Efeitos ansiolíticos da buspirona em ratos com aversividade adquirida aos braços abertos do labirinto em "T" elevado

EFEITOS ANSIOLITICOS DA BUSPIRONA EM RATOS COM

A VERSIVIDADE ADQUIRIDA AOS BRAÇOS ABERTOS DO

LABIRINTO EM

ELEVADO

Dissertação apresentada ao Curso de Pós-

Graduação em Farmacologia do Centro

de Ciências Biológicas da Universidade

Federal de Santa Catarina como requisito

parcial à obtenção do título de mestre em

Farmacologia.

Orientador: Prof. Dr. Antônio de Pádua

Carobrez

Florianópolis

l a b i r i n t o em " T " e l e v a d o . F l o r i a n ó p o l i s , 1997. 91f. D i s s e r t a ç ã o ( M e s t r a d o e m F a r m a c o l o g i a ) - C u r s o de P ó s - G r a d u a ç ã o e m F a r m a c o l o g i a , U n i v e r s i d a d e F e d e r a l de S a n t a C a t a r i n a . O r i e n t a d o r : Prof. Dr. A n t ô n i o de P á d u a C a r o b r e z D e f e s a : 1 5 . 0 8 . 1 9 9 7 [A b u s p i r o n a ] u m d e r i v a d o [azapirona] é u s a d a c l i n i c a m e n t e c o m o d r o g a [ a n s i o l i t i c a ] . E n t r e t a n t o , q u a n d o t e s t a d a e m a n i m a i s , a b u s p i r o n a t e m e f e i t o s v a r i a d o s , e f e i t o s e s s e s que v a r i a m d a [ans i ó i i s e ] à [ansiogênese] . 0 [ l a b i r i n t o e m cru z e l e v a d o ] , o [ m o d e l o a n i m a l de ans i e d a d e ] m a i s u t i l i z a d o , é o q u e a p r e s e n t a os r e s u l t a d o s m a i s v a r i á v e i s p a r a e s s a d r o g a . A m a n i p u l a ç ã o d o a n i m a l a n t e s do t e s t e no [ l a bi r i n t o e m cruz e l e v a d o ] p o d e a l t e r a r o e f e i t o d e s s a droga._______________________

AVERSIVIDADE ADQUIRIDA AOS BRAÇOS ABERTOS DO

LABIRINTO EM ‘T’ ELEVADO”

POR

UBIRAJARA DUARTE DOS SANTOS

Dissertação julgada e aprovada em sua forma

fínal, pelo Orientador e membros da Banca

Examinadora, composta pelos Professores

Doutores:

Banca Examinadora:

Carobrez

(FMCAJFSC-Membro-tituIar)

(FFCLRP/üSP)-Membro-TituIar)

Gina StrufTaldi Morato

(FMC/ÜFSC)-Membro Titular)

Prof. Dr. Gitó Alexander Rae

Coordenador do Curso de

Pós-Graduação em Farmacologia

Florianópolis, agosto de 1997.

A o s que vêm, e aos que v ã o

E s t a t e s e é i n t e i r a d e d i c a d a a B e t i n a B a h r e a W a l d i r A n t ô n i o

AGRADECIMENTOS

1. I n t r o d u ç ã o ... 1

1.1 - S e r o t o n i n a ... 1

1.2 - Sistemas neuronais serotonérgicos... 6

1.3 - Efeitos da microinjeção de serotonina no cérebro

.

11

1.4 - Função da serotonina na a n s i e d a d e ... 13

1.5 - Efeitos de drogas serotonérgicas no Labirinto em Cruz

E l e v a d o ... 16

2 - O b j e t i v o s ... ...

20

3 - Materiais e m é t o d o s ... 21

3.1 - A n i m a i s ... 21

3.2 - Teste comportamental... 21

3.3 - Análise e s t a t i s t i c a ... ...

23

3.4 - Drogas e s o l u ç õ e s ... 23

4 - Experimento 1

.

.

.

... ...

25

5 - Experimento 2

... ... 34

6 - Experimento 3

...39

7 - D i s c u s s ã o ... 44

8 - C o n c l u s õ e s ... 58

R E S U M O ... 59

ABSTRACT

...

62

9 - Referências Bibliográficas

...

64

De u m a m a n e i r a geral, o c o m p o r t a m e n t o é d e f i n i d o c o m o u m a j u s t e c o n s t a n t e e d i n â m i c o d o o r g a n i s m o ao seu meio, b a s e a d o na r e g u l a ç ã o da a t i v i d a d e m e t a b ó l i c a e no c o n t r o l e de s i s t e m a s e f e r e n t e s . 0 c o m p o r t a m e n t o é d e t e r m i n a d o p e l o m e i o e m e d i a d o p o r m e c a n i s m o s c e n t r a i s q u e a v a l i a m as i n f o r m a ç õ e s e y e l a b o r a m as r e s p o s t a s m a i s a p r o p r i a d a s (Bures e H uston, 1983) . E s t a s r e s p o s t a s , o r i g i n a m - s e da o p e r a ç ã o de e l e m e n t o s n e u r o n a i s a d a p t a t i v e s . A a q u i s i ç ã o de r e s p o s t a s a d a p t a t i v a s

e s p e c i f i c a s pode, e m p arte, s e r c o m p r e e n d i d a com o m u d a n ç a s

f u n c i o n a i s e n t r e n e u r ô n i o s , os q u a i s são m o d i f i c a d o s p e l a e x p e r i ê n c i a . Os p r o c e s s o s de p l a s t i c i d a d e n e u r o n a l e n v o l v e m u m a m u d a n ç a nos t r a n s m i s s o r e s q u i m i c o s cerebrais, q u e p o d e m s er d i v i d i d o s e m d u a s c l a s s e s p r i n c i p a i s : t r a n s m i s s o r e s de b a i x o p e s o m o l e c u l a r , c o m o as m o n o a m i n a s ou a m i n a s b i o g ê n i c a s , e, t r a n s m i s s o r e s de a l t o p e s o m o l e c u l a r , c o m o os n e u r o p e p t i d e o s (Õgren et al., 1985).

1.1 Serotonina

s u b s t â n c i a v a s o c o n s t r i t o r a , " e n t e r a m i n a " , e x t r a í d a d a s c é l u l a s e n t e r o c r o m a f i n s da m u c o s a g a s t r o i n t e s t i n a l de c o e l h o . E m 1949, R a p p o r t i s o l o u u ma s u b s t â n c i a do s a n g u e que p o d e r i a c a u s a r v a s o c o n s t r i ç ã o , a e s t r u t u r a m o l e c u l a r da m e s m a foi s u b s e q u e n t e m e n t e i d e n t i f i c a d a c o m o 5 - h i d r o x i t r i p t a m i n a . E m 1952, E r s p a m e r e A s e r o t a m b é m i d e n t i f i c a r a m a e n t e r a m i n a , u m a s u b s t â n c i a a t i v a e m e x t r a t o s b i o l ó g i c o s , c o m o 5- h i d r o x i t r i p t a m i n a ou s e r o t o n i n a . A s e r o t o n i n a foi s i n t e t i z a d a q u i m i c a m e n t e p o r H a m l i n e F i s c h e r e m 1951 e, p o s t e r i o r m e n t e , d e t e c t a d a no s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l (SNC) de ra t o p o r T w a r o g e Page e m 1953. N a s ú l t i m a s d é c a d a s , t e m - s e v i s t o que o p a p e l da s e r o t o n i n a n o S N C é v a r i a d o , i n c l u i n d o a r e g u l a ç ã o de p r o c e s s o s c o m o a t i v i d a d e r e s p i r a t ó r i a e c a r d i o v a s c u l a r , sono, a g r e s s ã o e c o m p o r t a m e n t o sexual, i n g e s t ã o de n u t r i e n t e s , a n s i e d a d e , humor, e f e r ê n c i a s m o t o r a s , s e c r e ç õ e s n e u r o e n d ó c r i n a s , n o c i c e p ç ã o e a n a l g e s i a (Jacobs e Fornal, 1991) . A c o n s i d e r a ç ã o de que a s e r o t o n i n a p o d e r i a s e r u m n e u r o t r a n s m i s s o r cent r a l , e n v o l v i d o na m o d u l a ç ã o de c o m p o r t a m e n t o s e m o c i o n a i s , s u r g i u p r i n c i p a l m e n t e c o m a o b s e r v a ç ã o da a t i v i d a d e de a n t a g o n i s t a s 5-H T e m p a r a d i g m a s de c o n f l i t o o p e r a n t e ( R o b i c h a u d e Sledge, 1969), b e m como.

U m d o s c o m p o r t a m e n t o s e m o c i o n a i s no qu a l a s e r o t o n i n a e s t á e n v o l v i d a é a a n s i e d a d e . A a n s i e d a d e é e s s e n c i a l p a r a uma a d a p t a ç ã o b i o l ó g i c a n or m a l . E l a o c o r r e c o m o u m a r e a ç ã o ao e s t r e s s e , m a s r e q u e r u m ou m a i s s u b s t r a t o s b i o l ó g i c o s a t r a v é s d o s q u a i s e l a é m e d i a d a . Há, e n t r e t a n t o , f at o r e s a m b i e n t a i s e c o n s t i t u c i o n a i s e n v o l v i d o s na sua et i o l o g i a , c u j a c o n t r i b u i ç ã o v a r i a i n d i v i d u a l m e n t e . À s v e z e s a a n s i e d a d e é r e f e r i d a c o m o 'traço de a n s i e d a d e ' , a n s i e d a d e q u e o c o r r e e m s u j e i t o s d e v i d o a c o n t i t u i ç ã o da sua p e r s o n a l i d a d e . D i f e r e n t e de 'estado de a n s i e d a d e ' , q u e o c o r r e c o m o uma m a n i f e s t a ç ã o de u m a r e a ç ã o p s i c o g ê n i c a ao e s t r e s s e , de m e n o r d u r a ç ã o (Edwards, 1991). E x i s t e a h i p ó t e s e de q u e o e x c e s s o da a m i n a b i o g ê n i c a 5- h i d r o x i t r i p t a m i n a (5 - H T ) ,s e r o t on i n a , a u m e n t a a a n s i e d a d e , e n q u a n t o q u e a r e d u ç ã o da a t i v i d a d e s e r o t o n é r g i c a a d i m i n u i . E s t a h i p ó t e s e t e v e i n í c i o c o m a d e s c o b e r t a de que a p a r a - c l o r o f e n i l a l a n i n a ( P C P A ) ( G e l l e r e Blum, 1970), i n i b i d o r a da s í n t e s e de 5-HT, e d o i s a n t a g o n i s t a s de r e c e p t o r 5-HT, m e t i s e r g i d a e á c i d o b r o m o l i s é r g i c o , l i b e r a m c o m p o r t a m e n t o s u p r i m i d o p o r p u n i ç ã o (Graeff e S c h o e n f e l d , 1970). G r a e f f e S c h o e n f e l d (1970) o b s e r v a r a m q u e o e f e i t o a n t i c o n f l i t o da

m e t i s e r g i d a e m pom b o s , era c o m p a r á v e l aos e f e i t o s

r e l a t a r a m q u e o o x a z e p a m r e d u z i a a a t i v i d a d e da 5-H T no c é r e b r o de r a t o na m e s m a d o s e q u e e x t i n g u i a o c o m p o r t a m e n t o p u n i d o . E s t e s p e s q u i s a d o r e s , s u g e r i r a m q u e u ma r e d u ç ã o e m u m s i s t e m a que s u p r i m i a a p u n i ç ã o c o m p o r t a m e n t a l , m e d i a r i a a a ç ã o a n s i o l i t i c a dos b e n z o d i a z e p i n i c o s . D e s d e e s s a s d e s c o b e r t a s , o c o n h e c i m e n t o s o b r e a o r i g e m e d i s t r i b u i ç ã o d o s s i s t e m a s n e u r o n a i s 5-HT, e os t i p o s e s u b t i p o s de r e c e p t o r e s 5-HT, t e m s i d o o b t i d o s (Graeff, 1 9 9 3 b ) . A s a ç õ e s da s e r o t o n i n a são m e d i a d a s p e l a i n t e r a ç ã o e s p e c í f i c a d e s t a a m i n a c o m v á r i o s r e c e p t o r e s . E s t u d o s f a r m a c o l ó g i c o s , f i s i o l ó g i c o s e e s t u d o s de b i o l o g i a m o l e c u l a r r e v e l a r a m u m a h e t e r o g e n e i d a d e , e n t r e os r e c e p t o r e s 5-HT. S a u d o u e H e n (1994) c l a s s i f i c a r a m os r e c p t o r e s 5- H T de a c o r d o c o m os p e r f i s f a r m a c o l ó g i c o s d o s r e c e p t o r e s , seus a c o p l a m e n t o s c o m s e g u n d o s m e n s a g e i r o s e t a m b é m sua s e q u ê n c i a de a m i n o á c i d o s .

Os r e c e p t o r e s 5-H T c o n h e c i d o s são: 5-HTia, 5-HTib, 5-HTid,

5-HTie, 5-HTif, 5- H T2A, 5- H T2B, 5- H T2C, 5- H T3, 5- H T4, 5-HTsa, 5-

HTsb, 5-HTs e 5- H T7.

A t r a v é s de e s t u d o s da d i s t r i b u i ç ã o r e g i o n a l de R N A s

m e n s a g e i r o s e de s í t i o s de l i g a n t e s r a d i o a t i v o s d e s s e s

Receptores

Mecanismo de

transdução

Localização

5 -H T

, 5 -H T

, 5 -

HT

, 5 -H T

, 5 -H T

Acoplados

negativamete a

adenilato ciclase

hipocampo (CA1-CA3-

Giro Denteado),

núcleos da rafe,

amígdala e septo.

estriado, células

ganglionares da

retina, núcleos

subtalâmicos, córtex

entorrinal e cingulo,

células de Purkinje

do cerebelo, núcleos

da rafe, substância

nigra, globo pálido e

coliculo superior,

núcleo acumbens, no

caudado e putâmen,

córtex parietal.

estimulam a

fosfolipase C.

córtex cerebral,

estriado, bulbo

olfatório, na ponte,

hipocampo (CA1-CA3) e

hipotálamo

-H T

canais lonicos

disparados por

ligantes

córtex cerebral,

hipocampo, amigdala e

bulbo olfatório.

-HT

,

5 -H T s

e

-H T

que estimulam a

adenilato ciclase

estriado, globo

pálido, substância

nigra, tubérculo

olfatório e

hipocampo, núcleo

acumbens, córtex

cerebral, hipotálamo,

tálamo, complexo

amigdalóide, coliculo

superior e núcleos da

rafe dorsal e

paramediano

5 -H T

, 5 -H T

acoplados a proteína

G

hipocampo (CA1-CA3-

Giro Denteado),

cortex cerebral,

camada granular do

cerebelo, bulbo

olfatório, habenula e

núcleo dorsal da

rafe.

0 c o n t r o l e q u e a s e r o t o n i n a e x e r c e s o b r e os s i s t e m a s a v e r s i v o s , o c o r r e a t r a v é s de v i a s n e u r o n a i s e s p e c í f i c a s . Os n e u r ô n i o s 5-H T t e m o r i g e m n o s n ú c l e o s da rafe, q u e o c u p a m a l i n h a m é d i a do m e s e n c é f a l o e m e d u l a . Os n ú c l e o s m a i s r o s t r a i s da rafe, c o m o o d o r s a l e o m e d ia n o , p a r e c e m t e r u m e n v o l v i m e n t o m a i o r c o m o c o n t r o l e da a v e r s ã o q u e os n ú c l e o s m a i s caudais, c o m o os n ú c l e o s m a g n o e o b s c u r o da r a f e (Handley, 1995). 0 n ú c l e o d o r s a l da r a f e i n e r v a o s e p t o l a t e r a l e o h i p o c a m p o v e n t r a l , o q u e p a r e c e s e r a o r i g e m dos s i n a i s de s e g u r a n ç a . A l é m disso, o n ú c l e o d o r s a l da ra f e i n e r v a q u a s e q u e c o m p l e t a m e n t e a a m í g d a l a , u m a e s t r u t u r a c h a v e do S i s t e m a de D e f e s a (Handley, 1995). 0 S i s t e m a de D e f e s a é c o n s i d e r a d o c o m o a c o n d u t a d i a n t e de a m e a ç a s i m p o s t a s e x t e r n a m e n t e , tal c o m o p r e d a ç ã o (Fanselow, 1991). E m u m n í v e l superior, a a m í g d a l a r e c e b e p r o j e ç õ e s do c ó r t e x ou do t á l a m o de a c o r d o c o m a c o m p l e x i d a d e do e s t í m u l o . A a m í g d a l a p o d e e x e r c e r c o n t r o l e s o b r e n í v e i s i n f e r i o r e s , t a i s c o m o a " á r e a de d e f e s a " h i p o t a l â m i c a q u e lhe f o r n e c e a c e s s o a r e a ç õ e s e n d ó c r i n a s e c a r d i o v a s c u l a r e s a p r o p r i a d a s . A a m í g d a l a t a m b é m p o s s u i f i b r a s e f e r e n t e s p a r a a s u b s t â n c i a c i n z e n t a p e r i a q u e d u t a l ( S C P ) , uma das r e g i õ e s do

A S C P é c o n s t i t u i d a p o r u m a a g l o m e r a ç ã o de n e u r ô n i o s p e q u e n o s e m é d i o s q u e f o r m a m u m a e s t r u t u r a densa, c i r c u n d a n d o o a q u e d u t o de S y l v i u s (Gerrits et al., 1993). R o s t r a l m e n t e e l a é c o n t i n u a c o m a r e g i ã o p e r i v e n t r i c u l a r a d j a c e n t e ao t e r c e i r o v e n t r í c u l o . Na p a r t e c a u d a l ela se c o m u n i c a i n t i m a m e n t e c o m a m a t é r i a c i n z e n t a que c i r c u n d a o q u a r t o v e n t r í c u l o . V e n t r a l m e n t e l i m i t a - s e c o m n ú c l e o s r e l a c i o n a d o s c o m o s u p r a o c u l o m o t o r (núcleos t ro c l e a r , de E d i n q e r - W e s t p h a l , de D a r k s c h e w i t s c h e o i n t e r s t i c i a l de Cajal) e d o r s a l m e n t e c o m as c a m a d a s que c o m p õ e m o t e t o m e s e n c e f á l i c o (Bandler et al. , 1991) . V á r i o s e s q u e m a s t ê m s i d o p r o p o s t o s p a r a d i v i d i r a S C P e m s u b n ú c l e o s b a s e a d o s nas suas c a r a c t e r í s t i c a s c i t o a r q u i t e t ô n i c a s . P r i c h a r d e B e i t z (1980) s u g e r e m q u e a S C P p o d e s e r s u b d i v i d i d a e m q u a t r o áreas: 1) m e d i a l : c o m p o s t a de p e q u e n o s n e u r ô n i o s b i p o l a r e s , q u e c i r c u n d a m f i r m e m e n t e o a q u e d u t o ; 2) v e n t r o l a t e r a l : que c o n t é m p r e d o m i n a n t e m e n t e n e u r ô n i o s f u s i f o r m e s e n e u r ô n i o s m u l t i p o l a r e s grandes, a l é m de n e u r ô n i o s b i p o l a r e s p e q u e n o s , o r i e n t a d o s e m e m â n g u l o de 100 - 150° e m r e l a ç ã o ao a q u e d u t o ; 3) d o r s o - l a t e r a l : c o m p o s t a p r e d o m i n a n t e m e n t e de c é l u l a s de f o r m a t r i a n g u l a r , p e q u e n o s n e u r ô n i o s b i p o l a r e s e m u l t i p o l a r e s , o r i e n t a d o s e m â n g u l o de 30 - 70° e m r e l a ç ã o

C a r r i v e (1993) e H a n d l e r et al. (1991) p r o p u s e r a m u m a n o v a o r g a n i z a ç ã o p a r a a SCP, b a s e a d a na c i t o a r q u i t e t u r a f u n c i o n a l , u t i l i z a n d o - s e de r e s p o s t a s n e u r o v e g e t a t í v a s e c o m p o r t a m e n t a i s e v o c a d a s p e l a a d m i n i s t r a ç ã o l o c a l de a m i n o á c i d o s e x c i t a t ó r i o s ( A A E ) . S e g u n d o e s s e s autores, a S C P p o d e ser s u b d i v i d i d a de f o r m a r a d i a l e m c i n c o r e g i õ e s d i s ti n t a s : d o r s o m e d i a l , d o r s o l a t e r a l , lateral, v e n t r o l a t e r a l e v e n t r o m e d i a l , c a d a u m a d e l a s f o r m a n d o uma c o l u n a l o n g i t u d i n a l . A t u a l m e n t e , e s s a é a s u b d i v i s ã o m a i s aceita, p o i s se b a s e i a e m e s t u d o s q u e s u g e r e m q u e a S C P não é u m a e s t r u t u r a c e r e b r a l f u n c i o n a l m e n t e h o m o g ê n e a (Bandler, 1991). A SCP r e c e b e e f e r ê n c i a s de c e n t r o s s u p e r i o r e s c o m o o córtex, s i s t e m a l i m b i c o e s i s t e m a m o t o r e x t r a p i r a m i d a l , a l é m disso, a S C P t e m a c e s s o d i r e t o a i n f o r m a ç ã o v i s u a l v ia c o l í c u l o s u p e r i o r , e e s s a i n f o r m a ç ã o e s t á d i s p o n í v e l p a r a a s s o c i a r o c o n t e x t o e i m i n ê n c i a do p e r i g o c o m a e s c o l h a da r e s p o s t a d e f e n s i v a . S e n s o r e s da pele, b a r o r e c e p t o r e s e q u i m i o r e c e p t o r e s t a m b é m f o r n e c e m a SCP i n f o r m a ç ã o c r u c i a l p a r a d e f e s a (Fanselow, 1991). A SCP d o r s a l é i m p o r t a n t e nos c o m p o r t a m e n t o s m o t o r e s ex p l o s i v o s , t a i s como, c o r r i d a " c e g a " e pulos, f u g a e a g r e s s ã o d e f e n s i v a , e m c o n j u n t o c o m e s t i m u l a ç ã o

e s t i m u l a ç ã o da S C P d o r s a l h u m a n a e o a t a q u e de p â n i c o

(Graeff, 1991). A e s t i m u l a ç ã o d e s t a área, e m humanos, p r o d u z

s e n s a ç õ e s de m e d o i n t e n s o e m o r t e i m i n e n t e (Nashold et al., 1969). A s f u n ç õ e s da S C P v e n t r o l a t e r a l são m a i s c o n t r o v e r s a s . A a t i v a ç ã o d e s t a á r e a p a r e c e e s t a r a s s o c i a d a c o m a s u p r e s s ã o c o m p o r t a m e n t a l , i m o b i l i d a d e e c o n g e l a m e n t o . F a n s e l o w (1991) p r o p ô s u m p a p e l na d e f e s a p a s s i v a , e rea l m e n t e , as m u d a n ç a s a u t o n ô m i c a s que a c o m p a n h a m a e s t i m u l a ç ã o d e s t a á r e a se a s s e m e l h a m à q u e l a s do e s t r e s s e (Bohus et al., 1990), e n q u a n t o L o v i k (1991, 1993a,b) s u g e r i u u m p a p e l r e c u p e r a t i v o a p ó s e s t r e s s e ou e x a u s t ã o física. E s s e s doi s p a p é i s n ã o s ã o c o m p a t í v e i s , v i s t o que, a e s t i m u l a ç ã o da p o r ç ã o caudal, e m h u m a n o s , p r o v o c a s e n s a ç õ e s a g r a d á v e i s , e n q u a n t o q u e a e s t i m u l a ç ã o da p o r ç ã o r o s t r a l d e s t a á r e a p r o v o c a s e n s a ç õ e s d e s a g r a d á v e i s (Young, 1989). 0 n ú c l e o m e d i a n o da raf e t e m p r o j e ç õ e s ao h i p o c a m p o d o r s a l e ao s e p t o m e d i a l , r e g i õ e s que p a r e c e m s e r r e s p o n s á v e i s p e l a s o r i g e n s do S i s t e m a de I n i b i ç ã o C o m p o r t a m e n t a l (Gray, 1982). A e x i s t ê n c i a de u m S i s t e m a de I n i b i ç ã o C o m p o r t a m e n t a l foi p r o p o s t o p o r G r a y e m 1982 (1982, 1991) . Ess e s i s t e m a

t e r i a c o m o f u n ç ã o s u p r i m i r o c o m p o r t a m e n t o o n d e h o u v e s s e a o c o r r ê n c i a de p u n i ç ã o ou de n ã o r e c o m p e n s a . 0 c o n f l i t o r e s u l t a n t e e n t r e a a p r o x i m a ç ã o e a e s q u i v a foi v i s t o c o m o f u n d a m e n t a l p a r a a a n s i e d a d e , v i s t o q u e o c o m p o r t a m e n t o 'suprimido' é l i b e r a d o p e l o s b e n z o d i a z e p i n i c o s . É p o s s i v e l q u e o S i s t e m a de I n i b i ç ã o C o m p o r t a m e n t a l o p e r e q u a n d o h o u v e r u m a e s c o l h a a ser f e i t a r e f e r e n t e a u m c o m p o r t a m e n t o r e c o m p e n s a d o . A s v i a s e f e r e n t e s do S i s t e m a de I n i b i ç ã o C o m p o r t a m e n t a l p r o p o s t a s s ã o p r i n c i p a l m e n t e a t r a v é s do s u b i c u l u m e h a b e n u l a e, a l c a n ç a m o S i s t e m a de D e f e s a no h i p o t á l a m o e na SCP, e v i a s a f e r e n t e s v i a o n ú c l e o a c c u m b e n s (Gray, 1991). L e s õ e s n o s e p t o m e d i a i m o s t r a m e f e i t o s l i b e r a d o r e s e r e s p o s t a s a s s o c i a d a s c o m o S i s t e m a de I n i b i ç ã o C o m p o r t a m e n t a l e m p a r a d i g m a s q u e e n v o l v e m c o n f l i t o de a p r o x i m a ç ã o e e s q u i v a

(Yamashita, et a l . , 1989; T r e i t e Pesold, 1990; Y a d i n et al.,

1993). S e g u n d o G e y e r et a l . ( 1 9 7 6 ) . P a r e n t et al. (1981) e S t e i n b u s c h a n d N i e u w e n h u y s (1983), há uma p r o j e ç ã o a do n ú c l e o m e d i a n o da r a f e i n e r v a n d o a r e g i ã o b a s o l a t e r a l da a m í g d a l a . Os n ú c l e o s d o r s a l e m e d i a n o da r a f e i n e r v a m o córtex, c o m p r e d o m i n â n c i a de a f e r ê n c i a s do n ú c l e o d o r s a l da r a f e ao c ó r t e x f r o n t a l e h i p o t á l a m o . Os g â n g l i o s da b a s e são o u t r a s e s t r u t u r a s c e r e b r a i s q u e r e c e b e m a f e r ê n c i a s , p r e d o m i n a n t e m e n t e , do n ú c l e o d o r s a l da rafe, e m b o r a h a j a

e v i d ê n c i a s de que o n ú c l e o m e d i a n o da r a f e t a m b é m i n e r v e e s t a

r egião. Os n ú c l e o s d o r s a l e m e d i a n o da raf e t a m b é m t ê m

p r o j e ç õ e s p a r a a S C P d o r s a l e o c o l í c u l o super i o r , e n q u a n t o

q u e a S C P v e n t r o l a t e r a l é i n e r v a d a p e l o n ú c l e o d o r s a l da

r a f e . Os n ú c l e o s b u l b a r e s da r a f e p o s s u e m p r o j e ç õ e s p a r a a

S C P d o r s a l e v e n t r o l a t e r a l (Beitz et al. 1986) . Foi

i d e n t i f i c a d a u m a a f e r ê n c i a p r e d o m i n a n t e m e n t e i n i b i t ó r i a , p a r t i n d o do n ú c l e o o b s c u r o da ra f e a t é a S C P dorsal, a q u a l p a r e c e i n e r v a r r e c e p t o r e s 5-HTia e e m m e n o r q u a n t i d a d e r e c e p t o r e s 5- H T2(Lovick, 1 9 9 3 a,b). Os n ú c l e o s da r a f e d o r s a l e m e d i a n o e s t ã o í n t e r c o n e c t a d o s e t a m b é m t ê m c o n e x õ e s c o m os n ú c l e o s r u b r o e o b s c u r o da rafe. A p r i n c i p a l a f e r ê n c i a l í m b i c a o c o r r e a t r a v é s da h a b e n u l a l a t e r a l p o r u m a v i a e x c i t a t ó r i a (de a m i n o á c i d o e x c i t a t ó r i o ) que i n e r v a os n ú c l e o s da r a f e m e d i a n o e d o r s a l e t a m b é m t e r m i n a m nos i n t e r n e u r ô n i o s G A B A é r g i c o s que c i r c u n d a m e s t e s n ú c le o s . 0 h i p o t á l a m o t a m b é m t e m a f e r ê n c i a s aos n ú c l e o s d o r s a l e m e d i a n o da r a f e (Handley, 1995). T o d o s e s s e s s i s t e m a s d e v e m f u n c i o n a r de u m m o d o i n t e g r a d o no c o n t r o l e do c o m p o r t a m e n t o m o t i v a d o a v e r s i v a m e n t e , há s i n a i s de uma h i e r a r q u i a r o s t r o - c a u d a l

( R e d grave & Dean, 1991).

A m i c r o i n j e ç ã o i n t r a c e r e b r a l de c o m p o s t o s a g o n i s t a s ou a n t a g o n i s t a s da s e r o t o n i n a , t e m m o s t r a d o d i f e r e n t e s e f e i t o s q u e d e p e n d e m da r e g i ã o do c é r e b r o o n d e e s s a s d r o g a s s ã o a p l i c a d a s . A i n j e ç ã o b i l a t e r a l i n t r a h i p o c a m p a l de 5-HT p r o l o n g o u o t e m p o de r e t e n ç ã o do r e f l e x o da e s q u i v a passiva, i n i b i n d o o r e s t a b e l e c i m e n t o d o r e f l e x o de e s q u i v a a t i v a e f a c i l i t a n d o sua e x t i n ç ã o ( G a s a n o v et al., 1986). A m i c r o i n j e ç ã o de 5 - H T o u o b l o q u e i o dos r e c e p t o r e s p r é - s i n á p t i c o s da S C P d o r s a l , q u e c a u s a u m a u m e n t o no n i v e l de 5-HT, a u m e n t a o l i m i a r da r e s p o s t a a v e r s i v a p r o d u z i d a p e l a

e s t i m u l a ç ã o da S C P d o r s a l ( N o g ueira & Graeff, 1991) . E s t e s

r e s u l t a d o s d e m o n s t r a m q u e u m a u m e n t o dos n i v e i s de 5 - H T na S CP d o r s a l é a n t i - a v e r s i v o . J e n c k et al. (1990) t a m b é m i n v e s t i g a r a m o p a p e l da s e r o t o n i n a e de a l g u n s r e c e p t o r e s 5- HT na S C P d o r s a l . F o r a m e n c o n t r a d o s e f e i t o s a n t i - a v e r s i v o s de a g o n i s t a s c o m p o t e n t e a t i v i d a d e s o b r e o r e c e p t o r 5-HTic c o m o a Jíí- T r i f l u o r o - m e t i l f e n i l p i p e r a z i n a (TFMPP) , 1 - ( 3 - c l o r o f e n i l )- p i p e r a z i n a (mCPP) e ( +)-1 - ( 1 , 5 - d i m e t o x i - 4 - i o d o f e n i l )-2- a m i n o p r o p a n o (DOI), e f e i t o s estes, r e v e r t i d o s p e l o p r é - t r a t a m e n t o c o m m i a n s e r i n a , a n t a g o n i s t a do r e c e p t o r 5-HTic. E s s e s d a d o s d e m o n s t r a r a m a e x i s t ê n c i a de u m p a p e l i m p o r t a n t e dos r e c e p t o r e s 5-HTic no c o n t r o l e s e r o t o n é r g i c o da a v e r s ã o na SCP.

M e l o e B r a n d ã o (1994), o b s e r v a r a m q u e a m i c r o i n j e ç ã o de z i m e l i d i n a , u m b l o q u e a d o r da c a p t a ç ã o de 5-HT, de 8 - h i d r o x i - d i p r o p i l a m i n o t e t r a l i n 8-O H - D P A T , u m a g o n i s t a c l á s s i c o d o r e c e p t o r 5-HTia, e de a - m e t i l - 5 - h i d r o x i t r i p t a m i n a , u m p o t e n t e a g o n i s t a do r e c e p t o r 5- H T2, no c o l i c u l o i n f e r i o r t ê m e f e i t o s a n t i - a v e r s i v o s c l a r o s de u m m o d o d e p e n d e n t e da dose. A m i c r o i n j e ç ã o de 8 - O H - D P A T , a g o n i s t a do r e c e p t o r 5 - H Tia n o n ú c l e o d o r s a l da rafe, p r o d u z e f e i t o a n s i o l i t i c o e m r a t o s t e s t a d o s n o l a b i r i n t o e m cr u z e l e v a d o . E s t e e f e i t o é a n t a g o n i s a d o p e l o t e r t a t o l o l , a n t a g o n i s t a do r e c e p t o r 5- HTia(File & G o n z a l e s , 1996) . Os e x p e r i m e n t o s c o m m i c r o i n j e ç ã o i n t r a c e r e b r a l de c o m p o s t o s c o m a t i v i d a d e s o b r e os r e c e p t o r e s 5-HT, d e m o n s t r a m u m e f e i t o c o n t r á r i o a h i p ó t e s e de q u e o e x c e s s o de s e r o t o n i n a a u m e n t a a a n s i e d a d e , e a d i m i n u i ç ã o da a t i v i d a d e da m esma, é a n s i o l i t i c a .

1.4 -Função da Serotonina na Ansiedade

A s e c r e ç ã o de h o r m ô n i o s e m r e s p o s t a a a g o n i s t a s 5- H T d i r e t o s e i n d i r e t o s t e m s i d o e x a m i n a d a e m s u j e i t o s c o n t r o l e e e m p a c i e n t e s c o m d i s t ú r b i o s de a n s i e d a d e e h u m o r ( E r i k s s o n a n d Humble, 1990; M u r p h y et al., 1991). A 1 - ( 3 - c l o r o f e n i l ) p i p e r a z i n a m C P P c a u s a a u m e n t o da a n s i e d a d e e m v o l u n t á r i o s norma i s , b e m como, e m p a c i e n t e s c o m

d i s t ú r b i o s de a n s i e d a d e , i n c l u i n d o d i s t ú r b i o do p â n i c o (DP) e

d i s t ú r b i o o b s e s s i v o c o m p u l s i v o (DOC) (Murphy et ai., 1991).

" A t a q u e s de p â n i c o " t e m s i d o d e s c r i t o s e m s u j e i t o s c o n t r o l e e s u j e i t o s c o m DP, mas, a s e m e l h a n ç a e n t r e o a t a q u e de p â n i c o d e s s e s s u j e i t o s c o m a t a q u e de p â n i c o e s p o n t â n e o e o a t a q u e de p â n i c o i n d u z i d o p o r C O2, é q u e s t i o n a d a . A a n s i e d a d e i n d u z i d a p o r m C P P é d e s c r i t a c o m o p e r s i s t e n t e e a p a r e c e e m f a s e e n q u a n t o que, a t a q u e s de p â n i c o n a t u r a i s , o u i n d u z i d o s p o r C O2, o c o r r e m c o m u m a u m e n t o de i n t e n s i d a d e . S u r p r e e n d e n t e m e n t e , q u a n d o d a d o e m d o s e s a u m e n t a d a s g r a d u a l m e n t e d u r a n t e u m p e r i o d o de d u a s sema n a s , o m C P P t e v e u m e f e i t o t e r a p ê u t i c o f r a c o ao i n v é s de e f e i t o a n s i o g ê n i c o , e m p a c i e n t e s p s i q u i á t r i c o s c o m i n i c i o de r e a ç ã o de a n s i e d a d e a p ó s d e s c o n t i n u a ç ã o (Me l l o w et al., 1988). P a c i e n t e s c o m DP e x p e r i m e n t a m u m a e x a c e r b a ç ã o m u i t o m a i o r dos s i n t o m a s da a n s i e d a d e a p ó s o u s o do m C P P ( Murphy et a i . , 1991) ou f e n f l u r a m i n a (Targum a n d M a r s h a l l , 1989) q ue c o n t r o l e s n o r m a i s . T e m h a v i d o u m i n t e r e s s e c o n s i d e r á v e l no e n v o l v i m e n t o do c o n t r o l e r e s p i r a t ó r i o no DP. A c r e d i t a - s e que e st e s p a c i e n t e s p o s s a m t e r u m a l a r m e de s u f o c a m e n t o d e s o r d e n a d o , que q u a n d o

ativado, d e f l a g r a o t e r r o r e t e n t a t i v a s de fuga (Coplan et

al., 1992). A s e r o t o n i n a e s t á e n v o l v i d a no c o n t r o l e da r e s p i r a ç ã o , e a d e p l e ç ã o de 5-H T c a u s a h i p e r v e n t i l a ç ã o ; o

m C P P p o d e i n d u z i r d e p r e s s ã o r e s p i r a t ó r i a , i n c l u i n d o a p n é i a ( E r i k s s o n e Humble, 1990). A i p s a p i r o n a t a m b é m t e m s i d o a l v o de e s t u d o s . E l a n ã o c a u s a a u m e n t o da a n s i e d a d e n o s p a c i e n t e s c o n t r o l e , q u e r e l a t a r a m s e n t i r s o n o l ê n c i a e i n a t i v i d a d e . E f e i t o s s e m e l h a n t e s f o r a m v i s t o s c o m a b u s p i r o n a e c o m a g e p i r o n a . P a c i e n t e s c o m DP, c l a s s i f i c a r a m - s e c o m o m e n o s c a l m o s e, alguns, e x p e r i m e n t a r a m s i n t o m a s d o t i p o pâ n i c o . Os s i n t o m a s n ã o f o r a m a l t e r a d o s e m p a c i e n t e s c o m d i s t ú r b i o s o b s s e s s i v o c o m p u l s i v o s ( D O C ) . A i n f u s ã o de 5 - h i d r o x i t r i p t o f a n o , e m co n t r a s t e , r e s u l t o u e m p a c i e n t e s c o m DP s e n s a ç õ e s de r e l a x a m e n t o e d i m i n u i ç ã o da a n s i e d a d e , e n q u a n t o que s u j e i t o s c o n t r o l e r e l a t a r a m i r r i t a b i l i d a d e ( W e s t e r n b e r g e Dan Boer, 1989) . 0 u s o da i p s a p i r o n a e m p a c i e n t e s c o m DP, c a u s o u u m a h i p o t e r m i a m e n o r que e m s u j e i t o s c o n t r o l e , is t o foi s u g e r i d o c o m o i n d i c a d o r de s u b s e n s i b i l i z a ç ã o dos a u t o r e c e p t o r e s 5 - H Tia dos c o r p o s c e lu l a r e s . E s t e s p a c i e n t e s t a m b é m e x p e r i m e n t a r a m r e s p o s t a s h o r m o n a i s c o r t i s o l / a d r e n o c o r t i c o t r ó p i c o , s u g e r i n d o a p o s s i b i l i d a d e da s u b s e n s i b i l i z a ç ã o dos r e c e p t o r e s 5 - H Tia p ó s - s i n á p t i c o s e m á r e a s q u e c o n t r o l a m o e i x o h i p o t á l a m o - p i t u i t á r i a - a d r e n a l . E s t a s m u d a n ç a s na s e n s i b i l i d a d e do r e c e p t o r 5 - H Tia p o d e r i a m r e f l e t i r a l t e r a ç õ e s nos m e c a n i s m o s g l i c o c o r t i c ó i d e s . E m c o n t r a s t e , o t e s t e c o m a i p s a p i r o n a n ã o r e v e l o u d i f e r e n ç a s nos p a c i e n t e s c o m DOC, e m b o r a a a t e n u a ç ã o da h i p o t e r m i a e s e c r e ç ã o de h o r m ô n i o

a d r e n o c o r t i c o t r ó p i c o / c o r t i s o l e m p a c i e n t e s d e p r i m i d o s p o d e m ser r e l e v a n t e s no d i s t ú r b i o de a n s i e d a d e g e n e r a l i s a d a (Lesch, 1992). B a i x o s n i v e i s de 5 - H I A A n o f l u i d o c e r e b r o e s p i n h a l (FCE) s ã o f r e q u e n t e m e n t e a s s o c i a d o s c o m u m a u m e n t o da a n s i e d a d e e / o u u ma b a i x a no l i m i a r de t o l e r â n c i a da a n s i e d a d e (Rydin et al., 1982). A l é m d i s s o , n í v e i s r e d u z i d o s de 5 - H I A A n o FCE, t e m si d o r e l a t a d o s e m d i s t ú r b i o s m a r c a d o s p o r d i m i n u i ç ã o do c o n t r o l e do i m p u l s o e / o u a g r e s s i v i d a d e , i n c l u i n d o t e n t a t i v a s de s u i c í d i o s p o r m e i o s v i o l e n t o s , a s s a s s i n a t o s i m p u l s i v o s e v i o l e n t o s , i n c ê n d i o s c u l p o s o s , a l c o o li s m o , d i s t ú b i o s a l i m e n t a r e s , s í n d r o m e p r é - m e n s t r u a l e o u t r a s f o r m a s de i m p u l s i v i d a d e (Erilcsson e Hu m b l e , 1990) . Há uma e v i d ê n c i a c r e s c e n t e q u e tais d i s t ú r b i o s i m p u l s i v o s r e s p o n d e m a i n i b i d o r e s s e l e t i v o s da r e c a p t a ç ã o de s e r o t o n i n a ( I S R S ) . Há u m a o c o r r ê n c i a e x c e s s i v a de d i s t ú r b i o s de a n s i e d a d e e m p a c i e n t e s c o m d i s t ú r b i o s de i m p u l s i v i d a d e ( McElroy et al., 1982).

1.5 - Efeitos de drogas serotonérgicas no Labirinto em Cruz

Elevado

A a n s i e d a d e é u m a e m o ç ã o que n ã o p o d e ser m e d i d a e m

a n i m a i s . M o d e l o s a n i m a i s q u e d e t e c t a m a a n s i e d a d e m e d e m uma

s e g u r a n ç a o u b e m estar, e s t a s r e s p o s t a s t e m v a l o r de s o b r e v i v ê n c i a . E x i s t e m m a i s de t r i n t a p a r a d i g m a s de c o m p o r t a m e n t o a n i m a l d e c l a r a d o s c o m o m o d e l o s de a n s i e d a d e . A m a i o r i a d e l e s e n v o l v i d o s c o m e x p o s i ç ã o de a n i m a i s a e s t í m u l o s e x t e r n o s ou i n t e r n o s que, s u p o s t a m e n t e , são c a p a z e s de i n d u z i r a n s i e d a d e e m h u m a n o s . A c l a s s e dos e s t í m u l o s e x t e r n o s p o d e ser a g r u p a d a e m d u a s s u b c l a s s e s : a p r i m e i r a s u b c l a s s e i n c l u i m o d e l o s b a s e a d o s e t o l o g i c a m e n t e e e n v o l v e r e a ç ã o n a t u r a l ou e s p o n t â n e a a u m e s t í m u l o de e s t r e s s e que n ã o e n v o l v a e x p l i c i t a m e n t e d o r ou d e s c o n f o r t o . A s e g u n d a s u b c l a s s e , e n v o l v e r e s p o s t a s c o n d i c i o n a d a s d o s a n i m a i s a e v e n t o s e s t r e s s a n t e s e f r e q u e n t e m e n t e d o l o r o s o s . A h i p ó t e s e d e q u e u m e x c e s s o de s e r o t o n i n a no c é r e b r o p r o v o c a a n s i e d a d e ou, q u e a r e d u ç ã o da a t i v i d a d e da m e s m a p r o v o c a u m a d i m i n u i ç ã o da a n s i e d a d e , s u r g i d a c o m os e x p e r i m e n t o s G e l l e r e B l u m e m 1970 e G r a e f f e S c h o e n f e l d t a m b é m e m 1970, p r o v o c o u u m a p r o c u r a p o r d r o g a s a n s i o l í t i c a s , c l i n i c a m e n t e úteis, c o m a t i v i d a d e n e s t e s i s t e m a n e u r o t r a n s m i s s o r . N a s ú l t i m a s décadas, t e m - s e e s t u d a d o e x a u s t i v a m e n t e os e f e i t o s de a g o n i s t a s e a n t a g o n i s t a s s e l e t i v o s dos r e c e p t o r e s 5-HT e m m u i t o s m o d e l o s a n i m a i s (Handley, 1995). E m a l g u n s m o d e l o s , as d r o g a s que a n t a g o n i z a m u m r e c e p t o r 5-HT, ou r e d u z e m o d i s p a r o n e u r o n a l s e r o t o n é r g i c o , a p r e s e n t a m u m

e f e i t o a n s i o l i t i c o . N o e n t a n t o , e s t e e f e i t o , f r e q u e n t e m e n t e , n ã o é t ã o r o b u s t o o u s e g u r o q u a n t o os e f e i t o s d o s b e n z o d i a z e p i n i c o s (Lister, 1990). Há também, t e s t e s o n d e a s ^ d r o g a s q u e a n t a g o n i z a m a s e r o t o n i n a , ou d i m i n u e m o d i s p a r o n e u r o n a l da m e s m a , t ê m e f e i t o s v a r i á v e i s ou a n s i o g ê n i c o s (Green, 1991). 0 5 - h i d r o x i t r i p t o f a n o ( 5 - H T P ) , p r e c u s s o r da s e r o t o n i n a , m o s t r o u e f e i t o s b i f á s i c o s no t e s t e de c o n f l i t o de V o g e l (Hjorth et al., 1987), e n q u a n t o q u e u m a g o n i s t a do r e c e p t o r 5 - H Tib, RU24 9 6 9 , s u p r i m i u a r e s p o s t a n e s t e m o d e l o . A n t a g o n i s t a s c o m a l t a a f i n i d a d e p e l o r e c e p t o r S-HTzc e 5- H Ts, r e d u z e m a a v e r s ã o n o s m o d e l o s de c o n f l i t o de G e l l e r e V ogel, e n q u a n t o q u e a n t a g o n i s t a s c o m a l t a a f i n i d a d e p e l o r e c e p t o r 5-HT2a, n ã o t i v e r a m o m e s m o e f e i t o (Kennett, 1992, 1993; S t e f a n s k i et al., 1992). A (mCPP) é u m a g o n i s t a s e r o t o n é r g i c o m isto, c o m p e q u e n a s e l e t i v i d a d e p e l o s r e c e p t o r e s 5-HT2c (Kennett, 1993) . A m C P P c a u s a s u p r e s s ã o de r e s p o s t a , no t e s t e de i n t e r a ç ã o social, e m u m " t e s t e de l i v r e e x p l o r a ç ã o " e d i m i n u i a e x p l o r a ç ã o n o L C E

(Griebel et al., 1991; H a n d l e y e M c Blane, 1993).

A r e d u ç ã o da a v e r s ã o ao a u m e n t o da i n t e n s i d a d e da luz é

u m d o s e f e i t o s m a i s c o n s i s t e n t e s dos a g o n i s t a s p a r c i a i s d o s

r e c e p t o r e s 5-HTia e d o s a n t a g o n i s t a s do r e c e p t o r 5- H T3. E s t e s

al., 1988) e no t e s t e de i n t e r a ç ã o social, c o m a i n t e n s i d a d e de luz a u m e n t a d a ( S t e f a n s k i et al., 1992). A m a i o r v a r i a b i l i d a d e d o s e f e i t o s dos a g e n t e s s e r o t o n é r g i c o s o c o r r e no t e s t e do LCE. A l g u n s e x p e r i m e n t o s d e m o n s t r a m q u e a g o n i s t a s dos r e c e p t o r e s 5- H T2, a g o n i s t a s p a r c i a i s 5-HTia, a n t a g o n i s t a s 5- H T2 e a n t a g o n i s t a s S-HTs, podem, t a n t o a u m e n t a r , c o m o d i m i n u i r a e x p l o r a ç ã o nos b r a ç o s a b e r t o s do L C E ( C r i t c h l e y e H a n dl e y , 1987; P e l l o w et al., 1987) . R e s p o s t a s c o m p o r t a m e n t a i s a s s o c i a d a s ao c h o q u e c o m o c o n g e l a m e n t o e v o c a l i z a ç ã o u l t r a s ô n i c a , s ã o r e d u z i d a s p o r

a g o n i s t a s p a r c i a i s dos r e c e p t o r e s 5-HTia (Sanger, 1990).

A e s q u i v a a t i v a de uma, ou de d u a s v i a s é d i m i n u i d a p e l o t r a t a m e n t o a g u d o de a g o n i s t a s do r e c e p t o r 5 - H Tia, o m e s m o n ã o a c o n t e c e q u a n d o o t r a t a m e n t o é de l o n g a d u r a ç ã o (Evenden, 1992). 0 L C E é s e n s í v e l a m a n i p u l a ç ã o da S C P d o r s a l (Audi et al., 1989; N o g u e i r a e Graeff, 1991). Há e v i d ê n c i a s de q u e a g o n i s t a s p a r c i a i s 5 - H Tia p o d e m redu z i r , p ó s - s i n a p t i c a m e n t e , o c o m p o r t a m e n t o m o t o r e x p l o s i v o i n d u z i d o p o r e s t i m u l a ç ã o da S C P d o r s a l (Handley, 1995).

2 - Objetivos.

3 - Materiais e Métodos Gterais

3.1 - Animais

3.2 - Teste comportamental

q u e d a d o s a n i m a i s . U m a a r e n a q u a d r a d a (60 x 60 x 35 cm), c o n f e c c i o n a d a e m m a d e i r a , foi u t i l i z a d a i m e d i a t a m e n t e a n t e s do t e s t e no LCE, c o m o o b j e t i v o de h a b i t u a r o a n i m a l à l u m i n o s i d a d e da s a l a (Lister, 1 9 8 7 a ) . 0 a p a r e l h o u s a d o n o e x p e r i m e n t o e s t a v a e m u m a s a l a c o m i l u m i n a ç ã o i n d i r e t a , c o m i n t e n s i d a d e de 4 4 L u x . A p ó s c a d a teste, o a p a r e l h o foi l i m p o c o m s o l u ç ã o de e t a n o l a 10%. D u r a n t e o t e s t e do L CE f o r a m r e g i s t r a d o s os s e g u i n t e s c o m p o r t a m e n t o s : a) f r e q u ê n c i a de e n t r a d a d o s a n i m a i s n o s b r a ç o s a b e r t o s (FEA) e n o s f e c h a d o s ( F E F ) ; b) o t e m p o de p e r m a n ê n c i a dos a n i m a i s nos b r a ç o s a b e r t o s (TPA) e f e c h a d o s ( T P F ) ; c) a f r e q u ê n c i a d e t e n t a t i v a s de e n t r a d a s n o s b r a ç o s a b e r t o s (FT) . Foi c o n s i d e r a d a t e n t a t i v a o a t o do a n i m a l c o l o c a r a c a b e ç a e uma, d u a s ou t r ê s p a t a s e m u m d o s b r a ç o s a b e r t o s , s e g u i d o de r e t o r n o ao c e n t r o ou a u m dos b r a ç o s f e c h a d o s do LCE; d) a f r e q u ê n c i a de l e v a n t a r ("rearing") (FL). E s s e c o m p o r t a m e n t o é c a r a c t e r i z a d o p e l a p o s t u r a do a n i m a l q u a n d o el e se c o l o c a e m p o s i ç ã o v e r t i c a l , c o m o c o r p o a p o i a d o n a s p a t a s t r a s e i r a s e m e x t e n s ã o . e) f r e q ü ê n c i a de a u t o - l i m p e z a (FAL) ( " g r o o m i n g " ) . E m b o r a s e j a c a r a c t e r i z a d o p o r u m a s e q ü ê n c i a de c o m p o r t a m e n t o s , foi

c o n s i d e r a d o a p e n a s a a u t o - l i m p e z a e x e c u t a d a na r e g i ã o da f a c e .

3.3 - Análise estatística

3.4 - Drogas e soluções

i n j e t a d o de B u s p i r o n a foi de 1 m l / k g . 0 e q u i t e s i n foi i n j e t a d o n u m v o l u m e de 0,3 m l / l O O g . P ar a i n j e ç õ e s i n t r a c e r e b r a i s f o r a m u t i l i z a d o s os s e g u i n t e s c o m p o s t o s : liquor, c o n s t i t u í d o p o r N a G l (8,1 g) , K c l (0,25 g), C a C l2 (0,14 g) , MgClz (0,11 g) e N a2C0 3 (1,0 g) , d i s s o l v i d o s e m u m l i t r o de á g u a d e s t i l a d a (Merlis, 1940) ;

g l i c i n a (Sigma, EUA), d i s s o l v i d a e m l iquor. Os v o l u m e s

u t i l i z a d o s p a r a as i n j e ç õ e s i n t r a c e r e b r a i s f o r a m de 0,4

4 - Experimento 1 - Ação da buspirona no labirinto em cruz

elevado em ratos microinjetados com glicina na SCP dorsal.

A i n t r o d u ç ã o da t é c n i c a de e s t e r e o t a x i a , a p a r t i r da d é c a d a de 30, a s s o c i a d o a m e t o d o l o g i a de e s t i m u l a ç ã o e l é t r i c a , p e r m i t i u o e s t u d o m a i s d e t a l h a d o de e s t r u t u r a s s u b c o r t i c a i s , d e n t r e e l a s a s u b s t â n c i a c i n z e n t a p e r i a q u e d u c t a l ( S C P ) . E m 1939, R a s o n e Magoun, c o m o o b j e t i v o de m a p e a r o h i p o t á l a m o de g a t o s a n e s t e s i a d o s , m o s t r a r a m q u e r e s p o s t a s m e d i a d a s p e l o s i s t e m a n e r v o s o s i m p á t i c o e r a m p r o d u z i d a s q u a n d o d e t e r m i n a d a s r e g i õ e s c e r e b r a i s r e c e b i a m e s t i m u l a ç ã o e l é t r i c a . K r i e g e r e G r a e f f (1985) d e m o n s t r a r a m que m i c r o i n j e ç õ e s de b a i x a s d o s e s (5 nmol) de gl u t a m a t o , u m a m i n o á c i d o e x c i t a t ó r i o a g o n i s t a do c o m p l e x o r e c e p t o r N - m e t i l - D - a s p a r t a t o (NMDAr) , na SCP d orsal, i n d u z i a m r e s p o s t a s c o m p o r t a m e n t a i s e n e u r o v e g e t a t i v a s c a r a c t e r í s t i c a s da r e a ç ã o de defesa. 0 c o m p l e x o r e c e p t o r i o n ó f o r o N M D A p o s s u i v á r i o s s í t i o s de ligação. U m d e s s e s s í t i o s é o s ít i o r e g u l a t ó r i o p a r a a g l i c i n a , c o n c e i t u a d a c o m o " c o - a g o n i s t a " do n e u r o t r a n s m i s s o r g l u t a m a t o (Klec k n e r e D i n g l e d i n e , 1988). E m m o d e l o s a n i m a i s de a n s ie d a d e , a g l i c i n a que a t u a e m u m s í t i o r e c e p t o r a c o p l a d o ao r e c e p t o r NMDA, m i c r o i n j e t a d o s na SCP dorsal, t ê m m o n s t r a d o a ç ã o a n s i o g ê n i c a (Schmitt et a l . ,1995).

V i s t o q u e há e v i d ê n c i a s de q u e os a g o n i s t a s p a r c i a i s 5- H Tia são c a p a z e s de r e d u z i r u m dos c o m p o r t a m e n t o s da r e a ç ã o de d e f e s a i n d u z i d a p o r e s t i m u l a ç ã o da S C P d o r s a l (Handley, 1995), p r o p u s e m o - n o s v e r i f i c a r se o e f e i t o da b u s p i r o n a , u m a g o n i s t a p a r c i a l dos r e c e p t o r e s 5 - H Tia, p o d e a l t e r a r a r e a ç ã o de d e f e s a p r o v o c a d a p e l a m i c r o i n j e ç ã o de g l i c i n a n a SCP d o r s a l .

4.1 - Materiais e Métodos

Cirurgia estereotáxica