidemias

recentes de influenza.

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AMANTADINA E RIMANTADINA

Penetração e desnudamento Penetração e desnudamento

MECANISMO DE AÇÃO

AMANTADINA E RIMANTADINA

MECANISMO DE AÇÃO

AMANTADINA E RIMANTADINA

Inibem a penetração:

• ↑[droga] no interior da vesícula endocítica;

• ↑pH: impede a mudança de conformação da hemagluOnina; • Não expõe o peptídeo de fusão → não ocorre a fusão do envelope com

a membrana do endossoma: material viral indisponível.

Bloqueiam o desnudamento:

• Impedimento estérico do canal iônico (M2);

• Sem a [H+_{] no interior do vírus, a proteína M1 não se dissocia dos} nucleocapsídeos, impedindo que eles migrem para o núcleo da célula; • Ocorre bloqueio da transcrição e replicação viral.

• Atuam em vírus influenza A e B

• Análogos do ácido siálico

• Para tratamento:

• Administrar até 2 dias após o aparecimento dos

sintomas e continuar por 5 dias.

• Para prevenção:

• administrar a quem ainda não está doente, mas

entrou em contato com alguém gripado.

OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR:

(6)

OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR:

MECANISMO DE AÇÃO

OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR

MECANISMO DE AÇÃO

OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR

Inibem a liberação de novas partículas virais:

• Bloqueiam o sítio ativo da neuraminidade (NA);

• Deixando resíduos de ácido siálico não clivados na

superfície das células e no envelope viral;

• Hemaglutinina viral (HA) liga-se a estes resíduos →

agregação das partículas virais na superfície da célula.

2 - DROGAS QUE ATUAM NA

SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS

(7)

Revisão:

Nucleotídeos: incorporados à nova fita pela polimerase.

Quinases virais Quinases celulares

Nucleosídeos

Polimerase: associa-se ao grupamento fosfato do nucleotídeo e incorpora o mesmo a nova fita, ligando-o na OH 3’ do último nucleotídeo.

Síntese de ácidos nucléicos

Nucleosídeos de DNA

Nucleosídeos de RNA

DNA

RNA

Síntese de ácidos nucléicos

(8)

Inibição da síntese de AN por análogos

nucleosídicos:

Nucleosídeos Análogos

nucleotídeos competem com os

nucleotídeos “verdadeiros”;

Inibição competitiva pela polimerase e

incorporação no DNA ;

Bloqueio da síntese de DNA ou gerar

DNA “defeituoso”.

quinase NUCLEOSÍDEO 3’ OH ANÁLOGO NUCLEOSÍDEO POLIMERASE QUINASE P P P QUINASE QUINASE QUINASE P QUINASE P QUINASE P NUCLEOTÍDEO ANÁLOGO NUCLEOTÍDEO P P P P P P POLIMERASE ANÁLOGO NUCLEOTÍDEO P P P

Análogos da timidina

M e ca n is m o d e a çã o : Análogos de nucleosídeos

Iododesoxiuridina (pomada)

Trifluridina (colírio)

Ceratite herpética

(9)

Análogos da guanosina

Convertida a trifosfato pela quinase celular

Hepatite C (com interferon); Vírus Sincicial Respiratório;

Diferentes modos de atuação:

• Inibe a síntese de ácidos nucléicos;

• Inibe o capeamento do RNAm;

• ↓ reservas de guanina;. Análogos de nucleosídeos

Análogo da adenosina

Vidarabina

Encefalites

herpéticas

Via

intravenosa

Pouco

seletiva:

toxica

Quinases

celulares

Inibe a síntese

viral, mas tb a

celular.

Análogos de nucleosídeos

Aciclovir

Análogo da guanosina ↑ seleƟvidade e ↓ toxicidade

Vírus herpes simplex (HSV 1 e 2) e varicela-zoster (VZV). Oral, intravenosa e tópica

Aciclovir

2’ desoxiguanosina

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Mecanismo de ação :

• Incorporação: interrompe a síntese

• Ligação irreversível : inativação da polimerase _Mutantes: quinase e DNA polimerase viral

Análogos de nucleosídeos

Análogos do aciclovir

• pró-fármaco (valina) • maior absorção V.O.

• mais tóxico

• mais ativo frente ao citomegalovírus (HCMV) em pacientes HIV+ e transplantados

Valganciclovir Análogos de nucleosídeos

Inibição da síntese de AN por

inibidores da polimerase

Análogos

nucleotídicos e

nucleosídicos:

Inibidores

competitivos

(sítio ativo)

Análogos

não-nucleosídicos:

Inibidores

alostéricos (sítio

alostérico)

(11)

Te

n

o

fo

v

ir

:

• Análogo da guanosina

• Pode ser associado:

• Entricitabina e/ou efavirenze

• Inibidor competitivo

• Ao ser adicionado ao DNA pela TR

interrompe a síntese.

Inibidores nucleotídicos da

Transcriptase reversa (TR)

Ciclo de replicação do HIV

Inibidores nucleosídicos da TR

Inibidores nucleosídicos da TR

• Zidovudina (AZT, azidotimidina)

• Didanosina (ddI, dideoxiinosina)

• Zalcitabina (ddC, dideoxicitidina)

• Estavudina (d4T)

• Lamivudina (3TC) → tb usado para Hepatite B crônica

• Abacavir (ABC)

• Entricitabina

Existem 7 disponíveis para tratamento de HIV:

Mesmo mecanismo Efeitos tóxicos variados Resistência

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Mecanismo de ação

Análogos nucleosídicos → nucleotídeos por quinases celulares Forma ativa (5’ trifosfatado) atua como inibidor competitivo Quando incorporados → interrompem a síntese de DNA (não

apresentam OH na posição 3’) Análogos de nucleosídeos da TR

Inibidores não-nucleosídicos da TR

• Nevirapina → transmissão verƟcal • Delavirdina

• Efavirenze • Etravirina

Disponíveis para tratamento de HIV:

• Não são incorporados ao DNA

• Ligam no sítio alostérico da TR (não competitivo)→ modiﬁcação e inativação

• Mecanismos de resistência ≠ dos análogos nucleosídicos • Associação destas drogas

Mecanismo de ação:

Inibidores da DNA Polimerase

Fo

sc

a

rn

e

t

(f

o

sf

o

n

o

fo

rm

a

to

)

_{Análogo do}

pirofosfato

Retinite por HCMV

em imunodeprimidos

• Menos tóxico do que o

ganciclovir

• Pode ser associado ao

AZT

HSV e VZV resistentes

ao aciclovir

M

e

ca

n

is

m

o

d

e

a

çã

o

:

_{Não precisa ser}

fosforilado ou ativado

por enzimas;

Liga-se a DNA

polimerase no sítio de

ligação do

pirofosfato;

Inibindo, de forma

não competitiva, a

ligação de

nucleotídeos à

enzima.

(13)

POLIMERASE NUCLEOTÍDEO COFATOR POLIMERASE COFATOR COFATOR POLIMERASE P P P NUCLEOTÍDEO COFATOR POLIMERASE DROGA POLIMERASE DROGA P P P DROGA POLIMERASE

3- DROGAS QUE ATUAM NA INIBIÇÃO

DA INTEGRAÇÃO DO DNA VIRAL

(INTEGRASE) NO DNA CELULAR

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Inibidores da integrase

Inibidor da Integrase

• Deve ser usado em associação com outras

drogas, podendo reduzir a carga viral e

aumentar o número de linfócitos TCD4+;

• Inibe a atividade catalítica da integrase do HIV

• Impedindo a inserção do DNA proviral

(transcrito pela TR) no DNA celular

• Bloqueando o ciclo replicativo

Raltegravir:

4 - DROGAS QUE ATUAM NA

SÍNTESE DE PROTEÍNAS

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Inibidores da síntese de proteínas

Formivirsen sódico

HCMV:

Gene IE2 (imediatamente inicial 2):

transcrito e traduzido;

proteínas essenciais para a regulação da expressão gênica do

vírus.

Fármaco:

Inibe a replicação do HCMV;

apresenta uma sequência complementar à sequência de um

RNAm codificado por este gene. Liga-se ao RNAm → ﬁta dupla →

inibe a síntese de proteínas, inibindo a replicação viral.

• Glicoproteína produzida por quase todas

as células em resposta a infecção viral

• Portadores do vírus da hepatite B (HBV)

a mais de 6 meses

• Portadores do vírus da hepatite C (HCV)

no estágio agudo ou crônico

• Papiloma vírus humanos (HPVs)

• Vírus do sarcoma de Kaposi (HHV-8)

INTERFERON

Inibidores da síntese de proteínas

• Liga-se a receptores de membrana celulares

• Ativando casacatas de sinalização que

ativam a transcrição de genes especificos

• Transcrição em RNAm

• Tradução de proteínas antivirais

• Estado “antiviral”:

• Degradação de RNAs virais e inibição da

síntese de proteínas.

Mecanismo de ação do interferon:

(16)

5 - DROGAS QUE ATUAM NA

MATURAÇÃO DA PARTÍCULA VIRAL

(17)

protease

Poliproteína p160

Meio extracelular auto- ativação Protease ativa Protease ativa

Poliproteína p55

Protease ativa

(18)

Inibidor peptídicos da protease

• Saquinavir • Indinavir • Ritonavir • Nelfinavir • Lopinavir • Atazanavir • Fosamprenavir

Existem 8 disponíveis para tratamento de HIV:

Possuem estrutura Possuem estrutura ≈ à região de clivagem presente na poliproteína do HIV Capazes de se ligar Capazes de se ligar ao sítio ativo da protease, impedido a clivagem das poliproteínas virais Inibindo a maturação.