Os Inibidores Seletivos da IL-13 no
Tratamento da Dermatite Atópica
Os Inibidores Seletivos da IL-13 no Tratamento da Dermatite
Atópica
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Artigo de revisão bibliográfica
Estudante:
Maria Francisca Cristo de Salgado Gonçalves
Estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Endereço eletrónico: franciscagoncalves803@gmail.com
Orientador:
Prof. Doutor Tiago da Costa Ferreira Torres
Assistente de Dermatologia e Venereologia do Centro Hospitalar do Porto
Professor Auxiliar Convidado de Dermatologia do Mestrado Integrado de Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Assinatura do Estudante
Assinatura do Orientador
Dedicatórias
Aos meus pais, Teresa e Ricardo, os meus alicerces, e ao meu irmão Tomás, por me apoiarem em todos os momentos e por estarem sempre ao meu lado.
Ao meu namorado Tiago, o meu porto de abrigo. Obrigada por me fazeres sorrir todos os dias e por acreditares sempre em mim.
Aos meus amigos, por todos os momentos fantásticos que passamos juntos, e por terem tornado estes seis anos de faculdade tão especiais.
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Agradecimentos
Ao Professor Doutor Tiago Torres, meu orientador, pela confiança depositada, por toda a atenção e disponibilidade que teve para comigo e por me incentivar a fazer sempre mais e melhor. Já tive o privilégio de testemunhar a forma como exerce Medicina e como trata os seus doentes. Constitui para mim uma referência enquanto Médico e uma fonte de inspiração para o meu futuro.
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Resumo
A Dermatite Atópica é uma doença cutânea inflamatória crónica, comum, com uma incidência crescente nos últimos anos. Tem uma prevalência estimada de 15-30% nas crianças e 2-10% nos adultos. É causada por uma combinação de fatores ambientais e genéticos e caracteriza-se pela presença de lesões de eczema e prurido intenso, que pode levar, nos casos crónicos, a liquenificação. Devido à sua cronicidade e presença de sintomas subjetivos, detém um grande impacto na qualidade de vida dos doentes. As formas moderadas a graves da doença constituem 20% dos casos, sendo que requerem terapêutica a longo-prazo para controlo sintomático. Contudo, os agentes sistémicos convencionais têm vindo a demonstrar-se insuficientes e com uso limitado devido à sua toxicidade, tornando o controlo da doença um desafio.
A sua fisiopatologia envolve uma disfunção da barreira epidérmica e uma desregulação imune, caracterizada por uma ativação inapropriada de células T helper tipo 2 e uma superexpressão de citocinas tipo 2, como a interleucina (IL)-4 e 13. Na literatura mais recente, a IL-13 tem vindo a destacar-se como o mediador patogénico mais importante da dermatite atópica, através de um papel notório na produção e manutenção da reação inflamatória, assim como na disfunção de barreira epidérmica.
Relativamente aos fármacos biológicos, até à data, o Dupilumab (anticorpo monoclonal anti-IL-4Rα) constitui o único fármaco aprovado pela US Food and Drug Administration e pela European Medicines Agency para o tratamento de formas moderadas a graves da dermatite atópica. Na última década, o conhecimento mais aprofundado da fisiopatologia tem levado a importantes avanços no surgimento de novas opções farmacológicas. Consequentemente, surgiram dois anticorpos monoclonais que têm como alvo a IL-13, o Lebrikizumab e Tralokinumab. Estes mostraram ser os inibidores seletivos da IL-13 mais avançados nos estadios de desenvolvimento clínico, tendo ambos mostrado ser eficazes e fornecido evidência para a IL-13 constituir um alvo terapêutico em doentes com dermatite atópica.
A presente revisão bibliográfica tem como objetivo sintetizar a literatura científica atual acerca do papel da IL-13 na fisiopatologia da dermatite atópica, assim como abordar as novas terapêuticas farmacológicas com os inibidores seletivos da IL-13, expor e sumariar os seus resultados de ensaios clínicos que têm vindo a ser publicados. A pesquisa de artigos científicos foi realizada em bases de dados disponíveis como PubMed, Google Scholar, Science Direct e clinicaltrials.gov.
Palavras-chave: dermatite atópica; IL-13; tratamento; anticorpo monoclonal; lebrikizumab; tralokinumab.
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Abstract
Atopic dermatitis is a common, chronic inflammatory skin disease, with an increasing incidence in recent years. It has an estimated prevalence of 15-30% in children and 2-10% in adults. It is caused by a combination of environmental and genetic factors and it is characterized by the presence of eczema lesions and intense itching, which can lead, in chronic cases, to lichenification. Due to its chronicity and presence of subjective symptoms, it has a significant impact on the patient’s quality of life. Moderate to severe forms of the disease constitute 20% of cases, requiring long-term therapy for symptomatic control. However, conventional systemic agents have been shown to be insufficient and limited in use due to their toxicity, making disease control a challenge.
Its pathophysiology involves epidermal barrier dysfunction and immune dysregulation, characterized by an inappropriate activation of T helper type 2 cells and overexpression of type 2 cytokines, such as interleukin (IL)-4 and 13. In most recent literature, IL-13 has stood out as the major pathogenic mediator of atopic dermatitis, through a notorious role in the production and maintenance of the inflammatory reaction, as well as in skin barrier dysfunction.
Regarding biological drugs to date, Dupilumab (anti-IL-4Rα monoclonal antibody) is the only one approved by the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency for the treatment of moderate to severe forms of atopic dermatitis. In the last decade, more in-depth knowledge of this pathogenesis has led to major advances in the emergence of new pharmacological options. Consequently, two monoclonal antibodies have emerged that target IL-13, Lebrikizumab and Tralokinumab. These were shown to be the most advanced selective IL-13 inhibitors in clinical developmental stages, both of which were shown to be effective and provided evidence for IL-13 to be a therapeutic target in atopic dermatitis patients.
This review aims to synthesize the current scientific literature of the role of IL-13 in the pathophysiology of the atopic dermatitis, as well as to address new pharmacological therapies, in particular the selective IL-13 inhibitors, to expose and summarize their results from clinical trials that have been published. The research of scientific articles was carried out in available databases such as PubMed, Google Scholar, Science Direct and clinicaltrials.gov.
Keywords: atopic dermatitis; IL-13; treatment; monoclonal antibody; lebrikizumab; tralokinumab.
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Lista de Abreviaturas
CT – corticóides tópicos DA – Dermatite Atópica
DLQI – Dermatology Life Quality Index EA – efeitos adversos
EASI – Eczema Area and Severity Index EASI 50 – redução de 50% ou mais no EASI EASI 75 – redução de 75% ou mais no EASI EASI 90 – redução de 90% ou mais no EASI EMA – European Medicines Agency
FDA – US Food and Drug Administration IGA – Investigator Global Assessment IL – interleucina
IL-13Rα1 – subunidade alfa 1 do recetor da interleucina 13 IL-13Rα2 – subunidade alfa 2 do recetor da interleucina 13 IL-4Rα – subunidade alfa do recetor da interleucina 4 ILC2 – linfóides inatas tipo 2
JAK 1 – Janus quinase 1 LD – loading-dose LEB – Lebrikizumab mRNA – RNA mensageiro NRS – Numeric Rating Scale
POEM – Patient-Oriented Eczema Measure q2w – a cada 2 semanas
q4w – a cada 4 semanas
SCORAD – Scoring Atopic Dermatitis
SCORAD 50 – redução de 50% ou mais no SCORAD STAT – signal transducer and activation of transcription Th2 – T helper tipo 2
TYK2 – tirosina quinase 2 VAS – Visual Analog Scale
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Índice
1)
Introdução ... 1
2)
Objetivos e Metodologia... 3
3)
Desenvolvimento ... 4
3.1) Fisiopatologia da Dermatite Atópica ... 4
3.1.1) Papel da IL-13 na Dermatite Atópica ... 5
3.2) Tratamento da Dermatite Atópica ... 6
3.2.1) Fármacos Anti-IL-13 ... 7
Lebrikizumab ... 8
Tralokinumab... 12
3.2.2) Anti-IL-13 versus anti-IL-4/IL-13 ... 14
4)
Conclusão... 16
Referências Bibliográficas ... 17
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Lista de Tabelas
Tabela I - Anticorpos monoclonais anti-IL-13 no tratamento da DA
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Lista de Figuras
Figura 1 - Recetores da IL-4 e IL-13.
Figura 2 - Recetor tipo 1 da IL-4: IL-4Rα/cadeia γ comum
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1) Introdução
A Dermatite Atópica (DA) é uma das doenças cutâneas inflamatórias crónicas, das mais comuns a nível mundial [1], com uma incidência crescente nos últimos anos,
especialmente em países industrializados e áreas urbanizadas. [2] A prevalência estimada
é de 15-30% nas crianças e 2-10% nos adultos. Nos adultos, a frequência da doença parece estar a aumentar, embora provavelmente seja subdiagnosticada. [3]
Caracteriza-se pela presença de lesões de eczema (eritema e descamação) e prurido intenso, que pode levar a uma modificação da aparência da pele, escoriações, infeções bacterianas e víricas secundárias, exsudado, e nos casos crónicos, a liquenificação. [4] [5] Associa-se a características de atopia e a outras doenças, como a asma
e a rinite alérgica. [6] Estudos longitudinais [7] [8] têm demonstrado que a persistência da DA
na idade adulta encontra-se relacionada com formas graves à apresentação, início de sintomas numa idade precoce, história familiar de DA e sensibilização precoce a alergénios. [9] [10]
Devido à sua cronicidade e presença de sintomas subjetivos, a doença detém um grande impacto na qualidade de vida dos doentes. [11] Verificou-se que estes possuem
scores de saúde mental diminuídos comparativamente com a população geral. [12] Alguns
dos fatores contributivos são os distúrbios do sono, diminuição da produtividade na escola/emprego, problemas interpessoais (por exemplo, nas relações conjugais), isolamento social, autoestima reduzida, desenvolvimento de perturbações do foro mental (ansiedade, depressão, etc), podendo mesmo levar, nos casos mais graves, a ideação suicida. [13] [14] [15] [16] [17]
A terapêutica a longo-prazo é frequentemente necessária dada a natureza crónica e recorrente da doença. [18] [19] [20] De facto, as formas da doença moderada a grave
correspondem a 20% de todos casos [21], sendo que as opções terapêuticas sistémicas
convencionais, como a ciclosporina, corticoesteróides, metotrexato ou azatioprina apresentam muitas vezes uma eficácia limitada e/ou toxicidade a longo-prazo[15] [22] [23],
tornando o controlo da doença um desafio, tanto para o clínico como para o doente. [24]
Relativamente à fisiopatologia da DA, sendo esta uma doença multifatorial, a disfunção de barreira epidérmica desempenha inúmeras vezes o papel inicial da doença.
[25] Para além disso, trata-se também de uma doença imunomediada, caracterizada por
uma ativação inapropriada de células T helper tipo 2 (Th2) e células linfóides inatas tipo 2 (ILC2), com um aumento de citocinas inflamatórias, nomeadamente as interleucinas (IL)-4 e IL-13. [22] [26] Na literatura mais recente, a IL-13 tem vindo a destacar-se como a citocina primordial da fisiopatologia da DA [6] [27], nomeadamente através de um papel cada vez mais
2 notório na produção e manutenção da reação inflamatória, assim como na disfunção de barreira epidérmica. [28]
Na última década, através do conhecimento mais aprofundado da fisiopatologia, nomeadamente das citocinas e recetores envolvidos na inflamação, têm surgido grandes avanços com o surgimento de novas opções farmacológicas. [22] [25] Atualmente, o anticorpo
monoclonal Dupilumab (anti-IL4Rα) é o único fármaco biológico aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) para o tratamento de formas moderadas a graves da doença.[28] [29] [30] Novas terapêuticas
farmacológicas mais direcionadas têm vindo a surgir, tais como os inibidores seletivos da IL-13: o Lebrikizumab e Tralokinumab, ambos anticorpos monoclonais. Estes mostraram ser os fármacos específicos da IL-13 mais avançados nos estadios de desenvolvimento clínico. [22]
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2) Objetivos e Metodologia
A presente revisão bibliográfica tem como objetivo sintetizar a literatura científica atual acerca do papel da IL-13 na fisiopatologia da dermatite atópica, assim como abordar as novas terapêuticas farmacológicas, em específico os inibidores seletivos da IL-13, expor e sumariar os seus resultados em ensaios clínicos que têm vindo a ser publicados.
A pesquisa bibliográfica foi realizada on-line em bases de dados disponíveis como
PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Google Scholar
(https://scholar.google.com), Science Direct (https://www.sciencedirect.com) e clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov/), utilizando as seguintes palavras-chave: “atopic dermatitis”, “IL-13”, “lebrikizumab”, “tralokinumab”, individualmente ou em associação. Foram incluídos artigos originais e artigos de revisão, de 2003 até 2020.
Todas as fontes consultadas encontram-se referenciadas no final deste artigo (ver Referências Bibliográficas).
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3) Desenvolvimento
3.1) Fisiopatologia da Dermatite Atópica
A Dermatite Atópica é uma doença complexa e multifatorial causada pela interação entre múltiplos fatores ambientais e genéticos.[18] Não obstante a sua fisiopatologia não ser
totalmente conhecida, é sabido que existem vários mecanismos que contribuem para a doença, tais como a predisposição genética, a disfunção de barreira epidérmica, desregulação imune, alteração do microbioma cutâneo e uma resposta prurítica anormal.
[22] [31] [32]
A disfunção da barreira epidérmica deve-se a anomalias na formação de proteínas estruturais e/ou no seu metabolismo lipídico.[32] No que concerne a anomalia na formação
de proteínas estruturais, esta deve-se a mutações em genes codificadores da formação das proteínas-chave estruturais da barreira epidérmica. [33][34] Relativamente ao
metabolismo lipídico na DA, a matriz lipídica da barreira epidérmica encontra-se desorganizada, com uma diminuição do número de cadeias longas, aumento do número de ácidos gordos livres insaturados e aumento do número de cadeias muito longas das ceramidas. [35] Consequentemente a esta disfunção de barreira epidérmica, existe uma
perda acentuada de água transepidérmica (TEWL), o que facilita a penetração de potenciais alergénios, irritantes ou microrganismos patogénicos.[28] [36]
Tratando-se de uma doença imunomediada, a DA é caracterizada por uma ativação inapropriada e excessiva de células Th2 e células ILC2, com um aumento da produção de moléculas pró-inflamatórias [32] como citocinas tipo 2 [37], nomeadamente as interleucinas 4
e 13. [22] A IL-4 e IL-13 têm sido destacadas na literatura atual como os mediadores centrais da DA. [15] Para além dos seus efeitos na condução da resposta inflamatória Th2, possuem
inúmeras implicações multifacetadas na fisiopatologia da doença, nomeadamente na disfunção da barreira epidérmica e no prurido.[15] [38] [39] Nas suas cascatas de sinalização,
a IL-4 e IL-13 partilham um recetor heterodimérico, composto pelo IL‐4Rα e IL‐13Rα1, conhecido como o recetor tipo 2 (da IL-4). [15] Apesar disso, estas interleucinas têm funções
distintas na inflamação atópica.[40] [41] A IL-13 participa preferencialmente nos tecidos
periféricos devido às células linfoides inatas do grupo 2 (ILC2) produzirem IL-13, e não produzirem IL-4 (ou quantidades ínfimas), sugerindo ser a citocina tipo 2 dominante a nível periférico.[42]
5
3.1.1) Papel da IL-13 na Dermatite Atópica
A IL-13, um alvo terapêutico já avaliado para a asma [43], é uma citocina pleiotrópica
predominantemente produzida por células Th2, podendo também ser secretada em menor extensão por mastócitos, basófilos, eosinófilos, células ILC2, células natural-killer (NK), macrófagos, células dendríticas e monócitos. [25] [44] A IL-13 livre liga-se à subunidade alfa
1 do recetor da interleucina 13 (L-13Rα1) em todas as células do corpo humano, mas particularmente aos monócitos e células B. Numa reação em cascata, esta ligação favorece o recrutamento do IL-4Rα, induzindo por acoplamento a formação de um transdutor de sinal que ativa a JAK 1 e TYK2, levando à fosforilação do STAT6, um fator de transcrição que promove a diferenciação Th2, e a class-switching para a IgE.[15] [45] [46] (Figura 1)
Adicionalmente, foi demonstrado que o STAT 6 suprime a atividade das células T reguladoras, fundamentais para a manutenção da tolerância aos antigénios próprios e para a prevenção de uma inflamação excessiva.[47] A IL-13 também possui a capacidade de se
ligar com elevada afinidade à subunidade alfa 2 do recetor da interleucina 13 (IL-13Rα2); contudo, este recetor não possui qualquer domínio citoplasmático significativo, e não parece funcionar como um mediador de sinal. Acredita-se que atue como um recetor decoy, que internaliza a IL-13 que se encontre em níveis circulantes excessivos.[22]
Adicionalmente, liga-se com uma afinidade relativamente reduzida ao IL-4Rα, quando comparada à IL-4.[48]
A IL-13 assume um papel fulcral na produção e manutenção da reação inflamatória Th2 e na disfunção da barreira epidérmica.[6] [28] A sobrexpressão desta citocina mostrou
reduzir a integridade da barreira epitelial ao levar à down-regulation dos seus componentes-chave, nomeadamente das suas proteínas, como a filagrina, loricrina, involucrina [38] [39], entre outras, e dos seus lípidos [49]. A inflamação tecidual mediada pela
IL-13 promove a remodelação fibrótica da pele e fenómenos de espessamento cutâneo, através do recrutamento de fibroblastos e de um aumento subsequente da deposição de colagénio.[50] Através da diminuição da expressão de péptidos antimicrobianos, a
sobrexpressão da IL-13 na DA conduz a uma suscetibilidade aumentada de infeções cutâneas, nomeadamente por Staphylococcus aureus. [51] Simultaneamente, a evidência
científica sugere que a IL-13 se encontra diretamente interligada com o prurido, dado sensibilizar os neurónios sensitivos considerados pruritogénicos. [52] [53]
Em tecido de biópsias cutâneas de doentes com dermatite atópica, existe uma sobrexpressão da IL-13 em pele lesional [51] [54], assim como em não-lesional [55] [56],
6 também estão aumentados nestes doentes. [57] [58] [59] Em complementaridade, a gravidade
da doença relaciona-se diretamente com os níveis aumentados da IL-13[54] [60], e a
diminuição da sua concentração mostrou correlacionar-se com uma resposta aumentada à terapêutica, assim como a melhoria dos resultados clínicos dos doentes.[55] [56]
Adicionalmente, no estudo conduzido por Tazawa et al. [54], também foi possível
verificar a diferença entre a expressão da IL-4 e IL-13 em lesões cutâneas de doentes com DA, no qual foram encontrados níveis elevados de IL-13 mRNA face a níveis mínimos de IL-4. Recentemente, no estudo realizado pelos autores Tsoi et al. [6], análises
transcriptómicas de larga escala revelaram o papel específico e dominante da IL-13 na pele lesional da DA, que se encontrava existente em quantidades extremas, tendo a expressão da IL-4 ter sido quase indetetável. Desta forma, existe evidência que existe uma sobrexpressão da IL-13 na pele, assim como esta é significativamente mais expressa do que a IL-4 no tecido lesional, apoiando o facto da DA ser uma doença dominada primariamente pela IL-13.[27] [28] [55]
3.2) Tratamento da Dermatite Atópica
Em doentes com formas ligeiras da doença, ou seja, com uma área limitada de superfície corporal afetada, o tratamento com agentes tópicos, tais como os corticóides e inibidores da calcineurina, em conjunto com agentes emolientes, constituem a pedra basilar do tratamento, sendo frequentemente suficientes para uma melhoria clínica.[19] [61]
Contudo, em doentes com formas graves da doença, estas opções podem não ser eficientes, ou, nos casos de doentes com uma área extensa de superfície corporal afetada, o seu uso tornar-se difícil, levando assim à necessidade de utilização de terapêutica sistémica para o controlo da doença.[23] [61] [62]
Relativamente à terapêutica sistémica, alguns fármacos imunossupressores, como os corticóides sistémicos, a ciclosporina e o metotrexato, demonstraram eficácia na melhoria dos sinais e sintomas da doença.[23] [63] Contudo, estes requerem um uso limitado
devido aos seus efeitos adversos a longo prazo. [23] Alguns dos efeitos laterais mais comuns
associados ao uso prolongado dos corticóides sistémicos são a atrofia cutânea, intolerância à glicose, cefaleias, telangiectasias, supressão do eixo hipotálamo-hipófise, e, a nível psiquiátrico, depressão e psicose.[15] [18] [63] A ciclosporina, agente imunossupressor
de amplo espectro, possui efeitos a longo-prazo como a nefrotoxicidade, malignidade (por exemplo, linfoma), hipertensão, anemia, cefaleias. [15] [62] O metotrexato possui também
7 disso, nenhum destes agentes tem como alvo um componente específico da fisiopatologia da doença, atuando assim como imunossupressores ditos gerais.[14] [64] Deste modo, as
opções terapêuticas sistémicas atualmente disponíveis têm vindo a demonstrar-se insuficientes, tornando o controlo da doença um desafio, tanto para o clínico como para o doente.[14] [24]
Nos últimos anos, o conhecimento mais aprofundado acerca da fisiopatologia da doença permitiu avanços importantes na abordagem clínica do doente, através do surgimento de novas opções farmacológicas, como novos fármacos biológicos imunomoduladores, capazes de bloquear especificamente alguns mediadores individuais da inflamação.[2] [62] A DA é desde já há muito tempo considerada uma doença centrada na
inflamação Th2.[65] Assim, os antagonistas das células Th2 constituem ferramentas
terapêuticas de extrema importância, tendo como alvo as citocinas produzidas por estas células. Até à data, o Dupilumab é o único fármaco biológico aprovado pela FDA e pela EMA para o tratamento de formas moderadas a graves da doença.[28] [29] [30] Este fármaco
é um anticorpo monoclonal humano que inibe a sinalização de ambas as IL-4 e IL-13 ao bloquear o IL-4Rα, o seu recetor comum, assim impedindo a reação inflamatória downstream. Este fármaco já demonstrou melhorias de forma dose-dependente das respostas clínicas em doentes com DA moderada a grave.[66] [67]
3.2.1) Fármacos Anti-IL-13
Sendo a IL-13 o mediador central da patogénese da doença [6], o surgimento de
fármacos que tenham como alvo esta citocina maximizam a eficácia e limitam a toxicidade associada ao tratamento. [68] Assim, novas terapêuticas farmacológicas mais direcionadas
têm vindo a surgir, tais como os inibidores seletivos da IL-13: Lebrikizumab e Tralokinumab. Estes dois anticorpos monoclonais IgG4 totalmente humanizados[69] são antagonistas
específicos da IL-13.[70] Eles impedem a ligação da IL-13 aos seus recetores, inibindo
consequentemente a transdução de sinal intracelular e, assim, a inflamação Th2 conduzida por esta interleucina. Estes mostraram ser os fármacos específicos da IL-13 mais avançados nos estadios de desenvolvimento clínico na dermatite atópica [22], tendo sido
demonstrada a sua eficácia em vários ensaios clínicos.[68] [71] [72] O Lebrikizumab foi
estudado previamente em adultos com asma leve a moderada, tendo demonstrado alguma eficácia. [73] [74]
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Lebrikizumab
O Lebrikizumab liga-se especificamente à IL-13 solúvel num epítopo que se sobrepõe fortemente ao local de ligação do IL-4Rα.[75] Desta forma, previne a formação do
complexo de sinalização do recetor heterodimérico IL-4Rα/IL-13Rα1 e a sinalização subsequente. [22] Inibe, assim, os efeitos biológicos da IL-13 de uma forma dirigida eficiente.
Não previne a IL-13 de se ligar ao IL-13Rα2, deixando assim a regulação endógena dos níveis de IL-13 através do IL-13Rα2 intacta. [22] [71]
Simpson et al. [68] conduziram um estudo clínico de fase 2 em 209 adultos com DA
de formas moderadas a graves, em 62 locais, com a duração de 12 semanas (TREBLE) (NCT02340234). Este estudo randomizado, multicêntrico, duplamente-cego e controlado por placebo, avaliou a eficácia e a segurança do fármaco em doses diferentes versus placebo, em combinação com o uso de corticóides tópicos. [68] (Tabela I)
Doentes com idades compreendidas entre os 18-75 anos e diagnóstico de DA moderada a grave e resposta inadequada aos corticóides tópicos e uso regular de emolientes foram incluídos. Adicionalmente, eram apenas incluídos no estudo se apresentassem um Eczema Area and Severity Index (EASI) de 14 ou mais, Investigator Global Assessment (IGA) de 3 ou mais no screening e no final do período run-in (escala de 6 pontos: 0, livre; 1, quase livre; 2, leve; 3, moderado; 4, grave; e 5, muito grave), área corporal afetada de 10% ou mais, e uma Visual Analog Scale (VAS), escala visual analógica do prurido, de 3 ou mais no screening. [64] [68]
O endpoint primário seria atingir na semana 12 uma redução de 50% ou mais no EASI (EASI 50) desde a linha de base. Os endpoints secundários incluíram a percentagem de doentes que atingiram uma redução de 75% ou mais no EASI (EASI 75) desde a linha de base, IGA de 0 ou 1 e uma redução de 50% ou mais no SCORAD (SCORAD 50) desde a linha de base na semana 12. [68]
Foi realizado um período inicial (run-in) de 2 semanas com corticóides tópicos. Durante o período do ensaio clínico, os participantes também utilizaram corticóides tópicos de potência intermédia na pele lesional, duas vezes por dia. [68]
Os doentes foram randomizados (1:1:1:1) em quatro grupos: o grupo 1 recebeu lebrikizumab 125 mg em dose única (n=52); o grupo 2 recebeu lebrikizumab 250 mg em dose única (n=53); o grupo 3 recebeu lebrikizumab 125 mg a cada 4 semanas (n=51), e o grupo 4 recebeu placebo a cada 4 semanas (n=53). [25] [68] [76]
O grupo que recebeu lebrikizumab 125 mg a cada 4 semanas (grupo 3) teve significativamente mais doentes a atingir o EASI 50, na semana 12, comparativamente com o grupo placebo (82,4% vs 62,3%, p = 0,026), assim como o EASI 75 (54,9% vs 34,0%, p
9 = 0,036), tendo sido confirmada a eficácia desta posologia. [18] [68] Nos grupos 1 e 2, as
percentagens foram respetivamente de 69,2% e 69,8%, não tendo havido melhorias estatisticamente significativas, o que pode sugerir que exista uma possível relação dose-resposta. [25] [68] [69]
Adicionalmente, na semana 12, o grupo lebrikizumab 125 mg a cada 4 semanas atingiu uma resposta IGA 0/1 estatisticamente significativa, comparativamente com o grupo placebo (33,3% vs 18,9%, p= 0,098); assim como experienciou a maior redução de área de superfície corporal afetada (redução de 57,7%). Nos grupos 2 e 3, significativamente mais doentes (51.0%, p=0,012 e 47,2%, p = 0,030, respetivamente) atingiram um SCORAD 50 na semana 12 vs placebo (26,4%). [64] [68]
Relativamente à sua segurança, o lebrikizumab foi bem tolerado e não houve um desequilíbrio na proporção de doentes que relataram efeitos adversos, efeitos adversos graves e eventos que levaram à descontinuação da terapêutica, quando comparados os doentes tratados com lebrikizumab vs placebo. [25] [68] Todos os eventos ocorridos foram
ligeiros e duraram uma mediana de 1 a 3 dias. Os que se associavam a eosinofilia ocorreram apenas no grupo de doentes que receberam o lebrikizumab, no entanto, foram reportados infrequentemente (n=5 [3,2%]), não detiveram severidade e nenhum se associou a sinais/sintomas, ou resultaram em reduções de doses ou descontinuação da terapêutica. [68] Os efeitos laterais do foro musculosquelético foram mais comumente
relatados no grupo tratado com lebrikizumab comparando com o grupo placebo (13,2% vs 5,4%). As reações locais da injeção ocorreram com pouca frequência (1,3% em todos os grupos que receberam o lebrikizumab e 1,9% no grupo placebo). [68] As taxas de ocorrência
de conjuntivite foram de 8% no grupo placebo, 13% no grupo que recebeu dose única de lebrikizumab 125 mg, 10% no grupo que recebeu dose única de lebrikizumab 250 mg e 6% no grupo que recebeu lebrikizumab 125 mg a cada 4 semanas. Não houve ocorrência de óbitos, reações anafiláticas, neoplasias, infeções parasitárias ou intracelulares. [68]
O Lebrikizumab foi recentemente estudado pelos autores Guttman-Yassky et al. [71]
em monoterapia num ensaio clínico de fase 2b (NCT03443024) em 280 adultos com dermatite atópica moderada a grave. (Tabela I) Este estudo foi randomizado, dose-ranging, duplamente-cego, grupo paralelo e controlado por placebo. Este ensaio consistiu em 16 semanas de tratamento seguidas de 16 semanas de follow-up de segurança.[64] [71] Os
critérios de inclusão eram os seguintes: ter o diagnóstico de DA há pelo menos 1 ano, EASI ≥16, IGA de 3 ou 4, e uma área de superfície corporal afetada superior ou igual a 10% no screening e na linha de base. [71]
O endpoint primário era atingir uma mudança percentual no EASI desde a linha de base na semana 16. Os endpoints secundários incluíam na semana 16, os seguintes,
10 desde a linha de base: a percentagem de doentes que atingiram EASI 50; EASI 75; redução de 90% ou mais no EASI (EASI 90); IGA de 0 ou 1; mudança percentual no score Numeric Rating Scale (NRS), escala de classificação numérica do prurido; percentagem de doentes com uma melhoria igual ou superior a 4 pontos no NRS; mudança percentual no envolvimento total de área corporal afetada; mudança no score total Patient-Oriented Eczema Measure (POEM); e alteração no Dermatology Life Quality Index (DLQI), escala de classificação de qualidade de vida.[71]
Os indivíduos foram randomizados 3: 3: 3: 2 para placebo (a cada 2 semanas) ou injeções subcutâneas de lebrikizumab nos seguintes grupos: (1) dose inicial/loading-dose (LD) de 250 mg seguida de 125 mg a cada 4 semanas (q4w); (2) LD de 500 mg seguida por 250 mg a cada 4 semanas (q4w); (3) LD de 500 mg na linha de base e na semana 2, seguida de 250 mg a cada 2 semanas (q2w); e (4) placebo na linha de base e a cada 2 semanas.[71]
Todos os grupos tratados com lebrikizumab mostraram melhorias dose-dependente estatisticamente significativas no endpoint primário versus placebo na semana 16 (média dos mínimos quadrados da mudança percentual do EASI: LEB 125 mg q4w [-62,3%; p < 0.05], 250 mg q4w [-69,2%, p < 0.01], 250 mg q2w [-72,1%, p < 0.001] versus placebo [41,1%]).[71] Significativamente mais doentes pertencentes aos grupos LEB 250 mg q4w
(2) e LEB 250 mg q2w (3) atingiram o EASI 50, EASI 75, EASI 90 e IGA 0/1 comparativamente ao placebo, na semana 16, com resultados favoráveis desde a semana 4 em todos os scores de gravidade [(2): 77,0%, 56,1%, 36,1%, 33,7%; (3): 81,0%, 60,6%, 44,0%, 44,6%; placebo: 45,8%, 24,3%, 11,4%, 15,3%, respetivamente). [64] [71]
Adicionalmente, no que concerne o prurido, todos os grupos que receberam lebrikizumab relataram melhorias estatisticamente significativas no score NRS vs placebo (mudanças percentuais desde a linha de base, no grupo 1: 36,9%, grupo 2: 48,6%, grupo 3: 61,8%; agravamento médio de 6,8% no placebo). [71] O fármaco evidenciou ainda uma
efetividade célere e consistente na sua redução (diminuição desde o dia 2 de tratamento nos doentes que receberam doses altas de LEB). Existe, portanto, uma concordância entre estes resultados e a associação da IL-13 com o prurido, já abordada anteriormente. [71] De
salientar que este sintoma detém o maior impacto para a diminuição da qualidade de vida para a maioria dos doentes. [77] [78]
Relativamente à segurança do fármaco, os efeitos adversos foram relatados em 57,5%, 48,8%, 61,3% dos grupos LEB 125 mg q4w, 250 mg q4w, 250 mg q2w, respetivamente, versus 46.2% do grupo placebo. Nos grupos que receberam LEB, os EA foram leves a moderados na sua globalidade, sendo os mais comuns: infeções do trato respiratório superior (2,7– 11,3%), nasofaringite (2,5 – 12,0%), cefaleias (1,3 – 5,3%) e dor no local da injeção (0,0 – 5,3%). [71] Nenhum destes levou à descontinuação da terapêutica.
11 Relativamente aos EA de interesse clínico, nomeadamente, reações no local da injeção, infeções herpéticas e conjuntivite, ocorreram em poucos doentes que receberam o fármaco, com taxas de ocorrência de (2,7% – 9,3%), (2,7% – 5,0%) e (1,4% – 3,8%), respetivamente. Em relação à conjuntivite, as taxas de ocorrência foram baixas (2,7%, 3,8%, 1,4% e 0,0% para os grupos 1, 2, 3 e 4, respetivamente), possuíram uma gravidade moderada e não levaram a descontinuação da terapêutica ou do estudo. [71]
Em suma, neste estudo de fase 2b, o lebrikizumab demonstrou uma eficácia rápida e dose-dependente durante as 16 semanas de tratamento, na ampla variedade de manifestações da DA, incluindo nas lesões cutâneas, na redução do prurido e na melhoria da qualidade de vida. [71] Estes resultados apoiam o papel central da IL-13 na patogénese
da doença e sugerem que a inibição isolada da IL-13 pode ser suficiente para levar a uma resposta terapêutica em doentes com DA. [71]
No momento da preparação deste artigo, um estudo de fase 3, randomizado, duplamente-cego, controlado por placebo, parallel-group, sobre o lebrikizumab na DA, foi iniciado em Outubro de 2019 e encontra-se atualmente a decorrer. (ADvocate1) (NCT04146363) [79] (Tabela II)
O estudo irá investigar acerca da segurança e eficácia do lebrikizumab como monoterapia para a DA moderada a grave e irá incluir um período de indução de 16 semanas, seguido de um período de manutenção de 36 semanas. [79]
Durante o período de indução, os pacientes serão randomizados para receber placebo ou duas doses de lebrikizumab na linha de base e na semana 2, seguidas de uma injeção única a cada 2 semanas das semanas 4 a 14. Durante o período de manutenção (semanas 16 a 52), os pacientes serão randomizados novamente para receber uma injeção a cada 2 semanas ou uma injeção a cada 4 semanas. Os endpoints primários são a percentagem de participantes com pontuação 0 ou 1 da IGA e uma redução de 2 ou mais pontos na semana 16 a partir da linha de base. Os endpoints secundários incluem a percentagem de pacientes que alcançaram o EASI 75, EASI 90, alteração no score NRS e alteração no score de sleep-loss a partir da linha de base até à semana 16. [79]
Os investigadores Guttman-Yassky et al. afirmam que, caso os resultados do estudo de fase 2b se reproduzam nesta fase 3, o lebrikizumab pode avançar significativamente como o standard of care para a dermatite atópica moderada a grave. [71]
12
Tralokinumab
O Tralokinumab bloqueia competitivamente a ligação da IL-13 a dois recetores diferentes: 13Rα1 e 13Rα2, recetor decoy que medeia a regulação endógena da IL-13. [48] [80]
Este fármaco foi estudado pelos autores Wollenberg et al. [72] em diferentes doses
num ensaio de fase 2b que incluiu 204 adultos com dermatite atópica moderada a grave, com o uso concomitante de corticóides tópicos (NCT02347176). (Tabela I) Neste estudo randomizado, duplamente-cego, controlado por placebo e com dose-ranging, os participantes elegíveis tinham entre 18 e 75 anos, EASI de 12 ou mais, Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) de 25 ou mais, IGA de 3 ou mais, e uma área de superfície corporal envolvida de 10% ou mais. [72]
Os participantes foram randomizados 1: 1: 1: 1 para receber placebo ou tralokinumab nas doses 45, 150 ou 300 mg por via subcutânea a cada 2 semanas, durante 12 semanas, após um período inicial de 2 semanas com corticóides tópicos (período de run-in). [72]
Os endpoints primários de eficácia definidos para o estudo incluíram mudanças no EASI e a percentagem de participantes com um IGA de 0 ou 1 (livre ou quase livre) com uma redução de dois pontos ou mais, desde a linha de base até à semana 12.[72] Os
endpoints secundários incluíram mudanças desde a linha de base no EASI e SCORAD por visita até à semana 22, percentagem de participantes com uma redução de 50% ou mais no EASI, uma redução de 50% ou mais no SCORAD na semana 12 e percentagem de participantes que obtiveram uma resposta IGA até à semana 22. A média de EASI na linha de base nos grupos de tratamento eram de 24,8 a 27,3. [72]
Os grupos de tralokinumab com doses 150 e 300 mg atingiram melhorias clinicamente importantes no EASI desde a semana 4, em comparação com o placebo. [72]
Na semana 12, o tratamento com as 150 e 300 mg reduziu significativamente o EASI desde a linha de base (diferença média ajustada de –4,4, p = 0,03 e –4,9, p = 0,01, respetivamente) comparativamente com o placebo. [1] [72]
O número de doentes que atingiu EASI 50 na semana 12 no grupo de tralokinumab 300 mg foi significativamente maior em comparação com o placebo (73,4 vs. 51,9%, p = 0,03), assim como no EASI 75 (42,5% vs. 15,5%, p = 0,003). [72]
Embora não tenham sido observadas diferenças significativas na resposta do IGA, ocorreram algumas melhorias dose-dependentes, com a maior percentagem de doentes a atingir essa resposta no grupo de 300 mg (26,7 % vs 11,8%; p = 0,06). [72]
13 Estes resultados mostraram conjuntamente uma resposta alta do placebo, provavelmente devido ao uso concomitante de corticóides tópicos neste ensaio clínico. [72] [81]
Melhorias no SCORAD foram obtidas nos participantes tratados com 150 e 300 mg de tralokinumab (diferença média ajustada de –9,42, p = 0,003 e –9,84, p = 0,002, respetivamente) vs placebo. Estas melhorias no SCORAD foram observadas a partir da semana 2 para todas as doses de tralokinumab e mantidas para além da semana 12, com o maior efeito observado nos participantes tratados com 300 mg de tralokinumab. A percentagem de participantes com SCORAD 50 na semana 12 foi superior no grupo de 150 mg (44,2%, p = 0,008) e no de 300 mg de tralokinumab (44,1%, p = 0,009) vs placebo (19,5%). [72]
Ademais, os participantes tratados com a dose mais alta aplicada de tralokinumab demonstraram uma melhoria no DLQI (p = 0,006); assim como uma diminuição no prurido, com uma melhoria na Numeric Rating Scale, juntamente com os participantes tratados com a dose de 45 mg (diferença média ajustada, -0,77, p = 0,04; -1,14, p = 0,002, respetivamente). [72]
De forma a diferenciar melhor as doses, os investigadores estratificaram os doentes pelo nível de expressão de alguns biomarcadores séricos na linha de base. [72] A IL-13
regula positivamente a expressão da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) sérica e da periostina. Assim, os seus níveis são indicativos do aumento da atividade da IL-13, constituindo biomarcadores sinalizadores desta interleucina. Neste estudo, os subgrupos com níveis elevados de DPP-4 e periostina na linha de base alcançaram melhores respostas ao tralokinumab, com melhorias adicionais no EASI. [72] Estes resultados sustentam a hipótese
dos biomarcadores DPP-4 e periostina possuírem um valor preditivo na resposta ao tratamento em doentes com DA. [72] [76] [82] [83]
Os grupos que receberam tralokinumab tiveram um perfil de eventos adversos (EA) comparável ao placebo. Os EA ocorreram num total de 17,6% dos participantes, sendo os mais frequentes: nasofaringite (17%), infeção do trato respiratório superior (9%) e cefaleias (6%). [72] [83]
Alguns estudos de fase 3 do tralokinumab já se encontram concluídos (ECZTRA 1 e ECZTRA 2 – Tralokinumab em monoterapia para DA moderada a grave - NCT03131648, NCT03160885; ECZTRA 3 - Tralokinumab em combinação com CT para DA moderada a grave - NCT03363854). [84] (Tabela II)
A empresa farmacêutica LEO Pharma revelou que o tralokinumab atingiu todos os endpoints primários e secundários nos seus três principais estudos de fase 3 (ECZTRA 1-3) para o tratamento de DA moderada a grave em adultos. [85]
14 Resumidamente, os fármacos biológicos anti-IL-13 Lebrikizumab e Tralokinumab foram avaliados em estudos de monoterapia e/ou terapia de combinação na DA moderada a grave. (Tabela I) Devido às diferenças encontradas no desenho do estudo (principalmente na duração do estudo, tamanho da população, se o uso de corticóides tópicos foi permitido e as frequências das doses utilizadas), nos resultados avaliados e nos critérios de seleção dos participantes, torna-se difícil comparar a eficácia entre os fármacos e estabelecer comparações diretas entre os achados.[22] Dois dos estudos acima
mencionados permitiram um período inicial (período run-in) com corticóides tópicos, bem como o uso concomitante dos mesmos durante o ensaio. Neste sentido, foi discutido que o tratamento prescrito da combinação dos fármacos com corticóides tópicos poderia limitar o entendimento da eficácia dos mesmos em monoterapia.[76] Contudo, os dados recentes
do estudo de fase 2b de lebrikizumab em monoterapia demonstram igualmente resultados bastante eficazes.[71] Deste modo, estudos de fase 3, tanto em monoterapia como em
conjunto com corticóides tópicos, são necessários para fornecer uma compreensão mais aprofundada da relevância da contribuição isolada da IL-13 para a DA. [86]
3.2.2) Anti-IL-13 versus anti-IL-4/IL-13
A IL-4 e IL-13 partilham o recetor heterodimérico IL-4Rα/IL-13Rα1 (recetor tipo 2) nas suas cascatas de sinalização. No entanto, a IL-13 participa preferencialmente nos tecidos periféricos, incluindo a pele, dado os ILC2 residentes nos tecidos produzirem IL-13, e não IL-4; sendo a IL-13 a citocina predominante a nível periférico. [42] Em
concordância, foi observado que o microambiente da pele lesional da DA é claramente dominado pela IL-13, com níveis muito reduzidos de IL-4. [6] Para além disso, os níveis de
IL-13 circulantes assim como de células T produtoras de IL-13 estão aumentados em doentes com DA.[55] [87] Por conseguinte, através da análise da fisiopatologia da DA, a
IL-13 parece ser ter um papel mais relevante que a IL-4, apoiando o facto da DA ser primariamente dominada por esta interleucina.[28] [88]
Relativamente ao Dupilumab, anticorpo monoclonal direcionado para o IL‐4Rα [89],
inibe a sinalização da IL-4 através do recetor tipo 1 (IL-4Rα/cadeia γ comum) (Figura 2),e a sinalização de ambas as IL-4 e IL-13 através do recetor tipo 2 (IL-4Rα/IL-13Rα1) (Figura 1).[90] Constitui, deste modo, um fármaco anti-IL-4/IL-13. Contudo, a inibição de ambas as
IL-4 e IL-13 constitui um entrave a discernir acerca de qual das interleucinas fornece um contributo mais relevante na fisiopatologia. [71] De todo modo, o sucesso clínico desde
fármaco validou inicialmente a importância das citocinas tipo 2 na patogénese da doença.
15 Comparando o Dupilumab com os fármacos puramente anti-IL-13, Lebrikizumab e Tralokinumab, no que concerne a questões de segurança e tolerabilidade, o Dupilumab apresentou como efeito secundário considerável em estudos da DA o desenvolvimento de conjuntivite, com taxas elevadas em estudos de fase 3 (SOLO 1 e 2 e CHRONOS). [67] [91] [92] Em contrapartida, nos estudos do Lebrikizumab, este apresentou taxas reduzidas de
conjuntivite, similares às do grupo placebo, sem relação dose-resposta aparente.[68] [71] O
Tralokinumab apresentou resultados similares [83], o que leva a crer que o antagonismo
isolado da IL-13 não se associe a um risco aumentado de conjuntivite na DA.[71] Estudos
de fase 3 são necessários para esclarecer estes achados.
Existe uma hipótese para esta diferença na ocorrência de conjuntivite entre fármacos anti-IL-13 e anti-IL-4/IL-13, baseando-se na inibição da sinalização de IL-4 através do recetor do tipo 1 poder desencadear a polarização TH2 para TH1.[71] Esta última
conduz à apoptose de células caliciformes mediada pelo interferão γ e à redução na produção de mucina [93] [94] [95]; que, por sua vez, leva ao desenvolvimento de olho seco e
conjuntivite.[96] Foram analisadas biópsias de doentes com DA, tratados com Dupilumab,
que desenvolveram conjuntivite, as quais mostraram uma escassez substancial de células caliciformes intraepiteliais, corroborando com esta hipótese. [97] Certamente, de forma a
avaliar os mecanismos subjacentes à conjuntivite induzida pelo Dupilumab, serão necessários dados adicionais.
Finalmente, tendo em conta o papel primordial da IL-13 na patogénese da DA vs IL-4, perfil de segurança favorável do Lebrikizumab e Tralokinumab vs indução de conjuntivite pelo Dupilumab, assim como os resultados favoráveis dos estudos mais recentes de ambos os fármacos anti-IL-13, mencionados anteriormente, torna-se imprescindível considerar os fármacos anti-IL-13 como agentes terapêuticos centrais no futuro do paradigma da doença.
16
4) Conclusão
A Dermatologia encontra-se a caminhar, cada vez mais, para o surgimento de terapias dirigidas, eficazes e seguras. A Dermatite Atópica é uma das doenças inflamatórias crónicas da pele a percorrer esse caminho, em virtude de uma investigação aprofundada que explora a impressão digital imune, única e complexa da doença.
Neste sentido, nos últimos anos, o maior conhecimento da patogénese da doença, assim como a identificação dos mediadores imunológicos principalmente implicados, levou a uma melhoria nas estratégias terapêuticas existentes, através do surgimento de vários ensaios clínicos de novos fármacos imunomoduladores, direcionados a esses elementos-chave.
Acredita-se que a IL-13 seja o principal mediador da fisiopatologia da dermatite atópica, promovendo a inflamação do tipo 2 e mediando os seus efeitos a nível tecidual, resultando numa disfunção da barreira epidérmica, prurido, espessamento cutâneo e infeção da pele. Assim, de uma forma dirigida, foram desenvolvidos anticorpos monoclonais tendo esta interleucina como alvo terapêutico.
Já estudado na asma com resultados promissores, o Lebrikizumab mostrou ser eficaz no tratamento da DA moderada a grave. Adicionalmente, apresentou um perfil de efeitos laterais favorável, com a maioria dos doentes a não apresentar efeitos significativos. Simultaneamente, o tratamento com Tralokinumab foi associado a melhorias precoces e sustentadas dos sintomas da DA e a um perfil de segurança e tolerabilidade aceitáveis. Deste modo, os estudos mais recentes de ambos os fármacos suportaram a hipótese do antagonismo isolado da IL-13 ser suficiente para o controlo da doença, proporcionando uma melhoria na qualidade de vida aos doentes. Assim sendo, torna-se fundamental considerar os fármacos anti-IL-13 como agentes terapêuticos centrais no paradigma da doença.
Por conseguinte, dada a carência de opções terapêuticas sustentáveis para a DA grave e refratária, os efeitos obtidos através da inibição seletiva desta interleucina iluminaram o futuro do tratamento da doença. Neste sentido, os ensaios clínicos de fase 3 do Lebrikizumab e Tralokinumab representam uma fase nova e empolgante no mundo dos imunomoduladores emergentes.
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23
Anexos
Tabela I - Anticorpos monoclonais anti-IL-13 no tratamento da DA
Desenho
do Estudo Endpoints Resultados
Principais Efeitos Adversos Lebrikizumab Fase 2 (TREBLE) [NCT02340234] [68] Randomizado, CP, DC 12 semanas (run-in com CT seguido de CT BID) 209 doentes Randomizado 1:1:1:1 125 mg DU 250 mg DU 125 mg q4w Placebo q4w Primário: % doentes EASI 50 na semana 12 Secundários: % doentes EASI 75, IGA 0/1, SCORAD 50 na semana 12
Significativamente mais doentes do grupo: -125 mg q4w, atingiram, na sem. 12: -resposta EASI 50 (82,4%, p=0,026) e EASI 75 (54,9%, p= 0,036) vs pbo (62,3%,34%); -resposta IGA 0/1 (33,3% vs 18,9%, p= 0,098) -250 mg DU e 125 mg q4w: SCORAD 50 (51%, p=0,012; 47,2%, p= 0,030) vs pbo (26,4%) Grupo 125 mg q4w experienciou maior redução de AC afetada (↓ 57,7%). Infeções do trato respiratório superior Nasofaringite Cefaleias Dor no local da injeção Reações no local da injeção Infeções herpéticas Conjuntivite Lebrikizumab Fase 2b [NCT03443024] [71] Randomizado, CP, DC, grupo paralelo 16 semanas 280 doentes Randomizado 3:3:3:2 125 mg q4w (250 mg LD) 250 mg q4w (500 mg LD) 250 mg q2w (500 mg LD baseline + na sem. 2) Placebo q2w Primário: mudança % no EASI desde a baseline até à semana 16 Secundários: % doentes a atingir EASI 75, redução de ≥ 2 pontos no IGA, EASI 50, EASI 90, mudança no score NRS e em scores de sleep-loss
Todos os grupos leb: melhorias significativas na mudança % EASI (MMD): 125 mg q4w (-62,3%; p<0.05), 250 mg q4w (-69,2%, p<0.01), 250 mg q2w (-72,1%,
p<0.001) vs pbo (41,1%), na sem. 16.
Significativamente mais doentes dos grupos 250 mg q4w (500 mg LD) e 250 mg q2w (500 mg LD baseline + na sem. 2) atingiram EASI 50, EASI 75, EASI 90 e IGA 0/1 na sem. 16 (77%, 56,1%, 36,1%, 33,7%; 81%, 60,6%, 44%, 44,6%) vs pbo (45,8%, 24,3%, 11,4%, 15,3%).
Todos os grupos leb: melhorias significativas na escala do prurido NRS (36,9%, 48,6, 61,8%) vs pbo (agravamento 6,8%)
