2009/2010
João Júlio Milheiro Cerqueira
Cronoterapêutica
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Farmacologia e Terapêutica
Trabalho efectuado sobre a Orientação de:
Prof. Dr. António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira
Revista: Revista Portuguesa de Farmacoterapia
João Júlio Milheiro Cerqueira
Cronoterapêutica
Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
Nome: João Júlio Milheiro Cerqueira
Endereço electrónico: joaojulio_38@msn.com
Título da Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio: Cronoterapêutica Nome completo do Orientador:António Albino Coelho Marques Abrantes Teixeira
Ano de conclusão: 2010
Designação da área do projecto de opção:
Farmacologia e Terapêutica
É autorizada a reprodução integral desta Monografia apenas para efeitos de investigação, mediante declaração escrita do interessado, que a tal se compromete.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 13/04/2010
Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Eu, João Júlio Milheiro Cerqueira, abaixo assinado, nº mecanográfico 040801154, aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter actuado com absoluta integridade na elaboração deste projecto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (acto pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 13/04/2010
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Cronoterapêutica
Chronotherapeutic
João Júlio Milheiro Cerqueira*
*Aluno de 6ºano do Curso de Mestrado Integrado em Medicina da
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.
Correspondência:
Rua João Fernandes, 70 – 4ºD
4460-329 SENHORA DA HORA
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O meu agradecimento e dedicação deste trabalho:
- Ao Professor Doutor Albino Teixeira, pela paciência e toda a disponibilidade prestada. - À Joana Cruz, pelo incentivo diário, tempo dispendido e ajuda prestada.
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Resumo
Praticamente todos os organismos sensíveis à luz desenvolveram um ou vários “relógios” internos, sendo que a sua principal função é a optimização do metabolismo e utilização da energia para manter os processos necessários à vida do organismo. Relógios com um ciclo próximo das 24 horas são designados circadianos. Os mamíferos, incluindo o ser humano, apresentam vários traços comportamentais e fisiológicos que estão dependentes da organização circadiana, tais como a frequência cardíaca, pressão arterial, fluxo sanguíneo renal e hepático, produção urinária e biliar, peristalse intestinal, secreção de enzimas digestivas, funções endócrinas major e o metabolismo.
A cronoterapêutica, utilizando este conhecimento, visa a administração de fármacos com o propósito de atingir concentrações plasmáticas e nos tecidos-alvo em sincronia com os ritmos biológicos dos sintomas e processos patológicos do organismo, de forma a maximizar os benefícios para a saúde ou minimizar os efeitos adversos.
Esta revisão aborda a importância da cronoterapêutica na prática médica corrente, destacando algumas áreas onde a cronoterapêutica já tem uma aplicação bem estabelecida, como a hipertensão, a oncologia e a cronoprevenção.
Conclui-se que a grande vantagem da cronoterapêutica, além da sua transversalidade de aplicação na área farmacológica, é o facto de representar uma forma fácil, barata e eficaz de melhorar a qualidade dos tratamentos farmacológicos, seja através de um aumento de eficácia, seja pela diminuição da toxicidade do tratamento, aumentando a qualidade de vida dos doentes.
Palavras-Chave: Cronoterapêutica, Relógios biológicos, Circadiano, Hipertensão, Oncologia,
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Abstract
Virtually all light-sensitive organisms have developed one or more internal "clocks", and its main function is to optimize the metabolism and the utilization of energy to maintain the processes required to the life of the organism. Clocks with a cycle close to 24 hours are called circadian. Mammals, including humans, have various physiological and behavioral traits that are dependent on circadian organization, such as heart rate, blood pressure, renal and hepatic blood flow, production of urine and bile, intestinal peristalsis, secretion of digestive enzymes, major endocrine functions and metabolism.
Chronotherapeutic, using this knowledge, aims the administration of drugs with the objective of achieving concentrations in target tissues and in sync with the organism biological rhythms of symptoms and pathological processes in order to maximize health benefits and minimize adverse effects.
This review discusses the importance of chronotherapeutic in current medical practice, highlighting some of the areas where the application of chronotherapeutic is already well established, such as hypertension, oncology and chronoprevention.
We conclude that the great advantage of chronotherapeutic, in addition to its pervasive implementation in the pharmacological area, is the fact that it represents an easy, inexpensive and effective way to improve the quality of pharmacological treatments, either through increasing efficiency or by decreasing the toxicity of treatment, enhancing the quality of life for patients.
Keywords: Chronotherapeutic, Chronotherapy, Biological clocks, Circadian, Hypertension,
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Índice
Resumo... 3
Abstract ... 4
Lista de abreviaturas e siglas ... 6
Lista de figuras, gráficos e esquemas... 6
Introdução ... 7
Relógios biológicos – o ciclo circadiano ... 8
A aplicação da cronoterapêutica nas diferentes patologias ... 13
Cronoterapêutica no cancro ... 14
A influência do ciclo circadiano na progressão do cancro ... 20
Cronoterapêutica na hipertensão... 22
Cronoprevenção - uma nova aplicação da cronoterapêutica ... 29
Conclusão ... 32
6
Lista de abreviaturas e siglas
SCN - Núcleo supraquiasmático
Clock - Circadian locomotor output cycles kaput Bmal1 - Brain and muscle ARN-t like protein 1 Npas2 - Neuronal PAS domain protein 2 RNAm – Ácido Ribonucleico mensageiro DNA – Ácido Desoxirribonucleico 5-FU - 5-fluorouracil
LLA - Leucemia Linfoblástica Aguda
MAPA - Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial AAS – Ácido acetilsalicílico
Lista de figuras, gráficos e esquemas
Esquema 1 ... 7
Figura 1 ... 10
Figura 2 ... 23
Gráfico 1 ... 27
7
Introdução
O organismo humano é constituído por uma multiplicidade de processos biológicos, cujo funcionamento não é constante, apresentando variações rítmicas e previsíveis num determinado período de tempo. A existência destes ritmos biológicos influencia os mais variados processos, desde a apresentação de sintomas e doenças até à farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade
dos medicamentos. Esta variação é tão marcada que permite determinar, durante um período de 24 horas, quando será mais provável a ocorrência de um evento patológico ou aparecimento
de sinais ou sintomas de determinadas doenças crónicas, como demonstrado no esquema 11.
A cronoterapêutica visa a administração de fármacos com o propósito de atingir concentrações plasmáticas e nos tecidos-alvo em sincronia com os ritmos biológicos dos sintomas e processos patológicos2, de forma a maximizar os benefícios para a saúde e minimizar os efeitos adversos3. Representa uma forma fácil e barata de melhorar a eficácia dos tratamentos médicos e aumentar a qualidade de vida dos doentes, principalmente naqueles que padecem de doença crónica. Naturalmente, é necessário não esquecer a existência de
Esquema 1 - Representação de sintomas e doenças com ritmos
biológicos e a altura do dia em que esses eventos ocorrem com maior frequência.
8 variabilidade inter e intra-doente, que em diversos parâmetros pode variar cerca de dez vezes4.
Assim, a abordagem cronoterapêutica de um problema pode ser estudada quando pelo menos um dos seguintes factores varia de forma previsível durante 24 horas: (1) o alvo do tratamento (seja um sintoma ou uma célula/órgão); (2) a farmacocinética do medicamento; (3) a incidência ou a intensidade dos efeitos secundários, em oposição aos efeitos terapêuticos.5
Esta revisão tem como objectivo explicar a importância da cronoterapêutica na prática médica corrente, abordando algumas das áreas onde a cronoterapêutica já tem aplicação prática bem estabelecida, começando por esclarecer o que se sabe hoje sobre o funcionamento molecular dos ritmos biológicos.
Relógios biológicos – o ciclo circadiano
A cronobiologia estuda a expressão dos ritmos biológicos nos organismos vivos. Praticamente todos os organismos sensíveis à luz desenvolveram um ou vários “relógios” internos, sendo que a sua principal função é a optimização do metabolismo e utilização da energia para manter os processos necessários à vida do organismo4,6.
Relógios com um ciclo próximo das 24 horas são designados circadianos. Existem outros relógios biológicos, com períodos de duração mais longos ou infradianos (duração superior a 28 horas) e períodos de duração mais curtos ou ultradianos (duração inferior a 20h)7. A discussão deste texto será limitada ao ciclo circadiano, devido à sua importância e aplicação prática.
9 Os mamíferos apresentam vários traços comportamentais e fisiológicos que estão dependentes da organização circadiana, tais como a frequência cardíaca, pressão arterial, fluxo sanguíneo renal e hepático, produção urinária e biliar, peristalse intestinal, secreção de enzimas digestivas, funções endócrinas major e o metabolismo4. Por exemplo, ao acordar, observa-se o aumento da temperatura corporal, da frequência respiratória e cardíaca, dos níveis de cortisol e de noradrenalina e da pressão arterial. Durante a noite, verifica-se o aumento dos níveis de melatonina e diminuição da pressão arterial e da temperatura corporal8.
Nos mamíferos, o principal relógio circadiano está localizado no núcleo supraquiasmático (SCN), localizado no hipotálamo anterior6. A lesão desta estrutura em ratinhos demonstrou que a sua integridade é necessária para a observação de ritmos na actividade locomotora, nos níveis de melatonina e na temperatura corporal9.
Este núcleo é composto por milhares de neurónios (dez mil no rato), cada um dos quais dependente das oscilações internas provocadas pelos produtos dos chamados “clock genes”4,6. A mutação ou delecção destes genes condiciona um fenótipo arrítmico ou ritmos com períodos de duração anormais quando os organismos são colocados em condições constantes9. O primeiro gene regulador do ciclo circadiano descoberto foi o Clock (Circadian locomotor output cycles kaput), através de experiências laboratoriais em ratinhos knock-out, onde se observou que a ausência deste gene provocava alteração do ciclo circadiano para 25h, em vez das 24h normais. Até à data, foram descobertos nos mamíferos 14 genes directamente responsáveis pela manutenção do ciclo circadiano, incluindo o Clock; Bmal1 (Brain and muscle ARN-t like protein 1); Npas2 (Neuronal PAS domain protein 2); Per1 (Period 1); Per2 (Period 2);
10 expressed in chondrocyte 1 e 2); Rev-erbα; RORα (Retinoic acid receptor-related orphan receptor α); CK1ε (Casein kinase 1ε) e CK1δ (Casein kinase 1δ) e o TIM (Timeless) 6.
Os mecanismos que compõem o relógio circadiano envolvem alças de feedback positivas e negativas intrinsecamente relacionadas (Figura 1). De um lado temos o membro positivo, que está sob o controlo das proteínas BMAL1, CLOCK e NPAS2. Estas moléculas formam heterodímeros (BMAL1/CLOCK e BMAL1/NPAS2), os quais se ligam às E-boxes presentes nos promotores dos genes Per, Cry, Rev-erbα, RORα, Dec1 e Dec2, activando a sua transcrição (Figura 1a). A equilibrar este mecanismo existem as proteínas PER e CRY, componentes do circuito negativo, que formam heterodímeros (CRY/PER) posteriormente transportados para o núcleo, onde vão inibir a actividade do BMAL1/CLOCK e do BMAL1/NPAS2, suprimindo desta forma a sua própria transcrição e a transcrição dos genes Dec1, Dec2, Rev-erbα, RORα (Figura 1b). As proteínas DEC1 e DEC2 também têm a capacidade de suprimir a sua própria transcrição, competindo pelos locais de ligação dos heterodímeros BMAL1/CLOCK e BMAL1/NPAS2 4,6,10,11.
Figura 1 – Funcionamento do relógio biológico a nível molecular.
11 Um circuito regulador suplementar é protagonizado pelos receptores nucleares órfãos RORα e REV-ERBα, que actuam através das sequências reguladoras RORE presentes no promotor do
Bmal1. Estas duas proteínas competem entre si pelo mesmo local de ligação, sendo que o
RORα activa a transcrição do Bmal1, perpetuando a alça de feedback positiva e o REV-ERBα suprime esta transcrição (Figura 1c). Apesar deste último mecanismo de controlo não ser necessário para a geração do ciclo circadiano, contribui para a sua robustez e para a mudança de ciclo necessária para o seu funcionamento 6,10,11.
Considerando apenas estes dois circuitos mutuamente dependentes, a duração do ciclo seria bastante inferior a 24 horas9. Este défice é corrigido pelas alterações pós-transcripcionais e pós-translacionais sofridas pelas proteínas reguladoras do ciclo, que são de importância crítica para a geração de um ciclo circadiano estável, com duração de 24 horas. A CK1δ (Casein Kinase 1δ) e a CK1ε fosforilam elementos pertencentes tanto ao membro positivo quanto ao membro negativo deste mecanismo, modulando a passagem entre o núcleo e o citoplasma dos elementos constituintes do circuito e desta forma, a sua actividade transcripcional6. As proteínas PER e CRY são substractos da CK1δ, CK1ε e também da GSK3 (Glycogen synthase kinase 3), que regulam a degradação e o transporte para o núcleo do heterodímero PER/CRY através da sua fosforilação, contribuindo para a manutenção de um ciclo circadiano mais longo (Figura 1b)9.
Modificações na cromatina através de processos de acetilação, desacetilação e metilação das histonas presentes na região promotora dos genes principais do relógio biológico também participam na regulação deste mecanismo. O gene Clock possui actividade intrínseca de acetiltransferase das histonas e verifica-se que a activação da transcrição de genes pelo heterodímero BMAL1/CLOCK está preferencialmente associada à acetilação das histonas. De forma contrária, a repressão da transcrição efectuada pelo heterodímero PER/CRY está
12 associada com a desacetilação e metilação das mesmas. Para além destes mecanismos de ajuste do relógio biológico existem outros, como a ubiquinação, capazes de modular as principais proteínas deste circuito6.
Todo este sistema funciona no sentido de promover a oscilação quantitativa dos níveis de RNAm (Ácido Ribonucleico Mensageiro) dos genes Per, Cry1, Cry2, Reb-erbα e Bmal1 ao longo do ciclo circadiano, sendo que a quantidade do RNAm dos genes Per, Cry1, Cry2, Reb-erbα têm o seu pico na fase de inactividade, que ocorre normalmente durante a noite, enquanto o RNAm do gene Bmal1 tem o seu pico na fase oposta, com 12 horas de intervalo9.
A análise do padrão de expressão dos clock genes nos mamíferos demonstrou que a acumulação circadiana dos produtos de RNAm não ocorre apenas no SCN, mas também em diferentes tecidos periféricos, incluíndo a medula óssea, fígado, músculo, rim, pulmão, mucosa oral e colorectal, mama, ovário, endométrio, gordura abdominal e pele. Além disso, foi demonstrado experimentalmente que os tecidos periféricos também possuíam ritmos circadianos, independentes do SCN 6,12. De facto, a lesão do SCN em ratinhos não modifica as oscilações circadianas nos tecidos periféricos. Estes ciclos circadianos têm um atraso entre 3 a 9 horas na expressão genética relativamente à expressão do SCN, sugerindo que este relógio central tem como função principal a coordenação e sincronização dos restantes relógios4,6,9.
A importância destes relógios é verificada pela grande fracção de genes com expressão circadiana. Dependendo do tecido em que a análise é efectuada, 4 a 25% dos genes apresentam variações circadianas. Estes genes são responsáveis pela codificação de uma grande variedade de proteínas, que regulam funções tão importantes como a transcrição génica, o ciclo celular e o metabolismo, variando de tecido para tecido, adaptado à sua função específica 12.
13 O modelo mais simples para o funcionamento do ciclo circadiano consiste em vias de aferentes que trazem informação ao relógio central5 (produção de neuromediadores, integração da informação luminosa proveniente do ambiente através do trato retino-hipotalâmico e com a variação da produção de melatonina pela glândula pineal), gerando um ritmo 1,5,7,9. O resultado é uma expressão de oscilações rítmicas em diversas funções fisiológicas e comportamentais do organismo, através da sincronização e coordenação dos relógios periféricos5. Esta sincronização será feita através de diversas vias, como a produção de TGF-α (Transforming Growth Factor α), factor de crescimento epidérmico, PK2 (prokineticin-2), citocina semelhante à cardiotrofina e através das vias neuroanatómicas simpáticas e parassimpáticas.12
E qual o interesse destas variações para a cronoterapêutica? Por exemplo, no fígado, o RNAm que codifica as enzimas-chave para o metabolismo dos hidratos de carbono, proteínas, lípidos e substâncias xenobióticas apresenta ritmos de acumulação durante o dia. Fisiologicamente faz sentido que a actividade enzimática do fígado esteja aumentada neste horário, de forma a eliminar as substâncias adversas presentes na alimentação. Mas esta variação interfere na farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos ao longo do dia, produzindo alterações na eficácia e toxicidade, conforme a altura do ciclo em que o fármaco é administrado. Nos humanos, a modificação da hora em que o fármaco é administrado normalmente resulta em alterações previsíveis que podem traduzir-se de forma relevante na eficácia do tratamento de patologias ou nos efeitos adversos provocados4, como exemplificado adiante.
A aplicação da cronoterapêutica nas diferentes patologias
A importância da cronoterapêutica foi-se acentuando ao longo dos últimos 50 anos, depois de ter sido demonstrado que um importante efeito adverso da corticoterapia, a supressão da supra-renal, podia ser atenuado ou mesmo evitado, se a administração dos fármacos fosse sincronizada com o ciclo circadiano1.
14 A concentração plasmática de cortisol sofre variação nas várias fases do dia, com os níveis mais altos antes do despertar e níveis mais baixos à noite, várias horas após o início do sono.13 Quando a administração dos corticóides é efectuada de manhã em dose única, no começo da actividade diária, o risco de supressão da supra-renal é muito menor do que quando a mesma dose é administrada à noite ou ao final da tarde. Este conhecimento alterou profundamente a utilização destes fármacos e no início dos anos 60, a prednisolona e a metilprednisolona começaram a ser prescritos em doses únicas diárias ou em dias alternados, com indicação para serem administradas de manhã de forma a minimizar os efeitos adversos, principalmente em doentes que tomavam cronicamente estes fármacos1.
Este foi o primeiro caso de aplicação prática da cronoterapêutica. Hoje em dia, a cronoterapêutica abrange o estudo de diversos tipos de fármacos e patologias e resultados muito positivos têm sido conseguidos com o seu uso para melhoria da eficácia dos fármacos ou de forma a aumentar a sua tolerabilidade.
De seguida serão desenvolvidos três temas principais em áreas onde existem evidências de resultados: (1) no tratamento de patologias oncológicas; (2) no controlo da hipertensão arterial e redução dos eventos cardiovasculares relacionados; (3) na cronoprevenção.
Cronoterapêutica no cancro
A presença de relógios biológicos no organismo com um funcionamento rítmico constante permite prever variações tanto no metabolismo como na proliferação celular. Estes ritmos circadianos estão presentes não apenas nos tecidos saudáveis, mas também em tecidos cancerígenos14.
15 A nível molecular, o complexo sistema que gere o ciclo circadiano exerce um controlo negativo na actividade transcripcional de alguns genes chave envolvidos na regulação do ciclo celular14. Genes como o c-myc, p53 e wee1 são genes controlados pelo relógio circadiano. O c-myc e o
wee1 promovem, respectivamente, a passagem do ciclo celular de G1 para S e de G2 para M.
Além disso, o c-myc apresenta efeitos pró-apoptóticos através de diversas vias, algumas das quais dependentes do p53 15. Existem outros genes que controlam a passagem entre as fases do ciclo celular (cdk2, ciclinas A, B1, D, E e mdm2) e que regulam a apoptose (gadd45α, bcl2 e
bax) que também apresentam uma variação circadiana do RNAm ou da expressão proteica.
Finalmente, o gene cry, com implicações tanto na regulação do ciclo circadiano como na reparação do DNA (ácido desoxirribonucleico) lesado pela radiação ultra-violeta14, indica que pode existir uma ponte entre os dois sistemas.
A actividade de agentes antineoplásicos é limitada pela sua toxicidade para com os tecidos saudáveis, sendo a determinação da dose máxima tolerada um factor importante no tratamento de neoplasias e no desenvolvimento de fármacos com este fim4. Nos ratos e ratinhos, verificou-se que o horário de administração influencia a toxicidade de cerca de 42 fármacos antineoplásicos, incluindo citostáticos, citocinas e agentes biológicos16. Quando uma dose potencialmente fatal de um fármaco antineoplásico é administrada,a taxa de sobrevivência varia duas a dez vezes, dependendo da altura do ciclo circadiano em que ocorre a administração. Esta diferença de toxicidade é independente da via de administração (intravenosa, oral ou intra-peritoneal) ou do número de injecções (única ou repetidas). Por exemplo, complexos análogos da platina – cisplatina, carboplatina e oxaliplatina – são melhor tolerados quando a administração é efectuada no meio do ciclo de actividade nocturna do rato ou ratinho12, 14, que corresponde ao ciclo de actividade diurna no Homem. Os antimetabolitos 5-fluorouracil (5-FU) e floxuridina são melhor tolerados num horário de administração na fase oposta do ciclo14.
16 Descreveram-se variações farmacocinéticas no plasma e/ou urina com infusões intravenosas de cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, 5-FU e metotrexato ou a toma oral de busulfano e 6-mercaptopurina, dependendo do horário de administração. Mesmo a infusão intravenosa contínua, sem alterações da taxa de infusão de 5-FU, doxorrubicina ou vindesina também resultou em alteração da concentração plasmática, de forma circadiana14.
Verificou-se que para 19 agentes antineoplásicos, o horário que se verifica menor toxicidade (cronotolerância) coincide normalmente com horário em que também se manifesta maior eficácia (cronoeficácia) na actividade anti-tumoral16. Neste grupo encontram-se os antimetabolitos como a citarabina e o 5-FU, agentes alquilantes como o melfalan, agentes antimitóticos como o docetaxel ou a vinorelbina e em agentes intercalares como a doxorrubicina, cisplatina ou oxaliplatina12, 14.
Ainda não está bem esclarecido o porquê desta coincidência. Sabe-se que a sensibilidade células aos agentes antineoplásicos, tanto as tumorais como as saudáveis, é variável nas diferentes fases do ciclo celular e a maioria destes fármacos é mais eficaz nas células em proliferação activa. Tendo isto em consideração, a diminuição da toxicidade pode estar associada com a discrepância entre o ciclo circadiano do tumor e o ciclo circadiano do doente, estando o tumor numa fase de maior proliferação, quando as células saudáveis do portador se encontram numa fase de menor actividade7. Ou então, simplesmente devido à perda de ritmicidade biológica das células cancerígenas, dividindo-se de uma forma mais rápida e desordenada1, fazendo com que a aplicação dos fármacos no horário em que as células saudáveis do organismo se encontram numa fase de menor actividade proliferativa, diminua a toxicidade do tratamento, não prejudicando a eficácia. Também se verificou que alguns tumores apresentam variações circadianas no seu fluxo sanguíneo, ocorrendo este pico de fluxo na altura de maior proliferação celular17,o que pode justificar a maior eficácia do
17 tratamento dependente do horário de administração. Outra hipótese é a variação circadiana da concentração de diferentes moléculas e enzimas nos tecidos, contribuindo tanto para a variação da toxicidade como da eficácia do tratamento1. Por exemplo, a desidrogenase da dihidropirimidina, enzima inicial para a degradação da 5-FU, tem uma maior actividade no começo da noite, à meia-noite e às 4.00 da manhã18 e sintase do timidilato, o principal alvo deste fármaco, também apresenta uma variação circadiana da sua actividade. Outra molécula que exemplifica este mecanismo é a glutationa plasmática, estando a sua concentração nos diferentes tecidos inversamente relacionada com a toxicidade dos análogos da platina (oxaliplatina, cisplatina) 4,16. Esta variação da concentração da glutationa provavelmente contribui para a redução da toxicidade destes fármacos no começo da tarde16.
De facto, a proporção de células da medula óssea, do sistema gastrointestinal, da pele e da mucosa oral em fase S do ciclo celular varia cerca de 50% ou mais durante 24 horas num indivíduo saudável. Para todos esses tecidos, a divisão celular está no seu nível mais baixo entre a meia-noite e as 4 da manhã e no seu pico máximo entre as 8 da manhã e as 8 da noite14.
De acordo com uma pesquisa recente na PubMed, mais de 100 ensaios clínicos de fase I e II foram realizados em doentes com neoplasias em estadio avançado ou metastizado, de praticamente todas as origens, com objectivo de descobrir as fases do ciclo circadiano em que as células normais estão menos vulneráveis ou nas fases em que há maior eficácia no tratamento12. O impacto clínico deste tratamento cronomodulado está bem demonstrado em algumas neoplasias. Um desses exemplos é a leucemia linfoblástica aguda (LLA), onde a taxa de sobrevivência de crianças difere de forma marcada dependendo da altura em que a quimioterapia é efectuada. Assim, 80% dos doentes tratados com 6-mercaptopurina e metotrexato em administração nocturna estavam vivos e sem doença após 5 anos do início da
18 doença, enquanto doentes que receberam o mesmo tratamento de manhã, apenas 40% não apresentavam a doença passados 5 anos. Estas descobertas sugerem que os linfoblastos malignos residuais poderão ser mais susceptíveis aos antimetabolitos durante a noite do que de manhã. Apesar dos estudos efectuados não terem sido randomizados, os resultados foram tão positivos que hoje em dia a quimioterapia feita de acordo com o ciclo circadiano é um tratamento consensual nas crianças com LLA19.
Outro exemplo bem estudado é o carcinoma colorectal metastizado, a segunda causa mais comum de mortes por cancro em ambos os sexos e para o qual, até meados da década de 90, não existiu grande oferta de tratamento para além da quimioterapia combinada com 5-FU e leucovorina. Recentemente a oxaliplatina também começou a ser utilizada com eficácia tratamento deste tumor14. A cronoterapêutica teve um papel essencial na demonstração da utilidade da oxaliplatina, fármaco que tinha sido rejeitado pela excessiva toxicidade e baixa eficácia nesta doença4.
Baseado na extrapolação de dados experimentais, foram aplicados protocolos cronomodulados com uma infusão de 5-FU e leucovorina, associada com a oxaliplatina, em que a taxa de infusão máxima de 5-FU e leucovorina foi marcada para as 4 da manhã, enquanto a da oxaliplatina ficou estabelecida para as 4 da tarde. Os ciclos duravam 4-5 dias e eram repetidos a cada 3 semanas. A tolerabilidade, intensidade máxima das doses e actividade anti-tumoral destes tratamentos cronomodulados foram estudadas em ensaios clínicos de fase I, II e III, que envolveram no total cerca de 2000 doentes com cancro colorectal metastizado
7,14
.
Num ensaio clínico de fase II, 93 doentes, dos quais 46 já tinham recebido quimioterapia/radioterapia prévia, foram tratados com esta combinação cronomodulada. Foi
19 conseguido uma taxa de resposta de 58% (IC95%= 48-68%), independentemente de terem ou não recebido tratamento prévio convencional. Respostas completas foram conseguidas em 6 doentes e após cirurgia, em mais 12 doentes20. Um estudo multicêntrico randomizado com 92 doentes não tratados, comparou a administração de 5-FU, leucovorina e oxaliplatina a uma taxa de infusão constante com o regime cronomodulado. Este último, obteve uma taxa de resposta de 53%, enquanto o regime convencional teve 38% de respostas (p=0.038)21.
Estes resultados foram confirmados num ensaio multicêntrico posterior que envolveu 186 doentes. Não só se verificou o aumento da taxa de resposta de 29% para 51%, como se observou uma diminuição acentuada do aparecimento de diversos efeitos tóxicos: a mucosite severa diminuiu cerca de cinco vezes, as dificuldades funcionais devido a neuropatias sensoriais periféricas ficaram reduzidas a metade, a incidência de toxicidade grau 4 e a necessidade de hospitalização passou para um terço22. Esta boa tolerabilidade permitiu a intensificação da dose, através da administração da quimioterapia em ciclos de 4 dias a cada 2 semanas e o aumento da dose de 5-FU. Esta alteração levou a uma melhoria tanto da taxa de resposta como de sobrevivência, que atingiu os 66% e 18.5 meses, respectivamente23.
Também no carcinoma colorectal, a cronoterapêutica tem um papel importante no desenvolvimento de novas estratégias médico-cirúrgicas com intenções curativas em doentes com metástases hepáticas não ressecáveis. Nenhum destes doentes sobrevive mais que 3 anos14. Um estudo demonstrou num grupo de 151 doentes, que 77 poderiam beneficiar da cirurgia após cronoterapêutica com 5-FU, LV e oxaliplatina e, entre estes, 58 doentes poderiam ser submetidos a cirurgia para remoção de todas as metástases; a taxa de sobrevivência a 5 anos foi de 50%. Estes resultados mostram claramente que a cronoterapêutica, isolada ou associada a cirurgia, melhora os resultados terapêuticos da quimioterapia no cancro colorectal metastático24.
20 Existem outros exemplos de aplicação da cronoterapêutica na área oncológica. É o caso do cancro avançado do ovário, onde compararam a toxicidade em horários diferentes das antraciclinas e da cisplatina e ficou demonstrado que a administração de doxorubicina perto das 6 da manhã e da cisplatina perto das 8 da noite produziam muito menos efeitos graves na depressão hematológica e na toxicidade renal, quando comparados com o tratamento administrado num intervalo de 12 horas de diferença14.
Outro exemplo é tratamento carcinoma pulmonar de pequenas células, em que se verificou, em 45 pacientes, com a utilização de carboplatina, 5-FU e leucovorina em três horários de administração com 8 horas de diferença entre si (4.00H; 12.00H;20.00H), que os efeitos secundários graves eram menores (6.7% Vs 40%) quando essa administraçção era efectuada às 4.00H. Além disso, observou-se menos atrasos no tratamento e menor necessidade redução de dose12.
A influência do ciclo circadiano na progressão do cancro
Os tumores malignos e os doentes, seus portadores, podem exibir um ciclo circadiano normal ou quase normal ou então podem mostrar-se muito alterados. As alterações de ritmo dependem do tipo de tumor, da sua taxa de crescimento, do nível de diferenciação. O ciclo circadiano, no que diz respeito à proliferação e actividade metabólica, mantém-se em tumores de baixo crescimento ou bem diferenciados, ainda que possa existir uma redução da amplitude do ciclo ou uma mudança de fase que tende a desaparecer nos tumores com crescimento rápido ou em estadio avançado7. Possivelmente, o próprio tumor será capaz de alterar o temporizador do ciclo circadiano através da libertação de citocinas e factores de crescimento14. De facto, doentes com anormalidades no ciclo de actividade-descanso tem níveis elevados de TGFα, TNFα e IL-6, que são conhecidos por alterar a função do relógio interno25.
21 Aliás, a observação da alteração do ritmo circadiano do cortisol em doentes com tumores da mama, ovário e colorectal está associado a uma carga tumoral maior e a uma diminuição efectiva da sobrevida. No caso do cancro colorectal metastático, a manutenção de um ciclo circadiano com um ritmo de actividade-descanso normal parece ser um forte preditor de boa resposta do doente à quimioterapia assim como da sua sobrevivência e qualidade de vida, quando comparado com doentes com alteração do ciclo, representando mais uma prova do papel do ciclo circadiano no controlo do cancro e da sua progressão. A comprovar isso estão os estudos efectuados em ratos que demonstram uma aceleração do crescimento tumoral, quando a ablação do núcleo supraquiasmático é realizada ou se expunham os animais a um jet-lag crónico26,27.
Um achado interessante foi obtido através do uso do inibidor da CDK (Cell-dependent kinase), seliciclib, em ratos com osteosarcoma de Glasgow avançado, um tumor com expressão arrítmica dos genes sob controlo circadiano. A inibição do crescimento tumoral variava em função da altura da administração, com uma clara indução do funcionamento normal do relógio circadiano quando o seliciclib era administrado no seu horário mais eficaz. Tal não era observado quando o seliciclib era administrado num outro horário. A indução do ciclo circadiano no tumor resultava devido a um aumento da expressão do wee1, levando a um controlo circadiano da passagem entre as fases G2/M, um mecanismo possível para a diminuição do crescimento do tumor28.
Um trabalho recente desenvolvido pela International Agency for Research on Cancer conclui que a mudança de turnos que provoca uma alteração do ciclo circadiano é provavelmente cancerígena para os humanos, com um nível de risco estimado 2A, ou seja, perto de total evidência. Assim, a prevenção da disrupção do ciclo circadiano ou a restauração funcional dos
22 relógios internos podem constituir novos objectivos terapêuticos no combate ao cancro ou na sua prevenção12.
Em resumo, a cronoterapêutica estabelece-se cada vez mais como uma boa solução para a melhoria dos resultados no tratamento de patologias neoplásicas, principalmente quando as opções terapêuticas são limitadas. Impõe-se como uma forma bastante eficaz e barata para complementar os tratamentos já existentes e optimizar o desenvolvimento de novos fármacos.
Cronoterapêutica na hipertensão
A hipertensão é uma doença crónica extremamente comum que atinge cerca de 26% da população adulta em todo o mundo29. É um factor de risco importante para a ocorrência de AVC, enfarte do miocárdio e outras doenças renais e vasculares. O controlo da hipertensão reduz significativamente a incidência destas complicações e prolonga claramente a vida. De acordo com estas considerações, tem havido fortes incentivos do ponto de vista da prevenção primária, de forma a identificar e tratar quem é portador desta condição. A identificação e a avaliação do tratamento desta doença é realizada, de forma corrente, através da medição da pressão arterial no consultório médico. No entanto, esta forma convencional, temporalmente inespecífica, tem várias limitações. Para além do conhecido efeito de “bata branca” e de outras fontes potenciais de erro, é importante salientar que os valores obtidos são apenas indicativos do estado da pressão arterial numa fracção de tempo muito reduzida de todo o ciclo circadiano30.
A medição da pressão arterial durante 24 horas, através da utilização da Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial (MAPA), aproxima-se mais dos valores reais de pressão arterial do doente, do risco de vir a ter lesões de órgãos-alvo e da ocorrência de eventos cardiovasculares30. Além disso, a medição em ambulatório demonstra claramente que a
23 pressão arterial apresenta variações circadianas importantes (Figura 2) que parecem estar associadas com um aumento do risco cardiovascular, independentes da pressão arterial média31.
O padrão circadiano presente na figura 2 está bem estabelecido nos normotensos e nos doentes com hipertensão primária32. Uma característica importante é a queda da pressão arterial durante a noite. Há cada vez mais evidências de que a pressão arterial nocturna oferece uma melhor avaliação do risco cardiovascular dos doentes, em comparação com a medição convencional31. Certas condições patofisiológicas (disfunção autonómica, diabetes, insuficiência renal, apneia de sono, fármacos) levam a que, em 10-30% dos doentes hipertensos33,34, esta queda de pressão arterial nocturna seja inferior a 10-20% da pressão arterial média durante o dia (padrão não-dipper) ou haja mesmo uma elevação da pressão (padrão de elevação). São factos que têm grande relevância clínica, visto que doentes com estes padrões de pressão arterial nocturna têm maior risco de sofrer de problemas cardiovasculares como hipertrofia ventricular esquerda, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doenças cerebrovasculares, demência vascular e microalbuminúria. Para além disso, doentes hipertensos com padrão não dipper têm níveis de fibrinogénio mais elevados que os doentes hipertensos com padrão dipper. Isto parece ser clinicamente relevante, visto que observações anteriores concluíram que existe uma relação forte entre os
Figura 2 – Representação da
variação da pressão arterial sistólica e diastólica ao longo de 24 horas. Adaptado de 32
24 níveis de fibrinogénio e um aumento da ocorrência de eventos vasculares, como AVC e enfarte do miocárdio30.
Em contraste, uma diminuição exagerada da pressão arterial, superior a 20% da pressão arterial média durante o dia (padrão super-dipping), pode resultar em hipotensão nocturna, com risco aumentado de AVC, isquemia ocular e fracturas de quedas provocadas por síncopes devido a mudanças bruscas de posição (Ex: levantar durante a noite para ir à casa de banho)2. Outra caractéristica importante prende-se com o aumento abrupto da pressão arterial de manhã, ao acordar. Este aumento matinal pode ser mais importante na previsão de lesões dos órgãos-alvo e na ocorrência de eventos cardiovasculares que a pressão arterial nocturna, estando estabelecido que representa um factor de risco independente para o AVC2,31.
Nesta fase do ciclo circadiano, a ocorrência de enfarte agudo do miocárdio e AVC é 30 a 40% superior ao esperado, quando comparado com um padrão onde não existe ciclo circadiano1. Também o Framingham Heart Study demonstrou que o risco de morte súbita de causa cardíaca foi, pelo menos, 70% superior entre as 7 e as 9 da manhã8.
Um factor importante que poderá contribuir para a ocorrência de eventos cardiovasculares de manhã poderá estar relacionado com o pior controlo da pressão arterial durante este intervalo. Durante muito tempo, foi recomendado que o tratamento anti-hipertensivo fosse feito numa toma, ao acordar. Esta recomendação tinha em conta três considerações: (1) a maioria dos estudos na área, que demonstra uma redução do risco cardiovascular e renal dos doentes com recurso à toma única diária, administrou a medicação de manhã, ao acordar; (2) este regime de toma única diária, seja em monoterapêutica ou terapêutica combinada, melhora a adesão dos doentes ao tratamento31; (3) os medicamentos teriam uma eficácia uniforme e homogénea durante todo o ciclo. No entanto, este último parâmetro não corresponde à realidade quando consideramos a maioria dos medicamentos
anti-25 hipertensores. Vejamos: entre os doentes com hipertensão essencial não tratada, existe uma alta prevalência de padrão não-dipper (38%), sendo que esta proporção aumenta significativamente para 62%, quando são tratados com anti-hipertensores. Finalmente, o número de doentes que ingerem todos os seus medicamentos de manhã é significativamente maior nos não-dippers (91%) do que nos dippers (59%), sugerindo que isto pode ocorrer devido a falta de cobertura terapêutica durante as 24 horas, acentuando a subida matinal da tensão arterial quando os anti-hipertensores, ingeridos neste horário, se encontra com as suas concentrações plasmáticas mais baixas30.
Esta protecção incompleta promove, nos doentes hipertensos, o aparecimento de uma curva de pressão arterial não-dipper, com as consequências discutidas anteriormente31. Mesmo quando há alteração da estratégia terapêutica para controlo da pressão arterial, que incluí o aumento da dose, alteração do fármaco ou a administração de vários fármacos com efeitos sinérgicos, tais modificações são sempre prescritas dentro do mesmo horário de toma - de manhã – não considerando adequadamente a importância do horário em que a medicação é administrada e o seu efeito no ciclo circadiano30,31. Em 2002, mais de 89% dos doentes hipertensos tomava todos os fármacos anti-hipertensores de acordo com este horário convencional35.
Se levarmos em conta as guidelines actuais, o tratamento da hipertensão rege-se apenas pela diminuição dos níveis de pressão arterial, sem considerar a importância da normalização de todo o ciclo circadiano da pressão arterial. Muitos doentes podem apresentar exactamente os mesmos níveis de pressão arterial média, mas serem portadores de padrões circadianos diferentes, desde o padrão super-dipping até ao padrão de elevação, correspondendo a diferenças marcantes em termos de risco cardiovascular 30.
26 Foram efectuadas comparações entre estas duas formas de medicação (de manhã ou à noite) e os efeitos na pressão arterial: de manhã, durante o dia, durante a noite e no ratio dia/noite da pressão arterial. Os IECA´s e os ARA´s demonstraram consistentemente diferentes efeitos na pressão arterial dos doentes, durante as 24 horas, conforme o horário de administração. Apesar dos valores médios de pressão arterial serem praticamente os mesmos, o tratamento em que o medicamento era administrado à noite, mostrou uma maior descida dos valores nocturnos da pressão arterial e um aumento do ratio dia/noite da pressão arterial, transformando o perfil dos doentes numa curva tendencialmente dipper31, perfil que confere maior protecção cardiovascular, como discutido anteriormente. Em contraste, os bloqueadores de canais de cálcio não mostraram melhorias no ratio dia/noite da pressão arterial e os bloqueadores β, apesar de pouco estudados, parecem ser mais eficazes durante o dia quando o sistema simpático está mais activo. Abre-se a excepção para o nebivolol, que mostra alguma eficácia na redução da pressão arterial nocturna quando administrado antes de dormir. A doxazosina, um bloqueador α, mostrou-se eficaz no controlo da pressão arterial durante as 24 horas e melhorou o controlo da subida matinal abrupta da pressão arterial31.
No entanto, os fármacos convencionais não têm as propriedades farmadinâmicas apropriadas para este horário de toma. Isto porque apresentam um pico de efeito algumas horas após a toma, efeito que vai diminuindo com o passar do tempo31. Além disso, a toma antes de dormir poderia provocar uma descida abrupta da pressão arterial nocturna devido a uma correcção exagerada, levando ao aparecimento de uma curva de pressão super-dipping2.
Para contornar este problema, foram desenvolvidas formulações cronoterapêuticas para administração nocturna. O primeiro sistema desenvolvido foi o Covera-HS (verapamil), aprovado para uso clínico em 1996. Outros sistemas foram desenvolvidos: Procardia XL (nifedipina), o Veralan PM (verapamil) e o Cardizem LA (diltiazem)33. Estes sistemas foram
27 desenhados com a intenção de retardar a libertação da medicação por 3-5 horas após a ingestão. A quantidade não libertada durante esse atraso é redistribuída de manhã e durante a tarde para atingir uma concentração superior e maior eficácia que os sistemas convencionais, proporcionando um melhor controlo da pressão arterial sistólica e diastólica durante esta fase (Gráfico 1)1.
O resultado é o melhor controlo da elevação súbita que ocorre de manhã assim como do aumento anormalmente elevado da tensão arterial durante o dia1.
Além disso, este atraso na libertação do fármaco diminui a possibilidade do aparecimento de uma curva de pressão super-dipping e dos efeitos adversos que isso acarreta2.
Apesar de estar provado que a normalização do padrão circadiano da pressão arterial com administração dos anti-hipertensores antes de dormir, aproximando o doente do perfil dipper leva à diminuição dos níveis de fibrinogénio plasmático, excreção de albumina, melhora o perfil metabólico e o controlo da pressão arterial, a diminuição do risco cardiovascular ou a uma maior protecção contra a lesão de órgãos-alvo ainda não está provada de forma conclusiva. Existem, no entanto, estudos que dão indicações favoráveis nesse sentido30,31, 36,37.
Gráfico 1 – Comparação entre o Cardizem CD
(fórmula de libertação convencional) e o Cardizem LA (fórmula de libertação prolongada). Adaptado de 33
28 O estudo HOPE, por exemplo, sugere a presença de efeitos cardiovasculares benéficos em termos de morbilidade e mortalidade relacionados com o aumento de 8% no ratio dia/noite da pressão arterial (curva mais dipper), quando o fármaco ramipril era ingerido à noite38.
O estudo MAPEC é o mais promissor, no presente, para avaliar a relação entre a normalização do padrão circadiano e existência de protecção contra eventos cardiovasculares. O estudo ainda está em curso, mas os resultados preliminares são bastante positivos, indicando que a normalização da curva de pressão arterial diminui a probabilidade de sofrer de um AVC ou enfarte do miocárdio30.
Apesar de ainda não haver nenhum resultado conclusivo, de toda esta informação científica podemos tirar algumas ilações. Os hipertensos não são todos iguais, logo a abordagem terapêutica também não o deve ser. Um hipertenso com padrão dipper, à priori, poderá ser tratado com uma toma matinal única com um anti-hipertensor convencional, que tenha uma boa cobertura durante todo o ciclo circadiano. Quanto ao tratamento dos não-dippers, terá que ser prescrita uma segunda dose ou um medicamento adicional, antes de dormir, ou então mudar toda a medicação para a noite, de forma a normalizar o padrão circadiano de pressão arterial30. Além disso, a medição da pressão arterial em ambulatório tenderá a ter um papel cada vez mais importante, não só para a diagnosticar correctamente os doentes hipertensos, mas para estudar risco cardiovascular e a abordagem terapêutica.
Hoje em dia, a utilização do MAPA só está normalmente indicada para doentes nos quais se suspeita de hipertensão de “bata branca” e para detecção de resistência ao tratamento, hipotensão sintomática, insuficiência autonómica e hipertensão episódica39. O alargamento da indicação para a utilização dos MAPA, idealmente a todos os doentes que satisfaçam os critérios clínicos para o diagnóstico de hipertensão, de forma a estabelecer o seu perfil
29 circadiano e a adaptar a terapêutica, talvez tivesse uma boa relação custo-benefício atribuída à diminuição de eventos cardiovasculares e melhoria da qualidade de vida.
Cronoprevenção - uma nova aplicação da cronoterapêutica
A cronoprevenção consiste na administração do medicamento ou outras intervenções de acordo com os ritmos biológicos, de forma a prevenir a doença ou um agravamento do estado de saúde dos doentes. Utiliza os mesmos princípios da cronoterapêutica, sendo que o objectivo é a evicção da doença, patologia ou outros fenómenos deletérios e não o controlo ou reversão de uma doença aguda ou crónica já existente1.
Este conceito é ilustrado pela descoberta de que baixas doses de ácido acetilsalicílico (AAS) minimizam ou previnem o risco de pré-eclâmpsia. Várias investigações mostraram que o AAS na gravidez pode prevenir a pré-eclâmpsia na gravidez de alto risco. No entanto, nem todos os estudos demonstraram estes efeitos protectores1.
Uma revisão dos estudos publicados detectou várias falhas de metodologia que poderiam estar na base destas diferenças: (1) alguns trabalhos não envolviam apenas doentes de alto risco; (2) a medicação de AAS não foi sempre iniciada no início da gravidez; (3) não foi especificado um horário para a toma da medicação1.
Um estudo prospectivo, randomizado e com ocultação dupla avaliou as diferenças nos efeitos protectores da AAS em função do horário em que a medicação era administrada. Neste estudo, foram recrutadas 341 grávidas (181 primíparas), normotensas, mas com risco acrescido de hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia. Foram distribuídas em 6 grupos, cada um composto por cerca de 55 a 59 participantes, em que variou a medicação (placebo ou 100 mg de AAS) e o horário de toma (de manhã ao acordar, 8 horas após acordar ou antes de
30 dormir). As participantes foram seguidas desde as 12/16 semanas de gestação até ao termo, com intervalos de vigilância de 4 em 4 semanas. Conclui-se que o efeito do AAS na pressão sistólica e diastólica foi idêntico ao do placebo, se a toma ocorresse de manhã ao acordar. Quando a toma era feita 8 horas após acordar, notava-se uma redução siginificativa na pressão arterial durante as 24 horas, com uma diferença de 4.4 e 3.5mmHg para a pressão sistólica e diastólica, respectivamente. No entanto, a diferença maior verificou-se com o horário de toma antes de dormir, com uma redução de 9.7 e 6.5mmHg para a pressão sistólica e diastólica, respectivamente (Figura 3) 40.
O efeito protector da medicação para a pré-eclâmpsia, hipertensão gestacional, atraso no crescimento intra-uterino e parto pré-termo foi dramaticamente diferente de acordo com o horário em que a medicação foi administrada. A incidência de pré-eclâmpsia nos 3 grupos placebo foi de cerca de 12%. A toma matinal de AAS não foi de todo protectora (15% de incidência), mas a toma 8 horas após acordar e antes de dormir mostraram-se eficazes (1% de incidência). A hipertensão gestacional foi comum, afectando em média 30% das participantes nos grupos placebo. Novamente, a dose matinal de AAS não mostrou ser protectora (25% de incidência) enquanto a toma 8 horas depois de acordar (9% de incidência) e antes de dormir (7% de incidência) o foram. A incidência de atraso de crescimento intra-uterino atingiu os 18% nos grupos placebo. Novamente, a dose matinal
Figura 3 – Variação da pressão
arterial sistólica e diastólica média ao longo de 24 horas, relativamente à idade gestacional em mulheres grávidas a tomar aspirina, em horários diferentes. *P˂0.001. Adaptado de 39
31 não se mostrou significativamente protectora (16%), enquanto a toma 8 horas depois de acordar (7% de incidência) e especialmente o horário antes de dormir (3% de incidência) mostraram-se eficazes. Finalmente, a incidência de parto pré-termo no grupo placebo rondou os 14%, sendo que a dose matinal não mostrou uma redução do risco (12% de incidência), enquanto que a toma no período da tarde ou antes de deitar tiveram bons resultados (3% e 0% de incidência, respectivamente) 40.
Não foi só na pré-eclâmpsia que se observaram bons resultados com a alteração do horário de administração de AAS. Este fármaco também é prescrito para a prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares. O AAS administrado antes de deitar, apresentou efeitos benéficos na redução da pressão arterial (7,2/4,9mmHg), enquanto a administração ao acordar provocava ligeira elevação da mesma. Esta redução era duas vezes maiores nos doentes que apresentavam padrão não-dipper (11,0/7,1mmHg) quando comparado com os dippers (5.5/3.3mmHg; p‹0.001). Assim, como já acontecia na pré-eclâmpsia, a administração de AAS é mais benéfica ao deitar, neste caso apresentando uma maior protecção relativamente a eventos tromboembólicos41.
Existem vários outros exemplos de cronoprevenção com aplicação prática, não podendo deixar de salientar o uso das estatinas, eficazes na prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares em doentes com dislipidemia. Sabe-se que a taxa de biossíntese do colesterol é mais alta após a meia-noite e mais baixa de manhã e no começo da tarde. Este ritmo circadiano deve-se às mudanças de actividade da HMG-CoA redutase. Em geral, as estatinas com semi-vida curta (lovastatina, sinvastatina e fluvastatina) são mais eficazes a diminuir o LDL quando tomadas à noite, enquanto as estatinas com semi-vida longa (fluvastatina – fórmula de libertação lenta, rosuvastatina e a atorvastatina), têm efeitos similares independentemente do horário de toma42. No entanto, novas evidências demonstraram que existe uma influência
32 significativa nos efeitos lipídicos e não lipídicos desses fármacos, dependendo da altura em que são tomados, em doentes que foram submetidos a intervenção coronária percutânea. O seguimento durante um ano de 152 destes doentes, mostraram que a toma nocturna de atorvastatina (40mg/dia no primeiro mês e 10mg/dia após), estava associado com uma frequência menor de eventos cardiovasculares major, uma taxa de reestenose mais baixa, uma diminuição mais pronunciada do nível de colesterol total, LDL e triglicerídeos, a um aumento do HDL e uma diminuição da disfunção endotelial, quando comparados com a toma matinal43.
Conclusão
Apesar de ser uma área relativamente recente na medicina, a cronoterapêutica já tem provas dadas e está integrada no dia-a-dia do médico, utilizada muitas vezes de forma inconsciente, quase como que fazendo parte do senso comum. Seja a prescrição de estatinas antes de dormir, ou de antagonistas dos receptores H2 ao final da tarde42, estas práticas bem enraizadas tiveram origem em estudos e na aplicação da cronoterapêutica.
A grande vantagem da cronoterapêutica é o facto de representar uma forma fácil, barata e eficaz de melhorar os tratamentos farmacológicos, seja através de um aumento de eficácia, seja pela diminuição de efeitos adversos, aumentando a qualidade de vida dos doentes.
Além de ser uma área de aplicabilidade virtualmente transversal na farmacologia e terapêutica, a sua importância impõe-se quando o tratamento de determinadas patologias apresenta um arsenal medicamentoso limitado, problema com que se depara muitas vezes a oncologia.
Não só propicia uma melhor aplicação dos medicamentos existentes, como permite a utilização fármacos anteriormente descartados devido à sua elevada toxicidade, realçando o
33 exemplo da oxaliplatina, fármaco rejeitado inicialmente para o tratamento do carcinoma colorectal e que, posteriormente, foi integrado no seu tratamento graças à diminuição dos efeitos adversos aquando da utilização da cronoterapêutica4.
Assiste-se hoje a uma “revolução silenciosa” na farmacologia e terapêutica, graças à cronoterapêutica. Ainda há muito trabalho a fazer e muitas opções a explorar, mas claramente é algo que merece tanto o investimento financeiro efectuado, como todo o empenho que os investigadores têm dado a esta área da medicina.
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