Correspondência para: Érika B. Rangel
Departamento de Nefrologia Universidade Federal de São Paulo
Rua Botucatu, 740 São Paulo São Paulo CEP: 04023-900 Phone: (11) 5574-6300 Fax: (11) 5573-9652 E-mail: erikabr@uol.com.br Este trabalho contou com o apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientí-fi co e Tecnológico (CNPq). Data de submissão: 5/01/2009 Data de aprovação: 20/05/2009 Autores Érika B. Rangel1 Cláudio S. Melaragno1 Adriano M. Gonzalez2 Marcelo M. Linhares2 João R. de Sá3 Alcides Salzedas1 José O. Medina-Pestana1 1Departamento de
Nefrolo-gia, Universidade Federal de São Paulo
2 Departamento de
Cirur-gia, Universidade Federal de São Paulo
3 Departamento de
Endo-crinologia, Universidade Federal de São Paulo
R
ESUMOIntrodução: O transplante de pâncreas-rim (TSPR) é um dos tratamentos mais efetivos para o paciente com diabetes melito e insufi-ciência renal crônica. Métodos: Foram reali-zadas análises retrospectivas da sobrevida de 150 pacientes submetidos ao TSPR pela regressão de COX e determinação das cur-vas de Kaplan-Meier, além das análises uni - e multivariadas para identificação dos fatores de risco tradicionais e aqueles relacionados ao transplante. Resultados: As taxas de so-brevidas em um ano dos pacientes, dos en-xertos renais e pancreáticos foram de 82,0%, 80,0% e 76,7%, respectivamente. Função retardada do enxerto renal (FRR) (P = 0,001, RR 5,41), rejeição aguda renal (P = 0,016, RR 3,36) e infecção intra-abdominal (IIA) (P < 0,0001, RR 4,15) foram os principais fa-tores de risco que influenciaram a sobrevida do paciente em um ano. A sobrevida do pa-ciente em um ano esteve relacionada à ocor-rência de FRR (P = 0,013, RC 3,39), à rejei-ção aguda renal (P = 0,001, RC 4,74) e à IIA (P = 0,003, RC 6,29). A sobrevida do en-xerto pancreático em um ano esteve relacio-nada à IIA (P < 0,0001, RC 12,83), à trombo-se vascular (P = 0,002, RC 40,55), à rejeição aguda renal (P = 0,027, RC 3,06), ao sódio do doador > 155 mEq/L (P = 0,02, RC 3,27) e ao uso de dopamina > 7,6 µcg/kg/min (P = 0,046, RC 2,85). Discussão: A ocorrência de função retardada do enxerto renal e infecção intra-abdominal teve impacto na sobrevida em um ano tanto do paciente quanto dos enxertos renal e pancreático.
Palavras-chave: sobrevida, complicações clí-nicas, complicações cirúrgicas, transplante de pâncreas-rim.
[J Bras Nefrol 2009;31(2):78-88]
A
BSTRACTIntroduction: Simultaneous pancreas-kidney transplantation (SPKT) is one of the treat-ments for insulin-dependent patients with chronic renal failure. Methods: One-year patient and kidney allograft survival rates of 150 patients submitted to SPKT analyzed by COX regression and Kaplan-Meier. Uni- and multivariate analysis identified the risk fac-tors involved with either allograft or patient survival. Results: One-year patient and kid-ney allograft survival rates were 82% and 80%, respectively. Delayed graft function from kidney (DGF) (P = 0.001, HR 5.41), acute kidney rejection (P = 0.016, HR 3.36) and intra-abdominal infection (IAI) (P < 0.0001, HR 4.15) were related to the 1-yr pa-tient survival. One-year kidney allograft sur-vival was also related to DGF (P = 0.013, OR 3.39), acute rejection (P = 0.001, OR 4.74) and IAI (P = 0.003, OR 6.29). Main risk fac-tors for DGF: time on dialysis > 27 months (P = 0.046, OR 2.59), kidney cold ischemia time > 14 hours (P = 0.027, OR 2.94), donor age > 25 years (P = 0.03, OR 2.82) and donor serum sodium > 155 mEq/l (P < 0.0001, OR 1.09). Conclusions: Delayed kidney allograft function and IAI had an important impact on either patient or kidney allograft survival rates. Improving deceased donor care may re-duce DGF occurrence.
Keywords: survival, medical complications, surgical complications, pancreas-kidney trans-plantation.
The impact of kidney function and intra-abdominal infection on patient
1-yr survival after simultaneous pancreas-kidney transplantation (SPKT)
O impacto da função do enxerto renal e da ocorrência de
infecção intra-abdominal na sobrevida em 1 ano do paciente
após o transplante simultâneo de pâncreas-rim (TSPR)
I
NTRODUÇÃOOs pacientes diabéticos insulinodependentes com insufi-ciência renal apresentam maior sobrevida após o trans-plante simultâneo de pâncreas-rim (TSPR) em relação ao tratamento dialítico.1
Dados recentes do United Network for Organ Sha-ring (UNOS) e do International Pancreas Registry (IP-TR) mostraram que a sobrevida em um ano do paciente após o TSPR é superior a 95%.2,3 A sobrevida em um ano
do enxerto pancreático vem melhorando ao longo dos anos e se encontra em torno de 85%, o que é atribuído ao decréscimo das taxas de perdas técnicas (trombose, infecção, pancreatite, fístula da anastomose ou sangra-mento) e das taxas de perda imunológica.2 O óbito com
o enxerto funcionante, no entanto, é uma das principais causas de perda do enxerto pancreático após o primeiro ano e corresponde a cerca de 50% das causas de perda após o TSPR.2 Em relação ao enxerto renal, a sobrevida
em um ano após o TSPR é de aproximadamente 90%.3
Por outro lado, alguns dados da literatura mostram ta-xas de sobrevida superiores dos pacientes diabéticos insu-linodependentes com insuficiência renal após o transplan-te renal isolado em comparação ao TSPR,4,5 o que pode,
provavelmente, ser atribuído à maior mortalidade em cur-to prazo após o TSPR. Em outras palavras, após o TSPR os receptores apresentam maior mortalidade em compara-ção aos receptores de rins de doadores vivos nos primeiros 18 meses, mas posteriormente a sobrevida é maior após o TSPR.6 Em longo prazo, ou seja, 7 a 10 anos, os
recep-tores de TSPR apresentam menor incidência de isquemia miocárdica, acidente vascular cerebral e amputação em comparação aos receptores de rim isolado.7,8 Essa
diferen-ça é atribuída à redução da espessura da íntima-média da carótida e da aterosclerose coronariana, bem como à me-lhora dos parâmetros ecocardiográficos após o TSPR.9-11
No entanto, há poucos dados na literatura consideran-do as taxas de sobrevida consideran-do paciente e consideran-dos enxertos renal e pancreático após o TSPR em centros não americanos. A identificação dos fatores de risco relacionados àquelas taxas de sobrevida ajudariam a explicar as maiores taxas de mor-talidade e de perdas dos enxertos renal e pancreático após o TSPR e, consequentemente, estabelecer melhores estratégias para melhorar os resultados nos centros brasileiros.
No presente estudo, foi realizada a análise retrospec-tiva de 150 pacientes submetidos ao TSPR em um centro único brasileiro durante seis anos. Além disso, foi reali-zada uma análise multivariada para identificar os fatores de risco que tiveram impacto nas taxas de sobrevida em um ano do paciente e dos enxertos renal e pancreático após o TSPR.
P
ACIENTESEM
ÉTODOSPACIENTES
No período de dezembro de 2000 a agosto de 2006, 150 transplantes simultâneos de pâncreas-rim foram realizados na Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil. Todos os pacientes tinham história de uso de insulina antes do trans-plante. Cerca de 95% dos pacientes diabéticos submetidos ao TSPR eram diabéticos tipo 1 e cer-ca de 5% eram diabéticos do tipo MODY (Matu-rity Onset Diabetes of the Young) ou LADA (La-tent Autoimmune Diabetes in Adults). No Brasil, a alocação do pâncreas-rim para o TSPR é basea-da no tempo de inscrição e o tempo de espera é de cerca de dois anos. A derivação exócrina entérica foi realizada em 143 pacientes (em sete pacientes, a derivação exócrina foi vesical). A anastomose vascular foi realizada nas veias ilíacas comum ou externa, ou na veia cava inferior. As soluções de Belzer e Euro-Collins foram utilizadas para pre-servação do pâncreas e do rim, respectivamente. Apenas doadores sem parada cardíaca foram se-lecionados, bem como aqueles com idade inferior a 45 anos e sem história de diabetes melito em parentes de primeiro grau.
IMUNOSSUPRESSÃO ECUIDADOSPÓS-OPERATÓRIOS A antibioticoterapia profilática foi realizada com ceftriaxona (1 g a cada 12 horas) e ampicilina (1 g a cada 6 horas) por pelo menos uma semana ou até o dre-no intra-abdominal ser retirado. No intraoperatório, foi administrado 1 g de metilprednisolona bolus. A profila-xia com heparina foi iniciada 12 horas após a cirurgia e continuou por até uma semana após o transplante, desde que não evidenciado nenhum sinal de sangramen-to. As doses subcutâneas de manutenção variaram de 10.000 a 15.000 U/dia, e o tempo de tromboplastina parcial foi mantido próximo aos valores de referência. A aspirina na dosagem de 100-200 mg/dia foi iniciada 2 a 3 dias após o transplante. A imunossupressão iniciou a partir do segundo dia e incluiu: tacrolimo 0,15 mg/ kg/dose, ajustado de acordo com o tempo do transplan-te (níveis séricos 10-15 ng/mL nos primeiros 30 dias, 8-10 ng/mL entre 31 e 90 dias e subsequentemente 5-10 ng/mL), prednisona 30 mg/dia (redução de 5 mg a cada mês até a manutenção de 5 mg/dia por volta do sex-to mês) e micofenolasex-to de mofetila 2 g/dia ou micofeno-lato sódico 1,44 g/dia em todos os casos. A indução com anticorpo mono ou policlonal não foi rotineiramente uti-lizada, e sim apenas para os casos de retransplante, nos
casos com painel contra reatividade de linfócitos maior do que 20% ou quando o tempo de isquemia fria exce-deu 24 horas. Treze dos 150 pacientes (8,7%) receberam indução: timoglobulina em cinco (4%), OKT3 em dois (1,3%) e basiliximabe em quatro (3,3%).
DESFECHOS
Os desfechos primários do estudo incluíram a sobre-vida em um ano do paciente e dos enxertos renal e pancreático após o TSPR. Os desfechos secundários incluíram a determinação dos fatores de risco que ti-veram impacto na sobrevida do paciente e dos enxer-tos. Todos os óbitos ocorridos durante os primeiros 90 dias foram considerados relacionados ao trans-plante.
Os fatores de risco tradicionais dos receptores in-cluíram sexo, idade, raça, tempo em diálise, tempo de diagnóstico de diabetes melito, modalidade de diálise (hemodiálise versus diálise peritoneal), índice de mas-sa corpórea (IMC), que foi calculado pelo peso (kg) di-vidido pela altura ao quadrado (m2), e presença de
do-ença coronariana aterosclerótica antes do transplante, que foi definida como a necessidade de angioplastia coronariana ou de revascularização do miocárdio. Os pacientes com história de diabetes há mais de 20 anos ou com outros fatores de risco de doença arterial coro-nariana, tais como tabagismo, história familiar de mor-te súbita ou história de evento cardiovascular foram submetidos à cineangiocoronariografia. Os pacientes diabéticos com baixo risco cardiovascular foram sub-metidos a testes não invasivos, como ecocardiograma de estresse farmacológico com dobutamina ou cintilo-grafia do miocárdio com dipiridamol. Os fatores de ris-co tradicionais dos doadores falecidos incluíram sexo, idade, IMC e causa da morte cerebral, que foi dividida em cardiocerebrovascular e não cardiocerebrovascular. Os fatores de risco relacionados ao transplante para os receptores incluíram o tempo de isquemia dos enxer-tos renal e pancreático, função retardada do enxerto renal (FRE, definida como a necessidade de diálise na primeira semana após o transplante), rejeição aguda renal classificada de acordo com os critérios de Banff de 1997, infecção por citomegalovírus diagnosticada pelo exame de antigenemia (detecção da proteína pp65 em leucócitos do sangue periférico), pancreatite aguda (definida clinicamente pela presença de febre, dor local, aumento da amilase sérica e/ou hiperglicemia), absces-so peripancreático, fístula da anastomose e trombose vascular. A infecção intra-abdominal (IIA) incluiu a presença de abscesso peripancreático e de fístula da
anastomose entérica. A trombose venosa do enxerto pancreático, quando ocorre, é raramente reversível e geralmente se apresenta com edema do enxerto, início abrupto de dor abdominal, bem como aumento súbito da glicemia e da amilase sérica. A trombose arterial do enxerto pancreático pode envolver a artéria esplênica, a artéria mesentérica superior ou ambas. É caracteriza-da pelo aumento súbito caracteriza-da glicemia e pela diminuição da amilase sérica, estando geralmente ausentes dor e desconforto abdominal. Os dados dos doadores faleci-dos incluíram creatinina sérica (mg/dL), amilase sérica (U/L), sódio sérico (mEq/L), uso de drogas vasoativas (noradrenalina e dopamina) e dose das drogas vasoa-tivas em µg/kg/min.
A biópsia do enxerto renal foi indicada quando a creatinina aumentou e/ou houve queda da diurese, enquanto a biópsia do enxerto pancreático foi rea-lizada quando houve aumento inexplicado da glice-mia ou aumento persistente das enzimas pancreáticas (amilase e lipase).
A
NÁLISEE
STATÍSTICATodos os resultados foram descritos como média ± DP. A análise estatística foi realizada no programa SPSS 12.0 (Chicago, IL, USA). Fisher’s exact t-test e ANO-VA foram empregados para as variáveis numéricas, e o Pearson’s X2 test, para as variáveis categóricas.
As correlações foram realizadas pelo teste de Pear-son Cox proportional hazard regression. A análises de log-rank e as curvas de Kaplan-Meier foram utili-zadas para determinação da sobrevida dos pacientes e dos enxertos. Para a análise das sobrevidas dos en-xertos, os óbitos foram considerados como perda dos enxertos independentemente do seu funcionamento na ocasião do óbito. Se o enxerto foi removido antes do óbito, os dados foram analisados como óbito com o enxerto não funcional.
Para a determinação dos fatores de risco tradicio-nais e dos relacionados ao transplante e que tiveram correlação com a sobrevida em um ano do paciente e dos enxertos renal e pancreático, bem como para a ocorrência de pancreatite aguda, de infecção intra-abdominal e de função tardia do enxerto renal, todas as variáveis com P ≤ 0,3 na análise univariada foram incluídas no modelo de regressão logística binária considerando-se aqueles fatores como variáveis de-pendentes. Os resultados foram descritos como razão de chances (RC) ou risco relativo (RR), e foi utilizado intervalo de confiança (IC) de 95%. A análise estatís-tica foi considerada significante para P < 0,05.
Tabela 1 DADOSDEMOGRÁFICOSDOSRECEPTORESEDOSDOADORESFALECIDOS
Dados demográfi cos Valor ou %
Dados dos receptores
Sexo, M:F 75:75
Idade (anos) 34,6 ± 7.9 (variação, 18 a 55)
Raça 24% negro
Duração do diabetes (anos) 21,9 ± 5,9 (variação, 10 a 37)
Tempo de diálise (meses) 26,9 ± 18,6 (variação, 0 a 108)
Hemodiálise 76,7% (n = 115)
Diálise peritoneal 17,3% (n = 26)
Preemptive 6% (n = 9)
Índice de massa corpórea (kg/m2) 21,4 ± 2,9 (variação, 17,2 a 37,4)
Doença coronariana aterosclerótica antes do transplante 11,3% (13 com angioplastia coronariana e 4 com revascularização do miocárdio)
Dados do doador
Sexo, M:F 92:58
Idade (anos) 25,6 ± 9,4 (variação, 10 a 46)
Causa do óbito
Cerebrovascular 24,7% (n = 37)
Não cerebrovascular 75,3% (n = 113)
Índice de massa corpórea (kg/m2) 23,7 ± 3,2 (variação, 12,5 a 28,1)
Uso de drogas vasoativas, sim:não 92,8%:7,2%
Dopamina 45,4% (média da dose 7,6 µcg/kg/min)
Noradrenalina 41,5% (média da dose 0,42 µcg/kg/min)
Dopamina+ Noradrenalina 12,3%
Dopamina + Dobutamina 0,8%
Dados laboratoriais
Média da creatinina sérica (mg/dL) 1,2 ± 0,6 (variação, 0.3 a 3.7)
Média do sódio sérico (mEq/L) 154,6 ± 16,5 (variação, 119 a 206)
Média da amilase sérica (U/L) 163,4 ± 229,3 (variação, 22 a 1.406) Fatores relacionados ao transplante
Média do tempo de isquemia fria do rim (horas) 14,03 ± 3,9 (variação, 6 a 27) Média do tempo de isquemia fria do pâncreas (horas) 14,3 ± 4,6 (variação, 6 a 29)
Função retardada do enxerto renal 22,7%
Rejeição aguda renal 30,7%
Infecção por citomegalovírus 42%
Complicações do enxerto pancreático
Pancreatite 13,3%
Fístula da anastomose entérica 4%
Abscesso pancreático 11%
Trombose vascular 4%
DADOSDEMOGRÁFICOSDOSRECEPTORESEDOSDOADORESFALECIDOS
R
ESULTADOSOs dados demográficos dos receptores e dos doadores estão descritos na Tabela 1. As taxas de sobrevidas em um ano dos pacientes e dos enxertos renais e pancreáti-cos foram 82,0%, 80,0% e 76,7%, respectivamente. O tempo médio de óbito após o transplante foi de 78,2 ± 82,1 dias (variação de 3 a 259 dias). Cerca de 70% dos óbitos ocorreram nos primeiros 90 dias após o trans-plante, sendo que os oito óbitos após esse período esti-veram relacionados à infecção.
SOBREVIDA DOPACIENTE
A análise das variáveis obtidas pela regressão de COX mostrou que a ocorrência da função retardada do enxerto (FRE) renal (P = 0,001, RR 5,4, IC 95% 1,98-14,80), a rejeição aguda do enxerto renal (P = 0,016, RR 3,36,IC 95% 1,25-9,10) e a presença de infecção intra-abdominal (IIA) (P < 0,0001, RR 4,15, IC 95% 2,0-10,4) foram os principais fatores de risco que se correlaciona-ram com a sobrevida em um ano do paciente. As curvas de sobrevida do paciente de acordo com a análise log-rank são mostradas nas Figuras 1A-C. Os fatores de risco rela-cionados aos doadores falecidos não tiveram impacto nas taxas de sobrevida dos pacientes. Embora a FRE renal não tenha aumentado a incidência de rejeição aguda renal (P = 0,81), a sobrevida em um ano dos pacientes sem FRE e sem rejeição aguda renal foi 92,6% quando comparada a 77,1% nos casos sem FRE, mas com rejeição aguda re-nal. A sobrevida em um ano do paciente com FRE e sem rejeição aguda renal foi de 69,6% comparada a 45,4% quando tanto a FRE e a rejeição aguda estiveram presen-tes (log-rank = 13,91, P = 0,0002).
Houve um aumento discreto da sobrevida em um ano dos pacientes de 81,3% nos primeiros 75 casos para 82,7% nos últimos 75 casos, mas isso não foi significante (P = 1,0). No entanto, a incidência de FRE renal não alte-rou significativamente (21,3% vs. 24,0%, P = 0,7), bem como a incidência de rejeição aguda (26,7% vs. 34,1%, P = 0,29) e de abscesso peripancreático (14,7% vs. 6,7%, P = 0,11).
A principal causa de óbito após o transplante foi sep-se (66,7%). A IIA foi mais frequente (55,6%), sep-seguida da infecção pulmonar (44,4%). Outras causas de óbito incluíram choque hemorrágico (18,5%) e complicações cardiovasculares (14,8%).
SOBREVIDADOENXERTORENAL
Em relação à sobrevida dos enxertos renais, 30 perdas ocor-reram no primeiro ano. A principal causa de perda foi óbito com o enxerto renal funcional (83,4%), seguida de rejeição aguda (16,6%). A análise de regressão logística identificou que a FRE renal (P = 0,013, RC 3,39, 95% IC 1,3-8,9), a
Figura 1
A: Sobrevida em 1 ano do paciente com FRE (função retardada do enxerto) renal e sem FRE.
B: Sobrevida em 1 ano do paciente com rejeição aguda renal e sem rejeição aguda renal.
C: Sobrevida em 1 ano do paciente com infecção intra-abdominal (IIA) e sem IIA.
Sem rejeição aguda renal
Com rejeição aguda renal
Sobrevida do paciente Dias pós-transplante 0 100 200 300 400 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Dias pós-transplante
Com FRE renal
Sobrevida do paciente
log-rank 15,3 p = 0,0001
Com IIA Sem IIA
Sem FRE renal
0 100 200 300 400 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Sobrevida do paciente Dias pós-transplante 0 100 200 300 400 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4
rejeição aguda renal (P = 0,001, RC 4,74, 95% IC 1,9-11,9) e IIA (P = 0,003, RC 6,29, 95% IC 1,9-20,8) foram os principais fatores de risco que influenciaram a sobrevida em um ano do enxerto renal.
Para a ocorrência de FRE renal, a análise multivariada mostrou que o tempo de diálise maior do que 27 meses (P = 0,046, RC 2,59, 95% IC 1,02-6,8), o tempo de isque-mia fria do rim maior do que 14 horas (P = 0,027, RC 2,94, 95% IC 1,13-7,6), a idade do doador maior do que 25 anos (P = 0,03, RC 2,82, 95% IC 1,1-7,2) e o valor sérico do sódio do doador maior do que 155 mEq/L (P < 0,0001, RC 1,09, 95% IC 1,04-1,15) foram os prin-cipais determinantes. Os doadores falecidos do sexo fe-minino para o masculino ocorreram em 17% dos casos, mas não estiveram relacionados à ocorrência de FRE re-nal. No nosso estudo, observamos que houve uma corre-lação positiva entre os valores séricos da creatinina e do sódio nos doadores falecidos (P < 0,0001) (Figura 2). Em outras palavras, quanto mais grave o quadro clínico do doador, mais elevados os níveis séricos da creatinina e do sódio, contribuindo para a ocorrência de FRE renal. Além disso, a causa de óbito nos doadores com idade inferior a 25 anos foi não cerebrovascular em 87,6% vs. 12,4% cerebrovascular, em comparação aos pacientes com idade superior a 25 anos, que apresentaram 45% de óbito não cerebrovascular vs. 55% cerebrovascular (P < 0,0001, RC 8,7, IC 95% 3,85-19,5).
No presente estudo, não identificamos correlação da rejeição aguda renal aos fatores de risco já conhecidos, como o valor painel contra reatividade de linfócitos, tem-po de diálise e raça, embora 40% dos pacientes negros tenham apresentado rejeição em comparação aos não ne-gros (vs. 27,8%, P = 0,17). Além disso, o valor do painel
Figura 2. Correlação do sódio e da creatinina sérica do doador.
Creatinina sérica do doador (mg/dL)
1,0 2,0 3,0 225,0 200,0 175,0 150,0 125,0 100,0
Sódio sérico do doador (mEq/L)
era 10-20% em três pacientes e maior do que 20% em cin-co pacientes. Houve apenas dois casos de retransplante em pacientes que haviam feito transplante renal previamente.
SOBREVIDADOENXERTOPANCREÁTICO
No mesmo período, ocorreram complicações ci-rúrgicas relacionadas ao enxerto pancreático em 60 pacientes (40%), que incluíram sangramento no pós-operatório (10,7%), abscesso peripancreático (8%), reoperação por suboclusão intestinal (6%), trombose vascular (5,3%, sendo três casos de trombose arterial e cinco casos de trombose venosa), evisceração (4%), fís-tula da anastomose (2,7%), laparotomia branca (2%) e reoperação por abdome agudo perfurativo (1,3%). Cinco dos 12 pacientes (41,7%) com abscesso peripan-creático evoluíram para óbito devido a infecção intra-abdominal e sepse. O diagnóstico de pancreatite aguda do enxerto ocorreu em 20 (14%) dos casos com deri-vação entérica e houve complicação com abscesso peri-pancreático em 50%.
Durante o primeiro ano do transplante houve per-da de 35 enxertos pancreáticos (Figura 3). Da mesma forma que ocorreu com o enxerto renal, a principal causa de perda do enxerto pancreático foi óbito com o enxerto funcional (54,3%), seguido de trombose vascular (20%), óbito com o enxerto não funcional (14,3%), abscesso peripancreático ou fístula da anas-tomose entérica (5,8%) e rejeição aguda pancreáti-ca assíncrona à rejeição renal (2,8%). Os cinco pancreáti- ca-sos de óbito com o enxerto não funcional incluíram dois casos de pancreatectomia secundária a abscesso peripancreático, dois casos de pancreatectomia se-cundária à fístula da anastomose entérica e um caso de pancretaectomia secundária à trombose venosa.
Houve um caso de perda do pâncreas no intraopera-tório devido à falta de perfusão do mesmo e à ateros-clerose importante do receptor.
Os fatores de risco de perda do enxerto pancreático durante o primeiro ano incluíram IIA (P < 0,0001, RC 12,83, 95% IC 3,2-52,2), trombose vascular (P = 0,002, RC 40,55, 95% IC 3,85-426,6), rejeição aguda renal (P = 0,027, RC 3,06, 95% IC 1,13-8,3), sódio sérico do doador maior do que 155 mEq/L (P = 0,02, RC 3,27, 95% IC 1,2-8,9) e doses de dopamina do doador maio-res do que 7,6 µcg/kg/min (P = 0,046, RC 2,85, 95% IC 1,01-8). A análise de regressão logística para identificar os fatores de risco envolvidos na ocorrência da IIA mos-trou que a FRE renal foi o único fator (P = 0,027, RC 3,56, IC 95% 1,2-10,6).
A realização de diálise peritoneal foi também o único fator de risco associado à ocorrência de pancreatite agu-da (P = 0,035, RC 3,2, IC 95% 1,08-8,9). Cinquenta por cento dos pacientes com pancreatite aguda complicaram com IIA. Por outro lado, não foi identificado nenhum fator de risco de ocorrência de trombose vascular do en-xerto pancreático.
D
ISCUSSÃONo presente estudo, avaliamos as taxas de sobrevida em um ano dos pacientes e dos enxertos renal e pancreá-tico após o TSPR num único centro. As ocorrências de IIA e de FRE renal tiveram impacto na sobrevida dos enxertos renal e pancreático. A incidência de IIA e FRE renal nos 75 primeiros pacientes e nos 75 subsequentes foi similar, justificando, portanto, a permanência do im-pacto dessas complicações na sobrevida dos pacientes nos dois grupos analisados. Além disso, o óbito com o enxerto funcional foi a principal causa de perda dos enxertos renal e pancreático.
A sobrevida do enxerto renal após o TSPR foi in-fluenciada pela FRE renal, rejeição aguda renal e IIA. No presente estudo, observamos que a incidência da FRE de 22,7% foi maior do que a descrita pelos dados do UNOS (4%), embora o tempo de isquemia fria tenha sido o mesmo.5 Esta diferença foi o que nos motivou a
identificar os possíveis fatores de risco tanto dos doa-dores quanto dos receptores envolvidos na incidência da FRE renal.
O impacto da FRE renal na sobrevida do paciente pode ser explicado pelo efeito do uso dos imunossu-pressores nos pacientes que estavam urêmicos e em he-modiálise, de modo que o risco de infecção aumentou. Além disso, o tratamento da rejeição aguda aumentou ainda mais o risco de infecção devido a altas doses de corticosteroides.
O impacto da FRE renal na sobrevida do enxerto renal é controverso. No entanto, a FRE renal é um fator de risco independente para a perda do enxerto renal em um ano12,13 e a longo prazo,12,14 embora outros autores
relatem que o impacto seja na função renal e não na sobrevida.15 Vários fatores de risco tanto dos receptores
quanto dos doadores estão relacionados à ocorrência de FRE após o transplante renal,6,12-15,17,18 e podem estar
presentes também após o TSPR. No presente estudo, os fatores de risco para a FRE renal incluíram tempo de diálise, tempo de isquemia fria e idade do doador e, in-teressantemente, o valor do sódio sérico do doador. Há alguns pontos que devem ser discutidos de acordo com este achado. Primeiramente, o tempo médio de isque-mia fria do enxerto renal nos nossos pacientes foi de 14 horas, enquanto na literatura esse tempo excede 24 ho-ras quando apenas o transplante renal é realizado. Des-ta forma, esperaríamos que a incidência de FRE renal fosse menor no presente estudo, uma vez que, conforme
Tempo pós-transplante
Figura 3. Causas de perdas dos enxertos pancreáticos no primeiro ano pós-transplante em dias (d) e em meses (m).
Trombose vascular Óbito com enxerto não funcionante
Óbito com enxerto funcionante Infecção intra-abdominal Rejeição aguda Número de episódios 1d-7d 8d-1m 1m-6m 6m-12m 8 7 6 5 4 3 2 1 0
descrito por outros autores, a cada seis horas de acrésci-mo do tempo de isquemia fria há um aumento em 23% no risco de FRE renal.14 Consequentemente, os fatores
já conhecidos que levam ao aumento da FRE renal, tais como aqueles que afetam o rim do doador durante o diagnóstico de morte cerebral, tiveram maior impacto em nossos casos, o que poderia, pelo menos em parte, explicar a maior incidência de FRE renal observada.
O diagnóstico de morte cerebral está associado à hipotensão arterial, que é secundária à hipovolemia, à disfunção cardíaca e à vasodilatação, de modo que o tratamento adequado desse quadro minimizaria a lesão de isquemia nos órgãos doados.19 Nos hospitais
brasilei-ros, o uso da vasopressina não está disponível na maio-ria das vezes, já que o custo é elevado. Por isso, nossos doadores, que em 2/3 das vezes tiveram o diagnóstico de morte cerebral por trauma craniano, não foram ade-quadamente tratados para o quadro de diabetes insípi-do. Essa pode ser uma das possíveis explicações para a associação dos níveis elevados do sódio sérico do doador e a ocorrência de FRE renal. Este é o primeiro relato na literatura desta associação após o TSPR, embora após o transplante de fígado a hipernatremia tenha impacto negativo na sobrevida do enxerto em curto prazo.20,21
No entanto, é descrito que a correção da hipernatremia do doador pode reduzir a perda do enxerto hepático.22
Os mecanismos pelos quais a hipernatremia leva à lesão dos hepatócitos, e provavelmente das células tubulares renais, não estão totalmente esclarecidos, mas parecem envolver alterações ultraestruturais nas mitocôndrias,23
além da ativação das vias apoptóticas24 e inibição das
vias antiapoptóticas.25
Em segundo lugar, é descrito que as células tubulares renais na medula renal são resistentes à hiperosmolarida-de induzida pelo cloreto hiperosmolarida-de sódio e pela ureia, uma vez que ocorre aumento da HSP 70 (heat shock protein 70).26
No entanto, nossos doadores, embora hipernatrêmicos, estavam gravemente hipovolêmicos e em uso de drogas vasoativas, de modo que a indução dos chaperones foi superada pelo quadro grave de hipoperfusão renal. Além disso, mesmo a preservação do rim na solução de Euro-Collins, que é hiperosmolar (340 mOsm) e rica em íons intracelulares que minimizam o edema celular secun-dário à inibição da bomba Na+/K+, não foi suficiente para manter a integridade das células tubulares renais. Desta forma, o manejo inadequado do doador falecido foi provavelmente um dos principais determinantes da ocorrência de FRE renal e pode ser um indicador da le-são isquêmica renal. No entanto, o número insuficiente de doadores não nos permite excluí-los quando ocorrem aquelas situações, mas esforços devem ser enviados para minimizar a lesão de isquemia. Assim, a indução com
globulina antitimócito pode ser uma estratégia útil pa-ra reduzir a ocorrência da lesão de isquemia-perfusão e, subsequentemente, a taxa da FRE renal,27,28 além de
per-mitir o retardo na introdução dos inibidores de calcineu-rina. No entanto, o risco de infecção aumentaria com o uso da globulina antitimócito.
O segundo fator de risco que se correlacionou às so-brevidas do paciente e do enxerto renal foi a rejeição aguda. Os dados do UNOS são compatíveis com a me-nor sobrevida do enxerto renal quando tanto a rejeição do rim quanto a do pâncreas estão presentes em compa-ração à rejeição renal isolada após o TSPR.29 No entanto,
nossos dados devem ser analisados com cautela, pois na maioria dos casos apenas o enxerto renal foi biopsiado, pois houve certa dificuldade operacional para a realiza-ção das biópsias dos enxertos pancreáticos. A associarealiza-ção entre rejeição aguda renal e FRE renal não foi observada no presente trabalho, embora na literatura essa associa-ção seja bem estabelecida.30 Nenhuma associação entre a
rejeição aguda renal e os fatores já conhecidos foi encon-trada, uma vez que a maioria dos nossos pacientes não era sensibilizada, havia poucos casos de retransplante e pacientes não negros predominaram. No entanto, de acordo com outros autores, as presenças de rejeição agu-da renal e FRE renal estão relacionaagu-das às piores sobre-vidas do enxerto renal.29,30
O terceiro fator de risco relacionado à sobrevida do enxerto renal foi a ocorrência de IIA, o que certamente reflete o número de pacientes com óbito com o enxerto funcionante.
As principais causas de perda do enxerto pancreático incluíram o óbito com o enxerto funcionante, a perda técnica e a perda imunológica. A análise multivariada identificou a IIA, a trombose vascular, a rejeição aguda renal e fatores de risco relacionados aos doadores fale-cidos, como o sódio sérico e o uso de dopamina como os fatores que contribuíram para a sobrevida do enxerto pancreático.
São descritas complicações cirúrgicas após o TS-PR em 1/3 dos centros únicos, embora os dados do UNOS mostrem taxas decrescentes, tais como 6% des-de 1988.2,31,32 A ocorrência de IIA é relatada em
apro-ximadamente 12-27,5% dos transplantes de pâncreas e tem impacto negativo na sobrevida do enxerto pan-creático, o que está de acordo com os nossos casos.31-34
Da mesma forma, a IIA pode ter também impacto ne-gativo na sobrevida do paciente,31 embora não descrita
por outros autores.32 No presente trabalho, o principal
fator de risco para a ocorrência de IIA foi a FRE renal, que poderia ser explicada pela maior imunossupres-são nos pacientes que estão em diálise ou com função parcial do enxerto renal após o transplante, bem como
refletir a intensidade da lesão de isquemia-reperfusão do enxerto pancreático similar ao que estaria ocorren-do com o enxerto renal.
Não encontramos correlação da IIA com outros fa-tores de risco já estabelecidos na literatura, tais como doadores maiores de 45-50 anos, causa de óbito do ador que não fosse cardiocerebrovascular, IMC do do-ador e do receptor maiores do que 30 kg/m2 e tempo de
isquemia fria maior do que 24 horas.31,33,35-37 No Brasil,
o limite de idade dos doadores falecidos para doação do pâncreas é de 45 anos, havendo um único caso de um doador de 46 anos no presente estudo. Além disso, a causa de morte cerebral em 2/3 das vezes foi atribuída a trauma craniano, enquanto os IMC do doador e do receptor foram bem diferentes em relação aos descritos por aqueles autores, o que explicaria a falta de associa-ção com a ocorrência de IIA.
No entanto, a dose de dopamina e o sódio sérico do doador na ocasião da doação, apesar de não afe-tarem diretamente a incidência de IIA e de trombose vascular, contribuíram negativamente para a sobrevida do enxerto pancreático através de mecanismos similares aos descritos para o enxerto renal. O uso da dopamina pode ter contribuído para a hipoperfusão pancreática nos doadores falecidos.
A associação da rejeição aguda renal com a perda do enxerto pancreático pode ser explicada pelo efeito da terapia imunossupressora e pela ocorrência simultânea de rejeição aguda pancreática, embora essa associação deva ser analisada cautelosamente, já que a biópsia do enxerto pancreático não estava disponível na maioria dos casos.
No presente estudo, a pancreatite do enxerto pan-creá-tico ocorreu em 14% dos casos com derivação entérica, o que se assemelha aos dados da literatura.35
Quando presente no período pós-operatório imediato, está relacionada à sepse, à lesão de isquemia-perfusão, ao trauma cirúrgico e à terapia imunossupressora. Embo-ra seja autolimitada, podem ocorrer complicações, tais como coleções peripancreáticas ou necrose da gordura adjacente, as quais por sua vez podem levar a infecções mais graves com necessidade de tratamento cirúrgico. O único fator de risco associado à pancreatite aguda em nosso estudo foi a realização de diálise peritoneal pre-viamente ao transplante. Contudo, os dados na literatu-ra são controversos em relação à diálise peritoneal e ao maior risco de infecção após o transplante pancreático, de modo que mais estudos são necessários para confir-mar essa associação.38-40 Nossa incidência de trombose
(5,3%) está de acordo com dados da literatura,41
embo-ra não tenhamos encontembo-rado associação com fatores de risco já descritos.
Concluindo, as ocorrências de FRE renal e IIA tive-ram impacto negativo tanto nas sobrevidas do paciente quanto dos enxertos renal e pancreático após o TSPR. A diferença nas taxas de mortalidade e de perdas dos enxertos no presente estudo pode explicar os resulta-dos inferiores nos centros brasileiros em comparação aos centros americanos e europeus. Desta forma, novas estratégias devem ser estabelecidas para otimizar o cui-dado do doador falecido, bem como o tratamento mais eficiente dos quadros de IIA; ou seja, indicando mais precocemente a pancreatectomia para se evitar um qua-dro séptico, além da minimização da lesão de isquemia-perfusão, como globulina antitimócito, o uso preferen-cial da solução de preservação de Belzer e o emprego de máquinas de perfusão.
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