1
I n t r o d u ç ã o
Apesar da segurança da vacina recombinante contra a cinomose canina (rCDV) estar bem estabelecida, a eficácia desse produto não foi suficientemente tratada na publicação de 2003 da Canine Vaccine Guidelines da American Animal Hospital Association (AAHA). O simples fato é que a pesquisa necessária para definir corretamente a duração da imunidade (DI) e da eficácia não fora concluída a tempo para a avaliação e revisão da Força-Tarefa da AAHA sobre vacinas para uso em cães. Há pouco tempo o Dr. Ronald D. Schultz, cujo pioneirismo em pesquisas se estende por mais de duas décadas, compartilhou os resultados de alguns estudos recém-concluídos e vários outros em andamento numa tentativa de responder a questões sobre a eficácia da vacina recombinante contra cinomose durante apresentações no Congresso da American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) de 2004 em Minneapolis, no estado de Minnesota, e da American Veterinary Medical Association (AVMA) na Filadélfia, no estado da Pensilvânia, nos EUA. Abaixo são apresentadas algumas perguntas e respostas essenciais direcionadas ao Dr. Schultz sobre suas pesquisas na University of Wisconsin-Madison e apresentadas nos Congressos Nacionais de Veterinária.
Por que é tão importante vacinar contra a cinomose?
A infecção pelo vírus da cinomose canina (CDV) tem morbidade significativa em animais não protegidos, sendo associada a taxas elevadas de mortalidade por
Cinomose Canina & Vacinação
Perguntas e respostas sobre o uso da vacina recombinante contra cinomose canina no âmbito da publicação 2003
Canine Vaccine Guidelines em comparação às vacinas tradicionais com CDV-MLV
Ronald D. Schultz, MS, P
HD, DACVM
C a p í t u l o
6
Ronald D. Schultz, MS, PhD, DACVM
Professor e Cátedro do Departamento de Ciências Patobiológicas da Faculdade de Medicina Veterinária da, University of Wisconsin-Madison Professor da Faculdade de Medicina Veterinária da University of Wisconsin-Madison’s, a experiência diversificada do Dr. Schultz inclui desde o ensino da área da Agricultura e Ciências da Vida, Microbiologia e Imunologia, até a Toxicologia Ambiental.
O Dr. Schultz é Doutor em Microbiologia e Imunologia da Pennsylvania State University e professor permanente na área de ensino, pesquisa e clínica na Cornell University e Auburn University antes de tornar-se membro da University of Wisconsin.
Foi o primeiro Presidente da American Association of Veterinary Immunologists. É autor de cerca de 200 artigos em publicações científicas e editor de vários livros, além de inúmeras patentes registradas. Por meio de programas de pesquisa, o Dr. Schultz contribui continuamente no campo da imunologia clínica, imunopatologia associada a doenças virais, imunomodulatores, vacinologia e doenças zoonóticas.
problemas respiratórios, gastrintestinais e neurológicos. Dependendo da cepa do vírus que infecta o cão, a doença neurológica pode se manifestar na forma de encefalomielite aguda, subaguda ou crônica. Além disso, a diferença geográfica na distribuição do CDV é mínima, sendo ainda altamente contagioso.
O que preconizava a publicação 2003 Canine Vaccine
Guidelines and Recommendations da AAHA sobre a vacinação contra cinomose?
De acordo com essa publicação, todos os filhotes de cães deveriam ser imunizados com uma vacina contra CDV. Se utilizada uma vacina tradicional contra cinomose contendo vírus vivo modificado (MLV-CDV), os filhotes (≤ 16 semanas de idade) deveriam receber 1 dose às 6-8 semanas, 9-11 semanas e 12-14 semanas de vida. Eles deveriam receber uma dose de reforço em um ano, sendo posteriormente revacinados a cada 3 (três) anos. Se o filhote tivesse > 16 semanas de idade no momento da primo-vacinação, 1 dose conferiria proteção por 1 ano, sendo depois recomendada a revacinação em 1 ano e posteriormente a cada 3 anos.
Como não se dispunha de dados, a publicação de 2003 Canine
Vaccine Guidelines da AAHA manteve a afirmação de que se
utilizada uma vacina recombinante (rCDV) contra cinomose (com vetor de canaripox), os filhotes (≤16 semanas de idade) deveriam receber 1 dose às 6-8 semanas, 9-11 semanas e 12-14 semanas de vida. Uma dose ≥ 4 semanas após a última dose nessa seqüência aumentaria significantemente a probabilidade de desenvolvimento de imunidade esterilizante com esse produto. Os filhotes com > 16 semanas de idade deveriam receber 2 doses, com um intervalo de 2-4 semanas. Todos os cães deveriam então receber uma dose de reforço em ano e depois serem revacinados anualmente.
Essa mesma publicação também afirma que um programa de vacinação com o uso de CDV-MLV na primo-vacinação, seguido de vacinações de reforço com uma vacina recombinante com o vírus da cinomose canina, conferiu nível de proteção excelente, também obtida com a revacinação com rCDV a cada 3 anos.
Por que a vacina recombinante contra cinomose foi diferenciada das outras principais vacinas contra cinomose na publicação 2003 Canine Vaccine Guidelines and Recommendations da AAHA?
Nos estudos iniciais sobre a Dose Mínima de Proteção com rCDV, os títulos de anticorpos produzidos pelos animais foram baixos ou ausentes. Acreditava-se que a vacina recombinante contra cinomose
3
geralmente não conferia imunidade esterilizante (concentração deanticorpos séricos em que não ocorre replicação viral), sendo necessário um período de tempo mais longo para proteger cães nunca antes vacinados. Portanto, a rCDV não foi recomendada para filhotes que vivessem em locais nos quais o CDV representasse uma grave ameaça (por ex. abrigos, canis, petshops). Além disso, a DI no caso da rCDV não foi testada além de 1 ano, tendo sido, portanto, recomendada a revacinação anual.
Por que avaliar uma vacina alternativa contra o CDV?
Uma vantagem considerável das vacinas com vetor viral, como a rCDV (RECOMBITEK®), é sua inigualável segurança. As reações adversas, tal como a encefalite pós-vacinal, que vêm sendo associadas ao uso de vacinas tradicionais com CDV-MLV, não são possíveis com a rCDV. Estima-se que a encefalite pós-vacinal ocorra em 1 de 10.000 doses administradas das cepas Rockborn e Snyder Hill de CDV-MLV, e em 1 de 50.000 doses administradas no caso das cepas Onderstepoort e Lederle de CDV-MLV (Schultz et
al. –inédito). Vacinas com CDV vivo modificado também criaram
imunossupressão transitória por até 9 dias quando associadas com o adenovírus canino 1 ou 2 (CAV)1. Em estudos recentes com rCDV, demonstrei que não ocorre imunossupressão. Além do mais, o vírus de vacina CDV-MLV infecta linfócitos dos tecidos linfóides centrais e periféricos, o que pode ser uma preocupação para o uso em animais com predisposição genética para distúrbios de imunodeficiência e/ou imunomediados. Novamente, esta não é uma preocupação quando se utiliza uma vacina recombinante (rCDV), já que a vacina produz uma resposta imune sem a utilização do vírus completo da cinomose.
As vacinas recombinantes com vetor viral, como a fração de cinomose da RECOMBITEK C4 ou C6, são desenvolvidas para
tratar de tais questões de segurança. Esse tipo de vacina associa a eficácia das vacinas vivas modificadas com a segurança das inativadas, por meio da inserção apenas do material genético que codifica o(s) antígeno(s) de proteção. A vacina recombinante contra o vírus da cinomose canina é incapaz de causar a doença contra a qual foi desenvolvida para prevenir, visto que possui apenas uma pequena fração do microorganismo causador da doença. As vacinas com vetor viral não precisam de adjuvante, são incapazes de reversão à virulência e apresentam menor potencial de risco para animais imunossuprimidos ou mal nutridos do que as vacinas contendo vírus vivo modificado. As vacinas com vetor viral podem ser utilizadas em animais de zoológico e selvagens nos quais não é possível se utilizar o CDV-MLV.
Além desse excelente perfil de segurança, estudos recentes por mim conduzidos que comparam a fração de cinomose da RECOMBITEK às principais marcas de vacinas contra essa enfermidade mostram que a rCDV é tão, se não mais eficaz do que as vacinas tradicionais contendo o CDV-MLV. Como as vacinas com vetor viral tentam se replicar após a administração, elas produzem uma resposta imune humoral, como as atuais vacinas com CDV-MLV, e outra mediada por células. Esses estudos ainda demonstram que a rCDV é capaz de imunizar os filhotes de cães numa idade mais precoce do que as tradicionais com CDV-MLV, mesmo na presença de Anticorpos Maternos Adquiridos Passivamente. Ainda em outro estudo, a vacina recombinante contra cinomose canina estimulou adequadamente (reforçou) a resposta imune em cães já ativamente imunizados. Esses novos estudos indicam que certas características da rCDV, que outros membros do Comitê de Diretrizes sobre Vacinas da AAHA e eu inicialmente consideramos um ponto franco, acabaram na verdade sendo pontos fortes sem paralelo.
Por que a rCDV não era antes recomendada para uso contra cinomose em condições existentes em abrigos de cães?
Os estudos iniciais com a vacina rCDV sugeriram que ela geralmente não conferia imunidade esterilizante, podendo levar mais tempo para gerar imunidade e proteção a cães não-vacinados. Os últimos estudos por mim realizados com a vacina rCDV sugeriram o contrário. Os filhotes de cães (8-12 semanas de idade) foram totalmente protegidos contra cinomose clínica com apenas 1 dose da rCDV, sendo que 2 doses produziram um título de anticorpos significantemente maior quando comparado ao observado com o uso de vacinas com CDV-MLV.
Foi observado que as vacinas contra cinomose contendo vírus vivo modificado induzem uma imunização rápida e funcionam bem em condições de abrigos de animais. Os filhotes de cães vacinados com 1 dose da rCDV podem ficar protegidos contra a cinomose? No estudo por mim realizado na University of
Wisconsin-Madison, elaborado para reproduzir as condições existentes em
abrigos de animais, meu intuito foi encontrar uma resposta à pergunta “Os filhotes vacinados com 1 dose de RECOMBITEK C6 (vacina recombinante contra cinomose canina, adenovírus tipo 2, parainfluenza e parvovírus, com bacterina de Leptospira canicola
e L. icterohaemorrhagiae) 4 horas antes de serem colocados num
ambiente com cães que eliminam o CDV virulento ficarão protegidos contra a doença?”
A resposta foi “SIM.”
Todos os filhotes vacinados com RECOMBITEK C6 (12 semanas de idade e negativos para anticorpos de CDV) foram protegidos contra o desenvolvimento de sintomas de cinomose. Eles permaneceram sadios durante 4 semanas após o desafio, quando foram utilizados em outro estudo.
O objetivo de meu estudo era testar a eficácia de uma única dose de rCDV. Os resultados indicam que foi conferida proteção mesmo contra um desafio natural já às 4 horas pós-vacinação, algo que antes se sabia que ocorria apenas com CDV-MLV, mas hoje demonstrado como verdadeiro com o uso da rCDV.
Como a rCDV se compara às vacinas tradicionais com CDV-MLV na presença de anticorpos maternos?
Estudos recém-concluídos demonstram que a probabilidade de a rCDV conferir imunização ativa na presença de anticorpos maternos é maior do que com as vacinas convencionais com CDV-MLV. Por conseguinte, mais filhotes de cães foram imunizados numa idade mais precoce com as vacinas rCDV do que as com CDV-MLV.
Em um estudo realizado para avaliação da interferência dos anticorpos maternos sobre a vacinação com rCDV, vários grupos de filhotes de cães com 8 a 12 semanas de idade receberam duas doses da vacina rCDV. O título de anticorpos anti-CDV foram determinados no momento da primo-vacinação e novamente 14 dias após a
4
Grupo 1 = Furão-Furão Grupo 2 = C4-C4 Grupo 3 = C6-C6 Grupo 4 = Furão-C6 Grupo 5 = C6-Furão Grupo 6 = DNA-DNA Grupo 7 = CDV/MV-CDV/MV Grupo 8 = MLV-MLV Grupo 9 = Controle 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Grupo 1 PercentagemResposta de Anticorpos para CDV em Filhotes de Cães
% de Filhotes com Resposta Significante de Anticorpos
Vacinas Grupo 3 Grupo 5 Grupo 7 Grupo 9 Vacinas (N=15/grupo)
Como mostram os resultados deste estudo, 85% dos filhotes vacinados com 2 doses de RECOMBITEK C6 apresentaram resposta de anticorpos SIGNIFICANTE em
5
segunda dose da vacina. Mesmo na presença de títulos deanticorpos passivos, a vacina rCDV conseguiu induzir títulos neutralizantes persistentes do vírus CDV, o que demonstra que a vacina recombinante de cinomose canina rCDV é capaz de imunizar filhotes mesmo na presença de anticorpos maternos.
Outras demonstrações da capacidade da vacina rCDV superar os anticorpos maternos podem ser observadas em outro estudo que avaliou a produção de anticorpos em filhotes de cães. Oito (8) grupos de filhotes de cães (8-12 semanas de idade) receberam duas doses de várias vacinas com CDV: CDV-MLV convencional, DNA de CDV experimental e rCDV. Um porcentagem maior de filhotes vacinados com rCDV apresentou resposta de anticorpos SIGNIFICANTE, quando comparados aos vacinados com o principal produto convencional contendo CDV-MLV ou uma vacina experimental com DNA.
Ademais, estudos de desafio em filhotes de cães com anticorpos maternos que foram vacinados com diversas vacinas tradicionais e recombinantes contra cinomose demonstraram que os animais vacinados com o produto RECOMBITEK C4 apresentaram significantemente menor morbidade e mortalidade quando comparados aos animais vacinados com as vacinas convencionais com CDV-MLV e controles que receberam solução salina. A morbidade e a mortalidade no grupo MLV foi três vezes maior do que as do grupo com RECOMBITEK C4.
E o uso da vacina rCDV como reforço em animais já imunizados com uma vacina tradicional contendo CDV-MLV?
Em dois estudos independentes sobre reforço pós-vacinal com CDV realizados na University of Wisconsin-Madison, em que cães receberam vacinas comercializadas contra cinomose, foi demonstrado que é maior a probabilidade da RECOMBITEK C4 ou C6 (com rCDV) estimular de forma significativa (aumento de 4
vezes ou mais) uma resposta de anticorpos em cães previamente vacinados. Os cães utilizados nesses estudos possuíam títulos de anticorpos considerados protetores no momento da vacinação. Essa é uma verdadeira vantagem do novo programa de vacinação, quando se faz a revacinação com vacinas essenciais com intervalo mínimo de 3 anos.
Que estudos foram ou estão sendo realizados sobre a duração da imunidade (DI) das vacinas contra cinomose, tanto as
tradicionais como as recombinantes?
Há pouco tempo concluí um estudo preliminar com o uso de um pequeno número de cães que demonstraram que a DI no caso de rCDV é de no mínimo 2,5 anos. Esses cães, quando desafiados pela via intranasal com o CDV, não apresentaram sintomas da doença e todos desenvolveram uma resposta de anticorpos dentro de 3 dias após o desafio, demonstrando memória imunológica. Com base nesses resultados de 2,5 anos, é bem provável que o produto com rCDV apresentará uma DI de 3 anos ou mais. Atualmente mantenho um número muito maior de cães em estudos de DI para comprovar esse ponto de vista. Em um estudo maior, em que foram colhidos amostras de soro sangüíneo de mais de 50 cães vacinados com RECOMBITEK® (num ambiente livre de CDV), foi demonstrado que a memória imunológica persiste por até 3 anos. Já estão planejados estudos de desafio para acompanhar essa pesquisa. Com base nos estudos experimentais por mim conduzidos até o momento, adianto que uma DI de 3 anos será facilmente atingida.
Que conclusões podemos tirar dos resultados dos estudos atualmente disponíveis sobre a vacina recombinante contra cinomose?
conduzidos com as vacinas RECOMBITEK rCDV, hoje eu posso fazer as seguintes recomendações:
1. O produto rCDV pode e deve ser utilizado em abrigos, canis, colônias de criação e instalações para filhotes de cães. 2. O produto rCDV deve ser o produto de escolha para a
revacinação dos cães, no intuito de estimular uma resposta anamnéstica (“de reforço”).
3. O produto rCDV é a única vacina que deveria ser utilizada na vacinação contra o CDV de cães imunodeficientes e imunossuprimidos, e espécies exóticas ou selvagens.
4. O produto rCDV pode ser utilizado em programas de vacinação com intervalo prolongado, como o recomendado pela
American Animal Hospital Association (AAHA) com segurança
de imunização de 3 anos.
5. A vacina rCDV é superior às com MLV-CDV na capacidade de superar os anticorpos maternos.
6
Vacinas Utilizadas no Reforço
A-Merial RECOMBITEK® C4
B-Vacina viva-modificada contra cinomose marca B C-Vacina viva-modificada contra cinomose marca C D-Vacina viva-modificada contra cinomose marca D E-Vacina viva-modificada contra cinomose marca E
Porcentagem
Vacinas de Reforço
Porcentagem de Cães com Resposta Significante de Anticorpos contra o CDV
7 dias pós-vac 14 dias pós-vac 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 A B C D E F G H I Percent
Percentage of Dogs with Significant Antibody Response to CDV 7 Days post-Booster
Vaccination with Various Vaccines
Booster Vaccines Vacina A RECOMBITEK® C6 Vacina B RECOMBITEK C4 Vacina C Vacina D Vacina E Vacina F Vacina G Vacina H Vacina I
*
Este grupo apresentou um grande número de cães com baixos títulos de anticorpos específicos prévios à vacinaçãoE s t u d o 2 :Vacinação de Reforço contra o CDV
E s t u d o 2 :Legenda das Vacinas de Reforço
References
1Phillips T.R., Jensen J.L., Rubino, M.J., et al. Effects of vaccines on the canine immune
system. Can J. Vet. Res. 1989;53:154-160.
Porcentagem
Vacinas de Reforço
Porcentagem de Cães com Resposta Significante de Anticorpos contra o CDV 7 Dias Após a Vacinação de
Reforço com Diversas Vacinas
®PUREVAX e RECOMBITEK são marcas registradas da Merial.
