MONOGRAFIA

EFICÁCIA CLÍNICA ...

OSSEOR MELHORA A QUALIDADE DE VIDA EM DOENTES COM OSTEOPOROSE..

PERFIL DE SEGURANÇA...

APRESENTAÇÃO, POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO...

DESENHO E METODOLOGIA DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS...

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO...

BIBLIOGRAFIA... 5 6 7 8 9 -47 58 67 70 74 82 94

A osteoporose é um processo multifactorial, estando identificados vários factores de risco, dos quais a densidade mineral óssea (DMO) é o principal factor predictivo de fractura. Por este motivo a Organização Mundial de Saúde (OMS) baseou o diagnóstico na medição da DMO. O método considerado de referência para a medição da DMO é a absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). As medições de um indivíduo são comparadas em desvios - padrão (DP) da média, com a DMO de uma população jovem e saudável do mesmo sexo e grupo étnico (Tscore). Até um desviopadrão (DP) de diferença o exame é considerado normal, entre 1 e -2,5 DP classifica-se como osteopenia e abaixo de --2,5 DP (T-score <--2,5 DP) estabelece-se o diagnóstico de OP. Considera-se ainda o diagnóstico de OP grave quando existe T - score <-2,5 DP e pelo menos uma fractura osteoporótica. A DMO explica provavelmente cerca de 75 a 90% da resistência do osso e por cada DP na DMO o risco de fractura aumenta 2 a 3 vezes.

De acordo com estes critérios, propostos por um grupo de peritos nomeados pela OMS, antes dos 50 anos menos de 8% das mulheres tem OP. No entanto, a frequência do diagnóstico de OP aumenta drasticamente com a idade, de tal forma que nas mulheres com 70 a 79 anos a prevalência de OP é de 31% e 53% tem osteopenia. Estes números reflectem-se numa elevada frequência de fracturas osteoporóticas. De facto, o risco de vir a ter uma fractura até ao final da vida numa mulher de 45 anos é de 21,5% para o rádio, 17,5% para o fémur e 15,4% para

% de risco numa mulher de 45 anos, de vir a ter uma fractura até ao final da vida

(consideradas apenas fracturas sintomáticas;

aproximadamente o dobro se se considerarem também fracturas vertebrais assintomáticas)

Rádio 21,5%

Fémur 15,4%

Em Portugal, os estudos de prevalência disponíveis baseiam-se em metodologias de selecção e avaliação distintas, pelo que os resultados de prevalência de osteoporose obtidos são muito variáveis. Não se conhecem, por isso, com exactidão, o número de doentes com osteoporose, o número anual de fracturas atribuíveis à OP e os custos directos e indirectos daí resultantes. Sabe-se, no entanto, que é seguramente a doença óssea mais prevalente em Portugal, estimando-se que existam cerca de 300 000 mulheres pós-menopáusicas com OP, 300 000 indivíduos com deformações vertebrais osteoporóticas e que ocorram cerca de 8 000 fracturas do colo do fémur/ano segundo dados do ano 2000, com uma taxa de crescimento anual estimada em cerca de 3% (Relatório sobre a osteoporose na Comunidade Europeia. Medidas de prevenção. CE, 1998).

A prevenção primária, através da correcção dos factores de risco, é um aspecto fundamental na resolução do problema da OP. Nos doentes com OP já estabelecida (prevenção secundária) as medidas terapêuticas têm como objectivo a redução da frequência de fracturas, que se correlaciona com o aumento da DMO induzida pelos fármacos utilizados. Nos próximos capítulos analisa-se a evidência de eficácia e segurança de um novo fármaco antiosteoporótico: o ranelato de estrôncio (OSSEOR®).

O ranelato de estrôncio é um novo princípio activo, composto por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, de farmacocinética e de tolerância do medicamento.

OSSEOR® (ranelato de estrôncio) está indicado para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica, para redução do risco de fracturas vertebrais e do colo do fémur.

O seu mecanismo de acção, inovador, diferencia-o dos outros medicamentos utilizados no tratamento da osteoporose:

OSSEOR® (ranelato de estrôncio) é o primeiro agente antiosteoporótico a exercer um duplo efeito nas células ósseas, confirmado clinicamente. Aumenta a formação óssea e, simultaneamente, diminui a sua reabsorção.

Isto resulta na recuperação das características fisiológicas do osso a favor da formação de um novo osso de boa qualidade.

é o único fármaco antiosteoporótico que demonstrou redução do risco relativo de fracturas vertebrais e não vertebrais, em doentes com idades compreendidas entre os 80 e os 100 anos;

foi o único a demonstrar um benefício em termos de qualidade de vida;

mostrou uma boa tolerância, óssea e sistémica, inclusive nos doentes de 80 a 100 anos.

Esta propriedade única de

OSSEOR

foi confirmada nos

estudos de fase III, através da evolução dos marcadores de

formação e reabsorção óssea. Nas páginas seguintes serão

detalhados os estudos que documentam este mecanismo de

acção único.

o número de células marcadas com (3 H) timidina, na zona osteoprogenitora onde os pré-osteoblastos estão localizados.

Adicionalmente, a administração durante 24 horas de OSSEOR® aumentou significativamente:

A superfície de osso coberta com a matriz marcada em 30% (p<0.05) e 20% (p<0.05) versus o controlo, respectivamente 24 e 48 horas após o tratamento.

A taxa de formação óssea em 35% (p<0.05) e 30% (p<0.05) versus o controlo, respectivamente 24 e 48 horas após o tratamento (Figura 1). enriquecida em

fibroblastos e osteoblastos de fetos de ratos

“calvariae” com 22 dias

Determinações: • Auto-radiografia, histomorfometria, e parâmetros bioquímicos de formação óssea.

Em cultura de células calvariae, foi demonstrado que OSSEOR® (1mM durante 24 horas) aumentou significativamente a síntese de DNA pelos pré-osteoblastos em 30% (p<0.05) e a síntese das proteínas colagénicas e não colagénicas em osteoblastos enriquecidos, em 35% (p<0.05), comparativamente com o grupo controlo.

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Taxa de formação óssea

24 h após interrupção

do tratamento 48 h após interrupçãodo tratamento

Taxa de for mação óssea ( µ m 3/ µ m 2/d) Figura 1 *p<0.05 vs controlo (1mM) Controlo 72 h após interrupção do tratamento +35% +20% **p<0.05 vs controlo

Em modelos ovariectomizados

Modelo Osteopénico

Marie et al.3. demonstraram que OSSEOR® aumenta a formação óssea em ratos ovariectomizados (OVX).

O volume ósseo trabecular é 30-36% superior (p<0,05) nos ratos OVX tratados com OSSEOR® do que nos OVX controlo.

A superfície osteóide, a superfície osteoblástica (Figura 2), a taxa de aposição mineral e a taxa de formação óssea em ratos OVX tratados com OSSEOR® são tão elevadas quanto a dos controlos OVX e significativamente superiores às dos controlos “sham” (p<0.05).

• Histomorfometria das vértebras para avaliar o volume e a formação ósseas.

2. Delannoy P et al. Metabolism. 2002

Objectivo:

Determinar se OSSEOR® pode prevenir a osteopenia trabecular induzida pela deficiência de estrogénios, in vivo.

Modelo:

• Ratos fêmea

ovariectomizados (OVX) e tratados durante 2 meses com 77, 154 ou 308 mg/kg/dia.

• Grupos de controlo com ratos “sham” (operados sem ovariectomia) e ratos OVX não tratados

Determinações:

• Histomorfometria óssea da metáfise tibial para avaliação dos índices de absorção e reabsorção óssea.

• Marcadores Bioquímicos da remodelação óssea. • Absorciometria dupla por raios X (DXA) para medição do conteúdo mineral ósseo

3. Marie P J et al. J Bone Miner Res. 1993

Objectivo:

Determinar se OSSEOR® trata a osteoporose trabecular induzida por deficiência de estrogénios,

in vivo. Modelo:

• Ratos fêmea OVX tratados 3 meses após a ovariectomia, com

OSSEOR® nas doses de 154 e 771 mg/Kg/dia, durante 3 meses. • Grupos controlo com ratos “sham” e ratos OVX não-tratados

Determinações:

• Densitometria femoral • Histomorfometria da metáfise tibial proximal para avaliação dos índices de formação e reabsorção ósseas.

4. Arlot ME et al. Bone 1992

Modelo Osteoporótico

Arlot et al4. demonstraram que OSSEOR® aumenta a formação óssea no modelo osteoporótico.

OSSEOR® na dose de 771 mg/Kg/dia, aumentou a densidade mineral óssea em 4 % relativamente aos controlos “sham”.

30 25 20 15 10 5 0 Sham 77 *p<0.05 vs sham % Super fície óssea Figura 2 OVX 154 308 (mg/Kg/d) Superfície osteoblástica

Em modelos de cultura celular

Baron et al.5 demonstraram que OSSEOR® inibe a reabsorção óssea por decréscimo da diferenciação dos osteoclastos.

No sistema de cultura de medula óssea de galinha, a vitamina D3 induz um aumento da expressão dos marcadores dos osteoclastos: anidrase carbónica II (CaII) e receptor da vitronectina (VNR). Sabe-se que a vitamina D3[1,25 (OH)2] induz diferenciação dos osteoclastos.

OSSEOR® inibe significativamente e de modo dose-dependente a vitamina D3[1,25 (OH) 2.] A expressão quer da CaII (Fig. 3) quer da VNR (Fig. 4) foi reduzida em 46% e 40% vs. controlo, respectivamente, com 1mM. Objectivo: Avaliar o efeito de OSSEOR® sobre a diferenciação dos osteoclastos, in vitro. Metodologia/Modelo:

• Células da medula óssea de ossos longos de galinha, isoladas e tratadas durante 6 dias com OSSEOR® na presença ou na ausência de vitamina D3. Determinações: • Bioquímica dos marcadores de osteoclastos

5. Baron et al. Eur. J. Pharmacol 2002

500 400 300 200 100 0 Controlo *p<0.05 Expressão de Call (%) Figura 3 0.5 1.0 (mM) 0.1

Sem vitamina D3 [1,25(OH)2]

Com vitamina D3 [1,25(OH)2]

Baron et al.5 também demonstraram que OSSEOR® inibe a actividade de reabsorção óssea nos osteoclastos.

A pré-incubação de secções ósseas com OSSEOR® induziu uma inibição da actividade de reabsorção (Fig. 5)

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Controlo *p<0.05 Expressão de VNR (%) Figura 4 0.5 1.0 (mM) 0.1

Sem vitamina D3 [1,25(OH)2]

Com vitamina D3 [1,25(OH)2]

Receptor da Vitronectina 120 100 80 60 40 20 0 Controlo *p<0.05 (%) do controlo 0.5 1.0 (mM) 0.1

Índice de “pit area”

**p<0.01

Figura 5

Objectivo:

Avaliar o efeito de

OSSEOR® na actividade reabsortiva óssea in vitro.

Materiais:

• Osteoclastos do rato enriquecidos por aderência à matriz óssea celular, formada por secções ósseas bovinas, pré-incubadas durante 24h.

Determinações:

• Morfologia digitalizada para a medida das “pit areas” (áreas de reabsorção resultantes da actividade dos osteoclastos).

Takahashi et al.6 demonstraram que OSSEOR® diminui a reabsorção óssea osteoclástica.

Células da medula óssea de ratinhos foram co-cultivadas com osteoclastos primários para produzirem células-tipo osteoclastos multinucleadas (OCLs). Os OCLs produzidos deste modo foram então utilizados para investigar o efeito de OSSEOR® nas “pit areas” de reabsorção pelos OCLs em secções de dentina e estas áreas formadas após 48 h eram medidas.

Verificou-se que OSSEOR® reduziu significativamente em 40% (p < 0,05) a área total reabsorvida por secção, relativamente aos controlos. Numa cultura de ossos longos de ratinho fetal, OSSEOR® diminuiu significativamente a reabsorção óssea basal em 19% (p≤0.05) e a vitamina D3.[1,25 (OH)2] estimulou marcadamente a reabsorção óssea, 45% (p<0,05). Objectivo: Avaliar os efeitos de OSSEOR® na actividade de reabsorção resultantes da actividade dos osteoclastos, in vitro. Materiais:

Dois sistemas de cultura: • células de medula óssea de ratinhos

• cultura de órgãos de ossos longos de ratinho fetal

Determinações:

• Sistema de análise de imagens para avaliação da área de formação de

“pit areas”.

• Histoquímica enzimática e microscopia electrónica para determinação do número de morfologia dos osteoclastos.

6. Takahashi N et al. J Bone Miner Res. 2003

Objectivo:

Determinar se OSSEOR® previne a osteopenia trabecular induzida por deficiência de estrogénios,

in vivo. Modelo:

• Ratos fêmeas OVX tratados durante 2 meses com

OSSEOR® em doses de 77, 154 e 308 mg/Kg/dia. • Grupos controlo com ratos

“sham”, e ratos OVX não

tratados.

Determinações:

• Histomorfometria óssea da metáfise tibial para determinação dos índices de formação e reabsorção ósseas.

• Bioquímica: marcadores do “turnover” ósseo. • DXA para medição da densidade mineral óssea (DMO)

3. Marie P J et al. J Bone Miner Res. 1993

Em modelos ovariectomizados

Os resultados do modelo animal preventivo e curativo, permitem concluir que OSSEOR® diminui a reabsorção óssea, induzida pela deficiência estrogénica.

Modelo Osteopénico3

OSSEOR® reduziu significativamente a superfície osteoclástica em ratos OVX (Figura 6).

Nos ratos tratados com OSSEOR®, os índices histológicos de reabsorção óssea foram reduzidos entre 13% e 24% comparativamente com os controlos OVX. O volume ósseo foi 30% a 36% superior (p < 0.05) nos ratos tratados com

OSSEOR® do que nos controlos OVX. 26 22 18 14 10 Sham 77 *p<0.05 vs sham % Super fície óssea Figura 6 OVX 154 308 (mg/Kg/d) Superfície osteoclástica **p<0.05 vs OVX

Objectivo:

Avaliar o efeito terapêutico do OSSEOR® em ratos fêmea OVX.

Modelo:

• Ratos adultos OVX tratados com OSSEOR® nas doses de 154 e 771 mg/Kg/dia durante 3 meses.

• Grupos controlo com ratos

“sham”, e ratos OVX não

tratados.

Determinações:

DXA para medida da DMO 7. Marie P J et al. J Bone Miner Res. 1991

Modelo Osteoporótico

Na dose de 771 mg/Kg/dia OSSEOR® diminuiu o “turnover” ósseo e aumentou significativamente a DMO ajustada (Figura 7)

280 250 220 190 Sham 154 *p<0.05 vs OVX mg/cm 2 Figura 7 OVX 771 (mg/Kg/d) DMO ajustada

OSSEOR® aumenta os marcadores da formação óssea e diminui os marcadores

de reabsorção óssea.

Na fase III do desenvolvimento utilizaram-se os marcadores de formação e reabsorção óssea para avaliar a remodelação óssea com OSSEOR®. No estudo SOTI (ver anexo), a partir do terceiro mês, e em todas as avaliações posteriores a bALP sérica (um marcador da formação óssea) foi significativamente superior no grupo OSSEOR® comparativamente com o grupo placebo (+8,1%, p<0.001). Comparativamente com o placebo, o CTX sérico (um marcador de reabsorção óssea) foi significativamente inferior em cada avaliação a partir do terceiro mês de tratamento (-12,2%, p<0.001) (Figura 8)8.

No estudo TROPOS (ver adiante), a bALP sérica aumentou significativamente comparativamente com o grupo placebo. O NTX urinário diminuiu no grupo OSSEOR® comparativamente com o grupo placebo.

Estes resultados confirmam, na prática clínica, a acção fisiológica única de OSSEOR® no metabolismo ósseo. Figura 8 1.2 0.8 0.4 0 -200 -400 -600 0

E Duplo modo de acção OSSEOR® confirmação clínica

E=Estimativa da diferença entre o grupo OSSEOR e o grupo Placebo. Análise de covariância para o efeito de grupo ajustado na “baseline”

b-ALP

s-CTX

b-ALP = fosfatase alcalina s-CTX = C-telopéptido sérico *p<0.001 **p<0.01 ***p<0.003 ****p<0.006 3 6 12 24 36 Tempo (meses) s-CTX pmol/L b-ALP ng/ml

Tal como está esquematizado na figura 9, OSSEOR® aumenta a replicação dos

pré- osteoblastos em osteoblastos, e consequentemente promove a síntese da matriz óssea pelos osteoblastos maduros.10

OSSEOR® também inibe a diferenciação dos pré-osteoclastos em osteoclastos e

diminui a actividade de reabsorção dos osteoclastos.

Por conseguinte, OSSEOR® tem um mecanismo de acção único sobre o metabolismo

ósseo, aumentando simultaneamente a formação óssea e reduzindo a reabsorção óssea.

Os dados dos estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que

OSSEOR

é o primeiro antiosteoporótico que simultaneamente

aumenta a formação óssea e reduz a reabsorção óssea.

Esta acção reequilibra a remodelação óssea a favor da

formação de osso.

Este osso renovado com

OSSEOR

mostrou ser de boa

qualidade e mais forte.

Nas páginas seguintes serão analisados detalhadamente os

estudos que mostram que

OSSEOR

renova o osso e

Objectivo:

Avaliar os efeitos a longo prazo de OSSEOR® sobre: • massa óssea, • dimensões ósseas externas a nível da coluna lombar (L4) e da diáfise femoral • resistência óssea Modelo:

• Ratos fêmea intactos com 7 semanas, alimentados com uma dieta “ad libitum” contendo OSSEOR®, correspondendo às doses de 225, 450 e 900

mg/Kg/dia, durante 104 semanas.

• Grupo controlo com animais não tratados

Determinações:

• DXA para medição da DMO.

• Teste biomecânico do osso para determinação da resistência óssea. • Histomorfometria para medição da microarquitectura 11. Ammann P et al. J Bone Miner Res 2004

Em modelos normais

Ammann et al. confirmaram que o modo de acção de OSSEOR® conduz a um aumento da massa óssea.11

No corpo vertebral e na diáfise do fémur, OSSEOR® aumenta a massa óssea, avaliada por medição da DMO e pelo peso. A DMO aumentou significativamente de 16% a 57% no corpo da L4, com doses de 225-900 mg/kg/dia respectivamente. (Fig. 10). Aumentos semelhantes foram observados a nível de fémur.

O volume do corpo vertebral também aumentou significativamente (+6,4%) com a dose mais elevada assim como o diâmetro da diáfise femoral (+4,3%).

Ammann et al. comprovaram também que OSSEOR® melhora a microarquitectura óssea a nível trabecular e cortical, em modelos animais intactos. 400 300 200 100 0 Controlo *p<0.05 vs controlo DMO (mg/cm 2) 450 900 (mg/Kg/d) 225 Figura 10 DMO Lombar

O tratamento a longo prazo com OSSEOR® aumentou significativamente e de forma dose-dependente o volume do osso trabecular. Este aumento significativo do volume do osso trabecular é o resultado de um aumento, também significativo, da espessura trabecular e do número de trabéculas. A separação trabecular foi diminuída significativamente e de forma dose-dependente em todas as doses.

O tratamento com OSSEOR® também aumentou significativamente a área óssea total (+10%), p < 0.05%), a área cortical (+13%, p < 0.001) e o perímetro ósseo periosteal (+5%, p < 0.01) na dose de 900 mg/kg/dia (ver Fig. 11 e 12).

O tratamento a longo prazo com OSSEOR® aumenta a massa óssea trabecular e cortical e restaura a microarquitectura óssea em ratos normais.

(mg/Kg/d) 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Controlo 225 450 900 Espessura cortical (mm) (mg/Kg/d) 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 Controlo 225 450 900 Perímetro periosteal (mm) Figura 11 *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 OSSEOR® Figura 12 Controlo

Objectivo:

Avaliar os efeitos do tratamento preventivo com

OSSEOR®

Modelo:

• Ratos Sprague - Dawley com 6 meses, OVX tratados durante 52 semanas com

OSSEOR®, nas doses de 125, 250 e 625 mg/Kg/dia.

• Grupos controlo com ratos “sham” e ratos OVX tratados com o veículo.

Determinações:

• Histomorfometria da tibia proximal para análise da microarquitectura. 12. Bain S et al. J. Bone Miner Res. 2003

Em modelos animais ovariectomizados

Bain et al.12 demonstraram a melhoria da microarquitectura óssea

com OSSEOR® em modelos ovariectomizados.

Em ratos OVX a terapêutica preventiva com OSSEOR® mostrou efeitos positivos e dose-dependentes sobre todos os parâmetros da microarquitectura óssea, comparativamente com o grupo de controlo OVX.

O volume do osso trabecular e o número de trabéculas aumentaram significativamente com as doses de 250 e 625 mg/kg/dia. A separação de trabéculas diminuiu significativamente com todas as doses. Além disso, a espessura trabecular aumentou nos ratos tratados com OSSEOR®. Estes resultados estão patentes na Figura 13.

Estas melhorias na microarquitectura do osso cortical e trabecular demonstram que OSSEOR® exerce um efeito positivo sobre a estrutura óssea.

Figura 13 (mg/Kg/d) 10 8 6 4 2 0 SHAM 125 250 625 Tíbia proximal Volume ósseo trabecular(%)

OVX (mg/Kg/d) 3 2 1 0 SHAM 125 250 625 Nº trabéculas(/mm osso) OVX *p<0.05 vs OVX **p<0.01 vs OVX (mg/Kg/d) 2500 2000 1500 1000 500 0 SHAM 125 250 625

Separação das trabéculas (µm)

3.2.1. Distribuição e “clearance” de OSSEOR® no tecido ósseo Farlay et al.13 demonstraram que OSSEOR® é encontrado

principalmente no osso novo formado e é rapidamente eliminado após cessar o tratamento.

O estrôncio distribui-se de forma heterogénea, concentrando-se 1,2 a 2,5 vezes mais no novo osso do que no osso antigo (p < 0,005). Esta observação é explicada pelo facto da ligação do estrôncio ao novo osso ser efectuada por adsorção e trocas iónicas à superfície dos cristais e por substituição hetero-iónica dentro dos cristais. A ligação ao osso antigo é feita, principalmente, através de adsorção e trocas iónicas, ocorrendo pouca substituição hetero-iónica.

As experiências com as amostras de osso de macacos mostram que o estrôncio é incorporado, de forma dose-dependente, na substância mineral quer do osso compacto quer do osso trabecular.

A clearance do estrôncio a partir do osso é rápida após a interrupção do tratamento com OSSEOR®. O conteúdo do osso em estrôncio diminui até cerca de 50%, 10 semanas após a cessação do tratamento.

Em resumo, o estrôncio liga-se ao osso através de dois processos diferentes: Objectivo: Avaliar a distribuição e a clearance do OSSEOR® e medir o grau de mineralização do osso. Modelo:

Amostras do osso ilíaco obtidas de macaco macho: • Tratados com 200, 500 ou 1250 mg/Kg/dia de OSSEOR® durante 52 semanas e examinados no final do tratamento. • Tratados com 200, 500 ou 250 mg/Kg/dia, durante 52 semanas e examinados 10 semanas após o fim do tratamento.

•Grupo controlo com animais tratados.

Determinações:

•Microanálise por raios-X para avaliação da absorção e distribuição do estrôncio. •Imagem de raios-X para análise da distribuição do estrôncio.

• Difracção com raios-X para análise de cristais. • Microespectometria para determinação da vibração de grupos de átomos no retículo do cristal 13. Farlay D et al. J. Bone Miner Res 2005

Objectivo:

Analisar o efeito do tratamento com OSSEOR® nas características minerais ósseas e nas trocas minerais iónicas.

Modelo:

• Macacos fêmea “Macaca

Fascicularis” tratados com

200, 500 ou 1250 mg/Kg/dia de OSSEOR® durante 52 semanas • Grupo de controlo com animais não tratados. 4 animais sacrificados em cada grupo e 2 animais sacrificados 10 semanas após o fim do tratamento.

Determinações:

• Análise de amostra de osso da diáfise humeral e da epífise.

• Difracção por raios-X para análise de cristais. • Espectroscopia de infra-vermelhos para avaliação das características de estrutura fina.

14. Le Geros R et al. Osteoporos Int. 2004

1. Troca hetero-iónica

A maior parte de estrôncio é adsorvida no exterior do cristal e permanece à superfície.

Quando se pára o tratamento com OSSEOR®, o estrôncio é rapidamente eliminado e excretado pela urina.

2. Substituição hetero-iónica

Uma pequena proporção de estrôncio é incorporada no cristal. Estas experiências mostram que menos de 1 em cada 10 iões de cálcio presentes em cada cristal, são substituídos por iões de estrôncio, em altas doses.

3.2.2 OSSEOR® preserva as características da estrutura cristalina

óssea

LeGeros et al.14 demonstraram que o estrôncio contido no osso preserva

as características da estrutura do cristal, e não modifica a estoiquiometria ou o tamanho do cristal

O teste de trocas iónicas demonstrou que ocorre uma taxa de trocas, pequena mas constante, de 9% a 12% do estrôncio contido na diáfise. Esta taxa foi independente da dose de tratamento e do conteúdo de estrôncio ósseo, indicando que este estrôncio facilmente mobilizável estava localizado num meio lábil hidratado não apatítico.

Após este teste de trocas iónicas não se observou qualquer modificação nas características do cristal.

3.2.3 OSSEOR® preserva as características de mineralização do osso.

OSSEOR® preserva o processo fisiológico de mineralização do osso durante e após o tratamento.13, 15

Em mulheres pós-menopáusicas tratadas durante dois anos com OSSEOR®, o grau médio de mineralização óssea não diferiu entre o grupo tratado com as várias doses de OSSEOR® e o grupo controlo, (Figura 14)

15. Meunier PJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2002

Figura 14

Microradiografia em mulheres osteoporóticas após 2 anos de tratamento

2 g/dia Placebo 20 15 10 5 0

Grau médio de mineralização óssea (g/cm3) Medições (%)

Objectivo:

Avaliar os efeitos a longo prazo de OSSEOR® sobre: • a massa óssea. • as dimensões exteriores do osso a nível lombar (L4)

e na diáfise femoral, • a resistência óssea

Modelo:

• Ratos fêmea intactos, com 7 semanas, alimentados “ad libitum” com uma dieta contendo OSSEOR®, correspondente a doses de 225, 450 e 900 mg/Kg/dia, durante 104 semanas. • Grupo-controlo com animais não tratados.

Determinações:

Teste biomecânico do osso e da resistência óssea 11. Ammann P. et.al. J. Bone Miner. Res. 2004

Ammann et al.11 e Bain et al.16 demonstraram que OSSEOR® melhora as propriedades biomecânicas do osso.

Ammann et al. mediram a energia máxima absorvida até à fractura do osso, em ratos fêmea.

Observou-se que o OSSEOR® aumentou a resistência máxima da vértebra e do fémur, em 20% e 15% respectivamente, relativamente ao controlo, na dose de 900 mg/kg/dia (Fig. 15).

A energia máxima absorvida até à fractura foi significativamente aumentada na vértebra em 54% (p <0.05), com a dose de 900 mg/kg/dia. Este aumento foi devido essencialmente a um aumento significativo na energia plástica (+ 137%, p <0.05), sem influência sobre a energia elástica. Observaram-se resultados semelhantes a nível do fémur. Além disso, não se observou diferença a nível da resistência óssea entre os grupos.

(mg/Kg/d) 400 300 200 100 0 Controlo 225 450 900

Teste de compressão vertebral

Força máxima (N) (mg/Kr/d) 200 150 100 50 0 Controlo 225 450 900

Teste de curvatura da diáfise femoral

Força máxima (N)

Figura 16

Objectivo:

Avaliar os efeitos, a longo prazo, do OSSEOR® na resistência óssea.

Modelo:

• Ratos fêmea “Sprague-Dawley”, com 6 meses de idade, OVX, tratados durante 52 semanas com

OSSEOR® nas doses de 125, 250 ou 625 mg/Kg/dia. • Grupo controlo com ratos OVX não tratados.

Determinações:

• Teste biomecânico do osso para determinação da força óssea. 16. Bain et al. Osteoporos Int. 2004

Em ratos OVX, Bain et al. avaliaram as propriedades biomecânicas da vértebra lombar. OSSEOR® aumentou significativamente a carga máxima em 25% (p < 0.05), a força máxima em 26% (p < 0.01) e a energia até fractura em 75% (p < 0.01), em ratos OVX tratados com 625 mg/kg/dia de OSSEOR®, comparativamente com o grupo controlo OVX. Além disso, não houve alteração na resistência óssea.

Estes resultados sugerem fortemente que o tratamento com OSSEOR®

aumenta a resistência do osso à deformação, mantendo as suas propriedades elásticas, semelhantes às do osso fisiológico. OSSEOR® é o primeiro fármaco a aumentar simultaneamente a formação

óssea e a diminuir a sua reabsorção, reequilibrando a remodelação óssea a favor da formação.

Esta acção única sobre o metabolismo ósseo conduz à formação de osso novo com mineralização normal, e consequentemente aumenta a resistência óssea. 200 150 100 50 0 Controlo *p<0.05 vs controlo 450 900 (mg/Kg/d) 225 Figura 16

Energia até fractura: Osso vertebral

4 - PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS de OSSEOR®

As propriedades farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em voluntários sãos, jovens do sexo masculino e mulheres menopáusicas, bem como no decorrer da exposição crónica de mulheres menopáusicas sofrendo de osteoporose, incluindo mulheres idosas. Dada a sua forte polaridade, a absorção, a distribuição e a ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são fracas. Não existe acumulação de ácido ranélico e nenhum metabolismo foi colocado em evidência, quer em animais, quer no Homem. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado pelo rim sem sofrer alterações.

4.1. ABSORÇÃO

A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é de cerca de 25% (de 19 a 27%) após uma administração oral de 2 g de OSSEOR® (ranelato de estrôncio). As concentrações plasmáticas máximas são atingidas num período de 3 a 5 horas após a administração de uma dose única de 2 g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. Por analogia com o cálcio, pode ser postulado que o estrôncio tem um duplo mecanismo de absorção gastrointestinal: uma absorção activa, predominante com baixas doses (< 1g), e uma passiva, não saturável, predominante para uma dose mais elevada.

A toma de OSSEOR® (ranelato de estrôncio) juntamente com cálcio reduz a biodisponibilidade do estrôncio em cerca de 60 a 70% comparativamente com a sua administração 3 horas após uma refeição. Isto é devido, provavelmente, a uma competição para os locais de absorção activa. A administração concomitante de alimentos também afecta negativamente a biodisponibilidade do estrôncio. Devido à absorção relativamente lenta do estrôncio, a ingestão de alimentos e de cálcio deve ser evitada antes e imediatamente após a administração de

OSSEOR® (ranelato de estrôncio). Os suplementos orais de vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.

4.2. DISTRIBUIÇÃO

O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca 11/kg. A ligação do estrôncio às proteínas plasmáticas humanas é fraca (25%) mas ele possui uma forte afinidade para o tecido ósseo. A medida da concentração em estrôncio nas biópsias da crista ilíaca em doentes tratadas até 60 meses, com 2 g de ranelato de estrôncio por dia, parece indicar que as concentrações ósseas estabilizam após aproximadamente 3 anos de tratamento. Não estão disponíveis quaisquer dados sobre a cinética de eliminação óssea do estrôncio nos doentes, após a paragem do tratamento.

4.3. METABOLISMO

Sendo um catião bivalente, o estrôncio não é metabolizado. OSSEOR® (ranelato de estrôncio) não inibe as enzimas do citocromo P450.

Esta propriedade explica por que motivo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) não tem qualquer interacção medicamentosa senão a potencialmente existente com as tetraciclinas e as quinolonas orais, nem efeito hepático.

4.4. ELIMINAÇÃO

A eliminação do estrôncio é tempo e dose - independente. A semivida efectiva do estrôncio é de cerca 60 horas. A sua excreção faz-se por via renal e gastrointestinal. A “clearance” plasmática do estrôncio é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e a sua “clearance” renal é cerca de 7 ml/min (CV 28%).

4.5. DADOS FARMACOCINÉTICOS EM CONDIÇÕES CLÍNICAS PARTICULARES

IDOSOS

Os dados populacionais de farmacocinética não mostraram qualquer relação entre a idade e a “clearance” aparente do estrôncio na população-alvo.

Não é necessária qualquer alteração de posologia em doentes idosos. INSUFICIÊNCIA RENAL

Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada “clearance” da creatinina compreendida entre 30 e 70 ml/min), a “clearance” do estrôncio diminui tal como a da creatinina (diminuição de cerca de 30% quando a “clearance” da creatinina está compreendida entre 30 e 70 ml/min), induzindo deste modo um aumento das taxas plasmáticas de estrôncio. Nos estudos de Fase III, 85% dos doentes tinham uma “clearance” de creatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% tinham uma “clearance” da creatinina inferior a 30 ml/min na altura da inclusão, sendo a “clearance” média da creatinina cerca de 50 ml/min. Por este motivo, não é necessária nenhuma alteração de posologia nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Não é necessária nenhuma alteração de posologia em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada “clearance” da creatinina compreendida entre 30 e 70 ml/min).

Não estão disponíveis dados de farmacocinética em doentes com insuficiência renal grave (“clearance” da creatinina inferior a 30 ml/min).

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Não estão disponíveis dados em doentes com insuficiência hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do estrôncio não se esperam quaisquer efeitos deletérios a nível deste órgão.

Um programa de desenvolvimento de fase III, em larga

escala, avaliou a eficácia antifracturária de

OSSEOR

, com

o objectivo de verificar se o seu mecanismo de acção e a

formação de osso novo e mais forte conduzia à redução

do risco de fractura.

Este programa consistiu num estudo de run-in e dois grandes

estudos clínicos internacionais, SOTI e TROPOS (ver no

anexo o desenho e características basais do estudo), que

confirmaram a eficácia antifracturária de

OSSEOR

, a nível

vertebral e do colo do fémur.

Nas próximas páginas detalham-se os resultados destes

estudos-piloto em termos de eficácia e tolerabilidade.

No estudo SOTI, OSSEOR® administrado na dose de 2 g /dia por via oral, reduziu significativamente o risco de novas fracturas vertebrais em 49% logo após o primeiro ano de tratamento, e em 41% nos doentes com fracturas vertebrais prévias, ao fim de 3 anos, comparativamente com placebo (Figura 17) 8.

A eficácia antifracturária vertebral de OSSEOR® foi confirmada no TROPOS, onde o risco de fractura vertebral era um objectivo secundário 17.

35 30 25 20 15 10 5 0 1 ano % Doentes Figura 17

Novas fracturas vertebrais

Placebo 0 - 3 anos RR-0.59 95% CI (0.48; 0.73) RR-0.51 95% CI (0.36; 0.74) RR = Risco relativo CI = Intervalo de confiança *p<0.01 41% 49% N= 1442

OSSEOR® aumentou a DMO da coluna lombar em 14.4% ao fim de 3 anos comparativamente com o placebo (p<0.001) (Figura 18). A média de aumento anual foi de 4%. O aumento na DMO da coluna lombar foi significativo a partir do 6º mês de tratamento (p<0.001)8.

20 15 10 5 0 -5 -10 % Figura 18

Novas fracturas vertebrais

Placebo p<0.001 14,4% Tempo (meses) 0 6 12 18 24 30 36 *teste t de Student unilateral para amostras independentes

No estudo TROPOS a eficácia de OSSEOR® na redução do risco de fractura da anca foi investigada em mulheres de idade igual ou superior a 74 anos com uma DMO do colo do fémur inferior ou igual a –3 (limite do fabricante corresponde a -2.4 DP usando a NHANES III). O critério principal de inclusão no estudo foi a idade igual ou superior a setenta e quatro anos, por se entender que esta é a idade em que a incidência de fractura da anca aumenta exponencialmente. No total foram incluídos 1977 doentes. Ao fim de 3 anos, OSSEOR® reduziu significativamente o número de doentes que tiveram fractura da anca, em 36 % 17 (Quadro I).

OSSEOR® aumentou a DMO em 8.3% comparativamente com o placebo ao fim de 3 anos (P <0.001), correspondendo a um aumento médio anual de 2%.

No TROPOS, OSSEOR® também demonstrou que reduzia significativamente o risco de fractura periférica ao longo de 3 anos. Reduziu ainda significativamente o risco de fracturas osteoporóticas major (úmero, pélvis e sacro, costelas, anca, clavícula, punho) ao fim de 3 anos.

Placebo

TROPOS

fractura do colo do fémur ao fim de 3 anos

OSSEOR

OSSEOR

é eficaz na redução do risco de fracturas

osteoporóticas major incluindo as vértebras e do colo

do fémur.

Na Europa o

OSSEOR

está indicado no tratamento

da osteoporose pós-menopáusica para reduzir o risco

de fracturas vertebrais e do colo do fémur.

Os resultados do estudo SOTI demonstraram que OSSEOR® é eficaz na redução do risco de fractura vertebral em mulheres com fracturas vertebrais prévias. (Fig. 17). Uma análise combinada dos estudos SOTI e TROPOS confirmou que OSSEOR® reduz o risco de fractura em doentes sem fracturas vertebrais prévias 18.

OSSEOR® também evidenciou reduzir o risco de ocorrência de fracturas vertebrais em doentes osteopénicos. Na mesma análise combinada do SOTI e TROPOS, foram avaliados doentes com uma DMO da coluna lombar e/ ou do colo do fémur, no intervalo osteopénico e sem fractura prevalente. Nestas doentes, OSSEOR® reduziu o risco de uma primeira fractura vertebral em 72%, em 3 anos (P= 0.045) 19. Nas mulheres com uma DMO da coluna lombar osteopénica

e sem fracturas vertebrais, também se constatou que OSSEOR® reduziu o risco de fracturas vertebrais.20

Concluindo:

OSSEOR

é eficaz independentemente

da gravidade da doença, da existência ou não de

fracturas vertebrais prévias, e quer sejam doentes

osteopénicas ou osteoporóticas.

Na mesma análise combinada dos estudos SOTI e TROPOS, em doentes com idade igual ou superior a 80 anos, OSSEOR® reduziu em 32% o risco relativo de ocorrência de novas fracturas vertebrais em 3 anos 9. Nestes doentes observou-se ainda uma redução semelhante no risco

OSSEOR

demonstrou ser seguro e bem tolerado.

É o primeiro tratamento a reduzir o risco de fracturas

vertebrais e periféricas em mulheres osteoporóticas

de idade igual ou superior a 80 anos.

A osteoporose, devido às fracturas e às suas consequências, afecta a qualidade de vida física e psicológica dos doentes. Os questionários de qualidade de vida (critério secundário dos estudos SOTI e TROPOS) dão informações sobre a vivência dos doentes, integrando o benefício e a aceitabilidade “percebidos” do tratamento.

O estudo SOTI8 demonstrou que OSSEOR® reduziu o risco de novas fracturas clínicas vertebrais. Uma nova fractura clínica vertebral é definida como uma fractura vertebral associada a dor no dorso e/ou, pelo menos, perda de 1cm de altura corporal. O número de doentes que experimentou uma nova fractura clínica vertebral foi significativamente reduzido em 52% e 38%, respectivamente após o primeiro ano e ao fim de 3 anos de tratamento com o OSSEOR® (Fig.19).

APRESENTOU UMA RÁPIDA E SUSTENTADA

EFICÁCIA ANTIFRACTURA VERTEBRAL

**p<0.001 20 15 10 5 0 1 ano % Doentes Figura 19

Novas fracturas vertebrais

Placebo 0 - 3 anos RR-0.62 95% CI (0.44; 0.83) RR-0.48 95% CI (0.29; 0.80) RR = Risco relativo CI = Intervalo de confiança *p<0.003 38% 52%

No estudo SOTI OSSEOR® também reduziu significativamente o número de doentes que perdeu altura corporal de, pelo menos, 1 cm comparativamente com o placebo (p=0.003) No programa de desenvolvimento clínico do OSSEOR® (ranelato de estrôncio), a qualidade de vida foi avaliada em doentes osteoporóticas durante o estudo SOTI, graças a um questionário específico de osteoporose vertebral (QUALIOST®) em complemento do questionário geral SF-36 utilizado nos estudos SOTI e TROPOS.21 O QUALIOST® foi elaborado pela Sociedade MAPI Values (Lyon) após entrevistas a doentes e especialistas. Foi validado em termos de idiomas por cada um dos países envolvidos na Fase III (tradução seguida de retroversão da mesma), em termos de sensibilidade, de reproductibilidade e em termos de precisão. Os questionários foram centralizados e analisados em Lyon pela Sociedade MAPI Values. A partir das respostas, foram calculados três tipos de resultados: físico, emocional (psicológico) e um resultado global. Quanto mais elevado era o resultado, maior era a alteração da qualidade de vida. As fracturas vertebrais conduzem a uma alteração da qualidade de vida passível de ser avaliada por questionários. No estudo SOTI, o questionário QUALIOST® permitiu medir a relação e a intensidade da degradação média dos resultados medidos nas subpopulações de doentes (grupos de tratamento aleatórios) que tinham sofrido uma, duas, três ou mais novas fracturas vertebrais ou não, dependendo do estudo.

No final dos 3 anos de seguimento houve uma melhoria significativa de todos os pontos deste questionário nas doentes que receberam tratamento com OSSEOR® (ranelato de estrôncio) comparativamente às que foram tratadas com placebo.

Figura 20: Alteração do resultado global relativamente à inclusão segundo o número de novas fracturas 8 6 4 2 0 -2 0

Alteração do resultado relativamente à

baseline

Resultado global

1 2 >3

Número de fracturas ocasionais

Figura 21: Alteração dos resultados físico e emocional relativamente à inclusão, segundo o número de novas fracturas

8 6 4 2 0 -2 0

Alteração do resultado relativamente à

baseline

Resultado físico e emocional

1 2 ≥3

Número de fracturas ocasionais

Físico Emocional

Figura 22: Comparação das alterações dos resultados do QUALIOST® durante o estudo SOTI 2 1.5 1 0 -0.5 -1 -1.5 -2

Alteração do resultado relativamente à inclusão

Resultado emocional

Placebo

Resultado

global Resultado físicop = 0,032 Resultado emocionalp = 0,018

A comparação dos grupos de tratamento mostra que o resultado físico se degradou no grupo placebo ao contrário do grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio). O resultado emocional e o resultado global diminuíram no grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) testemunhando a melhoria da qualidade de vida neste grupo relativamente ao grupo com placebo (ver Figura 22).

Uma das questões do questionário QUALIOST® dizia respeito ao aparecimento de dores dorsais

ou lombares, que são um sintoma frequentemente relatado pelas doentes osteoporóticas. No grupo tratado ficou demonstrado que a frequência de dores dorsais ou lombares foi diminuída em 29% relativamente ao grupo placebo [RR = 1,287 (IC 95% 1,074; 1,543); p = 0,006]21.

A probabilidade de evitar a dor no grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) relativamente ao grupo placebo, é significativamente mais elevada desde o primeiro ano de tratamento. Este resultado é corroborado por uma diminuição das dores raquidianas relatadas nos acontecimentos indesejáveis ao longo do estudo SOTI [17,6% no grupo OSSEOR® (ranelato de estrôncio) versus 20,6% no grupo placebo; p = 0,067].

OSSEOR® (ranelato de estrôncio) tem um efeito benéfico em termos de qualidade de vida nas doentes osteoporóticas. Diminui a frequência das dores dorsais ou lombares e melhora as componentes física e emocional. É o único agente antiosteoporótico que demonstrou um benefício na qualidade de vida, que integra elementos de eficácia, de aceitação e do benefício percebido pelas doentes.

OSSEOR

é o único fármaco antiosteoporótico que

demonstrou, com um questionário validado, específico

da osteoporose, um efeito benéfico na qualidade de

vida das doentes. Este efeito adiciona uma dimensão

terapêutica clínica importante para as doentes.

Nos estudos SOTI e TROPOS, OSSEOR® demonstrou ser bem tolerado especialmente a nível do tracto gastrintestinal superior. Não se observou diferença entre grupos no que se refere a esofagite, gastrite e úlceras gástricas.

Globalmente, a incidência de efeitos adversos com OSSEOR® não diferiu do placebo. A análise de segurança documenta que a administração do ranelato de estrôncio durante longos períodos de tempo é bem tolerada. Não se registaram efeitos adversos graves em frequência superior aos do placebo. Verificaram-se apenas algumas diferenças marginais entre os doentes tratados com ranelato de estrôncio e os tratados com placebo nalguns efeitos adversos reportados (diferenças quase sempre inferiores a 1%). Nomeadamente nos doentes tratados com ranelato de estrôncio, por comparação com o grupo placebo, houve um ligeiro aumento da frequência de náuseas (6,6% vs. 4,3%), diarreia (6,5% vs. 4,6%), e cefaleias (3,9% vs. 2,9%). Não foi detectada qualquer interacção com as terapêuticas concomitantes mais habituais. Não surgiram efeitos adversos diferentes ou mais frequentes nos doentes muito idosos (mais de 80 anos) ou nos doentes com insuficiência renal crónica “clearance” da creatinina <30 ml/min). Os dados de histomorfometria não documentaram qualquer efeito deletério sobre o osso.

Uma embalagem de

contém 28 saquetas de grânulos para suspensão oral.

Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Os outros ingredientes são aspartame,

maltodextrina e manitol.

OSSEOR®

é fácil de tomar; uma carteira de 2 g diluída num copo com água, ao deitar.

Deve ser bebido imediatamente após a preparação. Se o desejarem, as doentes podem

deitar-se em seguida.

1. Colocar o conteúdo da saqueta num copo

2. Adicionar água 3. Mexer até completa diluição

O objectivo do programa da fase III foi demonstrar a eficácia antifractura vertebral e periférica, com uma dose diária de 2g de OSSEOR®, por via oral, versus placebo, em mulheres com osteoporose pós-menopáusica.

O programa realizado em larga- escala da fase III consistiu num estudo “run-in” conhecido por FIRST (Fracture International Run-in for Strontium TRial) a que se seguiram 2 grandes ensaios clínicos, o SOTI(Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) e o TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) (Fig.23), em que a análise principal durante 3 anos foi recentemente completada. Este programa de desenvolvimento envolveu 75 centros em 12 países (Fig. 24)

A descrição do SOTI e do TROPOS encontram-se adiante

OSSEOR

Placebo + cálcio + Vit D

OSSEOR

Placebo + cálcio + Vit D

Mês

OSSEOR

Placebo

M3 M6 M12 M18 M24 M30 M36 M48 M54 M60

Inclusão Análise estatística principal

TROPOS (n=5091) SOTI (n=1649) cálcio + Vit D FIRST (n=9196)

Desenho dos estudos SOTI e TROPOS

Figura 24 Países e número de centros participantes no programa de desenvolvimento - Bélgica - Dinamarca - França - Alemanha - Grécia - Hungria - Itália - Polónia - Espanha - Suiça - Reino Unido - Austrália 6 15 10 6 ₆ 4 3 1 13 1 6 4

DESCRIÇÃO DOS ESTUDOS SOTI E TROPOS

Estudo TROPOS

TReatment Of Peripheral OSteoporosis Estudo SOTI

Spinal Osteoporosis Therapeutic

Objectivos • Demonstrar a eficácia antifractura vertebral de OSSEOR®

• Avaliar o perfil de tolerabilidade de OSSEOR®

• Demonstrar a eficácia antifractura periférica de OSSEOR®

• Avaliar o perfil de tolerabilidade de OSSEOR®

Desenho do estudo

Ensaios internacionais, multicêntricos, randomizados, em dupla ocultação, controlados com placebo 75 centros, 12 países

Duração: 5 anos com principal análise estatística aos 3 anos

As doentes receberam OSSEOR® 2g/dia ou placebo, e um suplemento diário de cálcio e vitamina D.

1649 mulheres incluídas OSSEOR® 2 g 719 mulheres Placebo 723 mulheres 1442 mulheres População ITT*

*Doentes que fizeram tratamento com, pelo menos, 1 saqueta e fizeram pelo menos um Raio X vertebral na “baseline” e outro pós-“baseline”

5091 mulheres incluídas OSSEOR® 2 g 2479 mulheres Placebo 2453 mulheres 4932 mulheres População ITT*

*Doentes que fizeram tratamento com, pelo menos, 1 saqueta e com avaliação, pós-“baseline” de fractura periférica.

Critérios de inclusão Além dos critérios do FIRST as mulheres tinham de:

• ter mais de 50 anos

• ter tido pelo menos uma fractura osteoporótica vertebral ( pelo menos grau 1 segundo Genant) • ter tido uma DMO ≤0.840 g/cm2 (Hologic)

Além dos critérios do FIRST as mulheres tinham de: • ter mais de 74 anos ou idades entre 70 e 74 com um factor de risco adicional*

• ter uma DMO do colo do fémur <0.600g/cm2(Hologic) * história pessoal de fractura osteoporótica após menopausa, ou internamento em lar de 3ª idade, ou mãe com história de fractura osteoporótica.

Critérios de avaliação Objectivo primário

• Redução do risco relativo de nova(s) fractura(s) vertebrais no período de 3 anos, avaliados centralmente pelo método semi-quantitativo (Genant)

Objectivos secundários

• Redução do risco relativo de nova(s) fractura(s) clínicas vertebrais

• DMO lombar e do colo do fémur

• Marcadores do metabolismo ósseo (“serum bALP* e s-CTZ**) • Qualidade de vida

• Perfil de tolerabilidade *serum bALP- fosfatase alcalina óssea sérica **serum CTX- Telopeptídeo C do colagénio tipo I

Objectivo primário

• Redução do risco relativo de fractura periféricas num período de 3 anos

Objectivos secundários

• Redução do risco relativo de novas fracturas vertebrais • DMO lombar e do colo do fémur

• Marcadores do metabolismo ósseo (“serum bALP* e u-NTX***) • Qualidade de vida

• Perfil de tolerabilidade

Idade (anos)

Anos desde a menopausa Índice de massa corporal (kg/m2)

História familiar de osteoporose (%) Quedas nos anos anteriores (%)

Doentes com, pelo menos, uma fractura vertebral prévia (%) Número médio de fracturas vertebrais prévias

Doentes com, pelo menos, uma fractura não-vertebral prévia (%) DMO lombar (g/cm2)

Pontuação T lombar

Doente com pontuação T-lombar <-2.5(%) DMO do colo do fémur (g/cm2)

Pontuação T do colo do fémur

69.4±7.2 22.1±8.8 26.1±4.1 35.3 32.3 87.5 2.16±2.01 33.7 0.731±0.125 -3.5±1.3 80.8 0.591±0.086 -2.8±0.8 69.2±7.3 21.6±8.7 26.2±4.1 36.1 31.7 86.3 2.20±2.18 32 0.720±0.118 -3.6±1.2 85.1 0.591±0.093 -2.8±0.8

TROPOS

OSSEOR

Idade (anos)

Anos desde a menopausa Índice de massa corporal (kg/m2)

História familiar de osteoporose (%) Quedas nos anos anteriores (%)

Doentes com, pelo menos, uma fractura vertebral prévia (%) Doentes com, pelo menos, uma fractura não-vertebral prévia (%) Doentes com, pelo menos, uma fractura proximal do fémur prévia (%) DMO lombar (g/cm2)

Pontuação T lombar

DMO do colo do fémur (g/cm2)

76.7±5.0 28.4±7.3 25.6±4.1 31.1 41.8 32.6 39.3 6.0 0.797±0.156 -2.8±1.6 0.552±.0.066 76.8±5.0 28.5±7.5 25.4±4.0 29.8 40.4 34.5 37.8 7.1 0.797±0.155 -2.8±1.6 0.553±0.067

Quadro III - População ITT do estudo TROPOS: as características dos grupos do OSSEOR® e Placebo

da doente.

Esta eficácia deve-se à sua acção única sobre o

metabolismo ósseo, que reequilibra a remodelação óssea

a favor da formação.

Ficou também demonstrado que

OSSEOR

melhora a

qualidade de vida do doente e tem boa tolerabilidade.

Todas estas características-chave de

OSSEOR

estão

descritas no Resumo das Características do Medicamento

recentemente aprovado na União Europeia.

OSSEOR

já está disponível para o tratamento de todas

as mulheres com osteoporose pós-menopáusica e com

risco de fractura vertebral e da anca.

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

OSSEOR 2 g grânulos para suspensão oral.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Para excipientes ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio. Excipientes: aspartame (E 951), maltodextrina, manitol (E 421)Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica para redução do risco de fracturas vertebrais e do colo do fémur (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A dose diária recomendada é uma saqueta de 2g uma vez por dia por via oral. Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina-se a uso prolongado. A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portanto OSSEOR deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, OSSEOR deve ser tomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição (ver secções 4.5 e 5.2). Os grânulos nas saquetas devem ser tomados como uma suspensão num copo de água. Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24 h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada. Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada.

Utilização no idoso

A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foi estabelecida num vasto leque etário (até 100 anos à inclusão) de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionado com a idade.

Utilização na insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30-70 ml/min depuraçãoda creatinina) (ver secção 5.2). O ranelato de estrôncio não é recomendado em doentes com insuficiência renal grave (depuraçãoda creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secções 4.4 e 5.2).

ranelato de estrôncio, OSSEOR não é recomendado em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min (ver secção 5.2). De acordo com a boa prática clínica, recomenda-se a avaliação periódica da função renal nos doentes com insuficiência renal crónica. A continuação do tratamento com OSSEOR em doentes que desenvolvam insuficiência renal grave deve ser considerada numa base individual. Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associado a um aumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolismo pulmonar (ver secção 4.8). A causa deste achado é desconhecida. OSSEOR deve ser usado com precaução em doentes com risco aumentado de TEV, incluindo doentes com história anterior de TEV. Quando se tratarem doentes em risco ou com potencial risco de TEV, deve ser prestada particular atenção aos possíveis sinais e sintomas de TEV e tomar as medidas preventivas adequadas.

O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. Por isso, na prática clínica, a espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado ou a espectrometria de absorção atómica deverão ser os métodos usados para garantir uma determinação exacta das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio.

OSSEOR contém uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de OSSEOR e daqueles produtos deve ser separada de pelo menos duas horas (ver secção 5.2). Um estudo clínico de interacção in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio e magnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da AUC), enquanto que a absorção não foi praticamente afectada quando o antiácido foi tomado duas horas após o ranelato de estrôncio. Por isso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após OSSEOR. No entanto, quando este

regime posológico for impraticável devido à administração de OSSEOR recomendada ao deitar, é aceitável a toma concomitante.

Como os catiões bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais e quinolonas ao nível gastrointestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato de estrôncio com estes medicamentos. Como medida de precaução, o tratamento com OSSEOR deve ser suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.

Não foi observada interacção com suplementos orais de vitamina D.

Não houve evidência de interacções clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com OSSEOR na população alvo, durante os ensaios clínicos. Estes incluíram: anti-inflamatórios não esteroides (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões, diuréticos, digoxina e glicosidos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadoresbeta, IECAs, antagonistas da angiotensina II, agonistas selectivos dos adrenoreceptoresbeta-2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos e derivados benzodiazepínicos.

4.6 Gravidez e aleitamento

OSSEOR está destinado unicamente para uso em mulheres pós-menopáusicas. No que respeita ao ranelato de estrôncio, não existem dados clínicos sobre gravidezes a ele expostas. Em altas doses, os estudos em animais revelaram efeitos reversíveis no osso nos descendentes de ratinhos e coelhos tratados durante a gestação (ver secção 5.3). Se OSSEOR for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamento deverá ser parado. O estrôncio é excretado no leite. O ranelato de estrôncio não deve ser administrado a mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de OSSEOR sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

OSSEOR foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes. A segurança a longo prazo foi avaliada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, tratadas até 56 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia (n=3.352) ou com placebo (n=3.317) em estudos de fase III. A idade média foi de 75 anos na inclusão e 23% das doentes incluídas tinham entre 80 e100 anos de idade.

As taxas de incidência global dos acontecimentos adversos com o ranelato de estrôncio não diferiu do placebo, tendo sido normalmente ligeiros e transitórios. Os acontecimentos adversos mais frequentes foram a náusea e diarreia, que foram geralmente reportados no início do tratamento, sem que se observasse mais tarde uma diferença significativa entre os grupos. A interrupção da terapêutica foi devido principalmente a náuseas (1,3% e 2,2% no grupo placebo e no grupo ranelato de estrôncio respectivamente). Reacções adversas, definidas como acontecimentos adversos considerados pelo menos possivelmente

doentes tratadas com ranelato de estrôncio comparativamente com o placebo (ver secção 4.4). Durante os estudos de fase III, ao longo de 4 anos, foram reportadas doenças do sistema nervoso com maior frequência em doentes tratadas com ranelato de estrôncio, comparativamente com placebo: perturbações de consciência (2,5% vs 2,0%), perda de memória (2,4% vs 1,9%) e crises convulsivas (0,3% vs 0,1%).

Exames complementares de diagnóstico

Ocorreram elevações transitórias (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) na actividade da creatinina quinase (CK) (fracção musculo-esquelética) reportadas em 1,0% e 0,4% nos grupos ranelato de estrôncio e placebo respectivamente. Na maioria dos casos, estes valores normalizaram espontaneamente sem qualquer alteração do tratamento.

4.9 Sobredosagem

Foi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4 g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Administrações únicas de doses até 11g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaram sintomas particulares. Na sequência de episódios de sobredosagem durante ensaios clínicos (até 4 g/dia durante uma duração máxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes. A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância activa. No caso de sobredosagens substanciais, o vómito pode ser considerado para remover a substância activa ainda não absorvida.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas - Outros medicamentos que afectam a estrutura óssea e a mineralização Código ATC: M05BX03