XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba. 1
OBTENÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DO COMPLEXO DE INCLUSÃO
FURAZOLIDONA:β-CICLODEXTRINA
Suzana Gonçalves Carvalho1, Daiana Freitas Ferreira1, Marcos Santos Zanini2, Janaina Cecília
Oliveira Villanova1
1Universidade Federal do Espírito Santo – UFES, CCENS - Departamento de Farmácia e Nutrição,
Av. Alto Universitário, sem número – Guararema - CEP: 29.500-000 – Alegre/ES
2Universidade Federal do Espírito Santo – UFES, CCAE - Departamento de Medicina Veterinária, Av.
Alto Universitário, sem número – Guararema - CEP: 29.500-000 – Alegre/ES suzana2994@gmail.com
Resumo - A furazolidona é um fármaco que apresenta baixa solubilidade em água, o que prejudica
sua biodisponibilidade e requer o emprego de doses elevadas, podendo causar reações adversas indesejáveis. Ainda, o fármaco é fotossensível, o que pode comprometer sua estabilidade. Uma alternativa farmacotécnica amplamente utilizada para melhorar a solubilidade e a consequente dissolução e biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis é o uso das ciclodextrinas. A formação dos complexos de inclusão com estes excipientes pode, também, promover a estabilização do fármaco. Neste sentido, o objetivo do presente trabalho foi preparar e caracterizar complexos de inclusão entre a furazolidona e a β-ciclodextrina. Os complexos foram obtidos em meio sólido, por malaxagem, e a caracterização foi feita pelas técnicas de microscopia eletrônica de varredura, espectrometria na região do infravermelho por transformada de Fourier e análises térmicas. Resultados preliminares sugerem o sucesso da complexação.
Palavras-chave: Furazolidona, β-ciclodextrina, complexo de inclusão. Área do Conhecimento: Ciências da Saúde/ Fármacia.
Introdução
A furazolidona (FZD) é um quimioterápico sintético, de amplo espectro, com atividade antimicrobiana e antiprotozoária, pertencente a um grupo de compostos denominados nitrofuranos. A FZD é um pó cristalino, amarelo intenso e inodoro. É muito pouco solúvel em água (40 mg/L), em álcool 95% (90 mg/L) e em clorofórmio (200 mg/L), insolúvel em éter e clorofórmio, ligeiramente solúvel em dimetilsulfóxido e dimetilformamida e, solúvel no ácido fórmico. O ponto de fusão do fármaco é de 275oC. A FZD pode sofrer degradação alcalina e sob ação da luz, devendo ser
armazenada em recipiente hermético, protegido da luz (USP, 2011).
Preparações farmacêuticas sólidas de uso oral contendo fármacos de baixa solubilidade, como a furazolidona, podem apresentar problemas de biodisponibilidade (FLACH et al., 1999). Aliado à baixa solubilidade, a FZD sofre rápida distribuição, biotransformação e excreção, sendo rapidamente absorvida no estômago e eliminada na urina requerendo doses mais elevadas para ser eficaz (WHO, 2016). Alternativas farmacotécnicas, tais como a redução da granulometria das partículas e a preparação de sistemas de liberação de fármacos, tem sido estudadas. Dentre estas tecnologias, o uso das ciclodextrinas como excipiente farmacêutico merece destaque, uma vez que estas são excipientes capazes de melhorar a dissolução dos fármacos (PRAKASH et al., 2014).
Ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos, compostos de unidades de glicose (α-D-glicopiranose) produzidos durante o processo de degradação do amido, pela ação da enzima amilase ciclodextrina glicosil transferase (CGTase), proveniente do Bacillus macerans. As CDs naturais mais importantes possuem 6, 7 ou 8 unidades de glicopiranose e são denominadas respectivamente, alfa (α), beta (β) e gama (γ) ciclodextrinas. As moléculas das CDs possuem estrutura tridimensional semelhante a um anel cônico truncado, constituído por unidades de D-glicopiranose unidas por ligações glicosídicas α-1,4. Cada unidade de glicopiranose possui 3 grupos hidroxila (OH) livres posicionados nas extremidades da estrutura, tornando-as solúveis em água devido à formação de ligações de hidrogênio com o solvente. Por outro lado, o interior da cavidade é delimitado pelo alinhamento dos hidrogênios e pelo oxigênio da ligação éter das cadeias carbônicas, o que lhes
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Neste sentido, uma vez que o fármaco apresenta biodisponibilidade reduzida o que requer altas doses e pode causar reações adversas indesejáveis, o objetivo principal do presente trabalho foi preparar complexos de inclusão da FZD com a β-CD com o intuito de melhorar a biodisponibilidade e reduzir a dose do fármaco a ser administrada.
Metodologia
Obtenção do complexo β-CD:furazolidona
A FZD e a β-ciclodextrina foram misturadas na proporção estequiométrica 1:2 e uma solução hidroalcóolica (1:3) foi adicionada à mistura, que foi mantida sob agitação por um período de seis horas (agitador magnético FISATOM, modelo 752A). Um pequeno volume de solução hidroalcóolica foi adicionado ocasionalmente, para manter a consistência pastosa da mistura, mantendo-a passível de ser malaxada. A pasta obtida foi seca em estufa (STERILIFER, modelo SX 1.3 DTME), a 35 oC e o
produto foi transferido para recipiente hermético e opaco.
Caracterização espectroscópica por FTIR-ATR
Espectros FTIR dos materiais de partida, das misturas físicas e dos complexos foram tomados em espectrômetro (THERMO SCIENTIFIC NICOLET, modelo 6700), no modo de absorvância. Os espectros forma obtidos na região de 3.500 a 500 cm-1, adquiridos com 64 acumulações e resolução
espectral melhor que 4 cm-1. O software OriginPro 9.0 foi utilizado para a plotagem e análise dos
espectros.
Caracterização por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)
A morfologia das partículas dos materiais de partida, da mistura física e do complexo foi pesquisada empregando a técnica de microscopia eletrônica de varredura (MEV) em microscópio eletrônico de varredura (JEOL, modelo JEM6610 LV), utilizando filamento de Tungstênio a 20Kv. O material foi metalizado com ouro (20 mPA, 120s), no metalizador (DESK V, modelo Denton Vaccum). As análises foram realizadas no Laboratório de Ultraestrutura Celular Carlos Alberto Redins, do Departamento de Morfologia da UFES.
Resultados
A Figura 1 apresenta as fotomicrografias da β-CD, da FZD e da mistura física (MF). É possível observar que a β-CD se como cristais, sem forma e tamanho definidos. A FZD apresenta-se como material cristalino, na forma de lâminas regulares. Na MF é possível obapresenta-servar a preapresenta-sença de ambos os materiais, porém, com alterações no tamanho das partículas, promovida pelo processo de mistura em gral e, pouca agregação. No complexo obtido por malaxagem (Figura 2) observa-se alterações no tamanho das partículas, na morfologia e a formação de agregados, ao contrário do observado na imagem da MF e dos materiais de partida puros.
Os espectros FTIR podem ser vistos na Figura 3. A análise do espectro da β-CD evidenciou a existência de modos vibracionais característicos da mesma. Foram eles: banda larga na região de 3.400 cm-1, referente à deformação simétrica e assimétrica de ν[OH]; banda a 2928.37 cm-1, atribuída
ao estiramento simétrico e assimétrico de ν[CH2]; banda a 1158.12 cm-1 correspondente à
deformação simétrica e assimétrica deν[C-C]; e, banda a 1029.24 cm-1, característica do estiramento
ν[C-O-C] na ligação α-(1-4). Modos vibracionais característicos de ν[CH] são observados na região entre 1.250 e 1.450 cm-1 (SAMBASEVAM et al., 2013). No espectro da FZD podem ser vistas bandas
a 1771.57 cm-1,referentes ao estiramento ν[C=O]; a 1546.96 cm-1, características da presença de
grupo nitro (NO2); a 1248.88 cm-1, atribuídas ao estiramento ν[C-O]; bandas entre 1680 e 1470 cm-1,
características do estiramento ν[C=N]; e, a 841.23 cm-1 , atribuídas ao grupo C-N (MARIAN et al.,
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Figura 1. Fotomicrografias do β-CD (a), FZD (b) e MF (c), com aumento de 160x.
Figura 2. Fotomicrografias do complexo preparado por malaxagem (CMAL), com aumento de 160x
(a) e 330x (b).
Figura 3. Espectros FTIR da β-CD, FZD, MF e CMAL, obtidos no modo de absorção. Discussão
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O método de complexação escolhido mostrou-se simples e de fácil execução, podendo ser realizados tanto em escala laboratorial como em escala industrial, mesmo ao abrigo da luz, uma vez que a FZD é fotossensível. Belgamwar e colaboradores (2001) prepararam complexos de inclusão FZD:CD pelo método de malaxagem na tentativa de melhorar a dissolução do fármaco e conseguiram resultados promissores com o incremento da solubilidade da FZD.
A técnica de microscopia eletrônica de varredura (MEV) permite definir qualitativamente a formação dos complexos de inclusão através da avaliação direta da morfologia e tamanho das partículas. A análise é feita mediante comparação entre os materiais de partida puros, da mistura física de ambos e do complexo de inclusão. Quando este último se forma, a imagem deixa de apresentar componentes distintos e passa a apresentar somente um, diferente do original (Freitas et al., 2012). Franco e colaboradores (2009) prepararam complexos de inclusão β-CD:coumestrol e relataram perda da forma original e observação de uma só fase na análise dos complexos por MEV. Şoica e colaboradores (2012) avaliaram a morfologia de complexos entre a betulina e derivados da ϒ-CD obtidos por malaxagem e observaram nas microfotografias a presença de partículas de tamanho reduzido, tendendo à agregação, sugerindo a presença de interação durante a complexação. Figueiras e colaboradores encontraram resultados semelhantes ao prepararem complexos entre a trimetropina e a metil-β-CD.
A formação do complexo de inclusão é acompanhada por modificações no espectro IR do complexo quando comparados com os espectros dos componentes individuais. No complexo, as bandas resultantes encontram-se suprimidas, deslocadas ou com intensidades atenuadas (ROIK et al., 2011). Nos complexos são observadas contribuições das bandas dos espectros da β-CD e da FZD, porém com alterações. Podem ser vistas bandas nas regiões de 2.928 cm-1, atribuídas ao
estiramento simétrico e assimétrico de ν[CH2] da β-CD e bandas próximas a 1.029 cm-1,
características do estiramento ν[C-O-C] na ligação α-(1-4) da β-CD. Bandas ligeiramente deslocadas e com intensidades atenuadas podem ser vistas em regiões próximas a 1.780 cm-1 e. cm-1,referentes
ao estiramento ν[C=O] e ν[C-O] da FZD. O mesmo pode ser observado para as bandas na região de 1.547 cm-1, características do grupo nitro (NO2) da FZD.
Conclusão
A análise dos espectros FTIR e das fotomicrografias obtidas por MEV sugerem que houve a formação do complexo entre a FZD e a β-CD pelo método escolhido. Contudo, o sucesso da complexação somente será confirmado após avaliação dos resultados das análises térmicas, que estão sendo realizadas.
Agradecimentos: os autores agradecem à UFES pela concessão das bolsas de Iniciação Científica. Referências
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