Atualizações em Coagulação:
Os Anticoagulantes Orais Não Antagonistas
da Vitamina K (NOACs)
Updates on Coagulation: Non-Vitamin K Antagonist Oral
Anticoagulants (NOACs)
Isabel Vitória Figueiredo1, Marta Lavrador1, Ana Margarida Freitas2, Brenda Madureira3, Carla Mendes
Campos4, Elizabete Vale Gonçalves5, Francisco Machado6, Jorge Fortuna6, José Feio6, Margarida
Castel-Branco1, Helena Catarino7, Marisa Caetano6, Nuno Vilaça Marques6, Paulo Tavares de Almeida8,
Catarina Luz Rodrigues Oliveira9
1. Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal 2. Hospital CUF Descobertas, Lisboa, Portugal
3. Hospital de São Francisco Xavier, Lisboa, Portugal
4. Unidade Local de Saúde de Matosinhos, Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal 5. Administração Regional de Saúde do Centro, IP, Coimbra, Portugal
6. Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal 7. Hospital da Luz Torres de Lisboa, Lisboa, Portugal
8. Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal
9. Hospital de Vila Franca de Xira, Vila Franca de Xira, Portugal Autor Correspondente:
Isabel Vitória Figueiredo, isabel.vitoria@netcabo.pt
Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Pólo das Ciências da Saúde, Azinhaga de Santa Comba 3000-548 Coimbra
Recebido: 03/07/2018; Aceite: 22/11/2018 DOI: https://doi.org/10.25756/rpf.v10i4.184
Resumo
Os anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOACs) surgiram como uma alternativa tera-pêutica aos antagonistas da vitamina K (VKAs). Os NOACs vieram revolucionar a anticoagulação oral, estando indicados para a prevenção de fenómenos tromboembólicos em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, nomeadamente trom-boses venosas profundas e embolia pulmonar.
Dada a crescente utilização destes anticoagulantes, é importante um aumento do conhecimento acerca dos mesmos, nomeadamente das suas indicações clínicas, precauções especiais de uso, as suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, características posológicas e formas de monitorização.
Neste sentido, a Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospitalares (APFH) reuniu-se para discutir aspetos críticos desta matéria e, com base na atual evidência científica disponível, adotar uma posição con-sensual acerca da visão da APFH sobre os aspetos chave e atualizações sobre a coagulação.
Os resultados e conclusões do trabalho focaram-se nas razões da escolha dos diferentes anticoagulantes (VKAs e NOACs), e, concretamente em relação aos NOACs, nas necessidades de monitorização, em con-siderações acerca de populações de risco, tempos de semivida, adesão e falhas na toma dos medicamentos, interações farmacológicas mais relevantes, contraindicações e precauções, antídotos disponíveis, mecanis-mos de avaliação da anticoagulação e switch entre os vários anticoagulantes.
Palavras-chave: Anticoagulantes; Antídotos/uso terapêutico; Coagulação Sanguínea/efeitos dos fármacos;
Embolia Pulmonar/prevenção e controlo; Fibrilhação Auricular/complicações; Testes de Coagulação San-guínea; Tromboembolia Venosa/prevenção e controlo; Vitamina K/antagonistas & inibidores
Introdução
Os anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K – em inglês, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) – surgiram como uma alternativa terapêuti-ca aos antagonistas da vitamina K (em inglês, vitamin K antagonists – VKAs) como a varfarina.1 Efetivamente, os
NOACs vieram revolucionar a anticoagulação oral, es-tando concretamente indicados para a prevenção de fe-nómenos tromboembólicos em doentes com fibrilhação auricular (FA) não valvular e para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, nomeada-mente tromboses venosas profundas (TVP) e embolia pulmonar (EP).
Os NOACs, também designados por alguns autores como anticoagulantes orais diretos, destacam-se por apresentarem um ratio eficácia/segurança superior em relação aos VKAs. De facto, caracterizam-se por, ao contrário dos VKAs, apresentarem um efeito farmaco-lógico mais previsível, não necessitarem de monitori-zação contínua e manifestarem menos interações com alimentos e outros fármacos.2
A ação dos NOACs na cascata da coagulação diferencia--se da dos VKAs pelo facto de os primeiros exercerem um antagonismo direto, não dependente de vitamina K, sobre os fatores Xa e IIa (trombina). Assim, tendo em conta que, na cascata da coagulação, por cada molécula
Abstract
Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) have appeared as a therapeutic alternative to vitamin K antagonists (VKAs). NOACs introduction has changed oral anticoagulation. They are clinically indicated for the prevention of thromboembolic phenomena in patients with non-valvular atrial fibrillation and for the primary and secondary prevention of venous thromboembolism, specifically deep vein thrombosis and pulmonary embolism.
Accounting for the growing use of these anticoagulants, it is important to enhance the knowledge about them, namely their clinical indications, special precautions in use, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, dosing information and monitoring forms.
As a consequence of this growing awareness, the Portuguese Association of Hospital Pharmacists (APFH) came together to discuss critical aspects regarding this issue. Based on the current available scientific evi-dence, APFH aimed to adopt a consensual position on key aspects and new updates on coagulation. The results and conclusions of this meeting focused on the reasons for choosing between VKAs and NOACs. When it comes to NOACs, the working group focused on the monitoring needs, risk populations, half-lives, questions regarding adherence, pharmacological interactions, contraindications and precautions, available antidotes, mechanisms of anticoagulation evaluation and switch between different anticoagulants.
Keywords: Anticoagulants; Antidotes/therapeutic use; Atrial Fibrillation/complications; Blood
Coagula-tion/drug effects; Blood Coagulation Tests; Pulmonary Embolism/prevention & control; Venous Thrombo-embolism/prevention & control; Vitamin K/antagonists & inhibitors
de fator Xa se formam aproximadamente 1000 molécu-las de trombina, a inibição seletiva destes fatores con-cretiza o efeito antitrombótico dos NOACs, por redu-ção na produredu-ção de fibrina e consequente reduredu-ção da formação de trombos.3
O rivaroxabano, o apixabano e o edoxabano são inibi-dores diretos do fator Xa e o dabigatrano é um inibidor direto da trombina (IIa). Há ligeiras diferenças no me-canismo de ação dos primeiros: o rivaroxabano é um ini-bidor direto do fator Xa, altamente seletivo, inibindo a formação de trombina sem, contudo, inibir a trombina preformada e sem ter efeito direto sobre as plaquetas4;
o apixabano é um inibidor potente, reversível, direto e altamente seletivo para o local ativo do fator Xa, não necessitando de antitrombina III para a atividade anti-trombótica e inibindo tanto o fator Xa livre como ligado ao coágulo, bem como o complexo protrombinase, ini-bindo indiretamente a agregação plaquetária induzida pela trombina5; o edoxabano é também um inibidor
direto e reversível, altamente seletivo, do fator Xa, ini-bindo apenas o fator Xa livre e o complexo protrombi-nase.6 Por sua vez, o dabigatrano etexilato é uma
peque-na molécula de pró-fármaco que não possui atividade farmacológica: após administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido no seu principal metabolito ativo, dabigatrano, através de hi-drólise catalisada por esterases presentes no plasma e
no fígado. O dabigatrano é um potente inibidor direto da trombina, competitivo e reversível, inibindo a trom-bina livre, a tromtrom-bina ligada à fibrina e a agregação pla-quetária induzida pela trombina.7
Os diferentes NOACs apresentam, contudo, algumas diferenças entre si que não se esgotam na diferença do alvo terapêutico. De facto, as características farmacoci-néticas de cada um dos fármacos diferem, com impacto na biodisponibilidade, bem como na forma de tomar e no esquema posológico. Assim, e embora a influência da glicoproteína-P (gp-P) na absorção seja transversal a todos os NOACs, a biodisponibilidade do dabigatra-no (3% a 7%) é substancialmente medabigatra-nor do que a dos demais NOACs (50% para o apixabano, 62% para o edoxabano e 66% para o rivaroxabano). Importa, ain-da, realçar que a biodisponibilidade do rivaroxabano aumenta para aproximadamente 100% quando toma-do com alimentos, não haventoma-do qualquer influência no dabigatrano e apixabano e uma interferência mínima no edoxabano. Relativamente à clearance renal, ela é de 80% para o dabigatrano, 50% para o edoxabano, 35% para o rivaroxabano, e 27% para o apixabano, enquanto a clearance não renal é, respetivamente, 20%, 50%, 65% e 73%. No que diz respeito ao metabolismo hepático, verifica-se que há influência do CYP3A4 na eliminação hepática do rivaroxabano e do apixabano, sendo no entanto inexistente para o dabigatrano e minor para o edoxabano. A utilização simultânea com inibidores da bomba de protões (IBPs) ou antagonistas dos rece-tores H2 conduz a uma diminuição da biodisponibili-dade do dabigatrano, não produzindo qualquer efeito nos restantes NOACs. O apixabano e o rivaroxabano podem ainda ser triturados e utilizados em sondas na-sogástricas, sem comprometimento na biodisponibili-dade, ao contrário do dabigatrano, cujas cápsulas não podem ser abertas. As diferenças refletem-se também no número de tomas diárias, tendo o dabigatrano e o apixabano um esquema posológico que contempla duas tomas diárias, enquanto o rivaroxabano e o edoxabano têm apenas uma toma diária.2,8
A compreensão do comportamento farmacocinético é, pois, essencial para identificar e selecionar o fármaco mais adequado. Mas há outros parâmetros específicos, nomeadamente respeitantes a cada doente e a cada si-tuação clínica, que devem ser considerados para efeti-vamente se proceder à escolha do NOAC mais indicado. Assim, a idade, as funções renal e hepática, o peso e ou-tras características clínicas particulares devem ser tidas em conta. Também a toma de outros medicamentos que podem ser contraindicados ou que podem originar in-terações fármaco-fármaco deve ser examinada, pois em
bora o potencial de interações expectável seja inferior ao dos VKAs, este não pode ser negligenciado.2
Embora as vantagens associadas aos NOACs sejam ine-gáveis, não estão isentos de inconvenientes, nomeada-mente a inexistência de antídotos aprovados capazes de reverter a ação dos fármacos, o preço mais elevado com-parativamente à varfarina e a ainda insuficiente evidên-cia científica sobre a utilização de NOACs em situações clínicas específicas. Deste modo, o presente documento pretende responder a questões da prática clínica essen-ciais aquando da utilização de NOACs, servindo como um guia prático e consensual acerca das decisões a tomar perante determinados cenários clínicos específicos.
Métodos
A Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospita-lares (APFH) organizou uma reunião temática sobre o tema “Atualizações em Coagulação e Esclerose Múl-tipla”. Relativamente ao tema da coagulação, foram criados grupos de trabalho para a discussão de aspetos críticos desta matéria, de modo a reunir informação tendo em conta a atual evidência científica disponível e, assim, adotar posições concretas que refletissem a visão e posicionamento da APFH sobre aspetos-chave e atua-lizações sobre a questão da coagulação. Assim, os temas alvo de análise e discussão entre os diferentes grupos de trabalho abordaram os seguintes aspetos:
1– Escolha do anticoagulante: VKA ou NOAC?
2– Necessidade de monitorização (função renal/função hepática)
3– Populações de risco - ajustes posológicos 4– Tempo de semivida/adesão/falhas na toma
5– Interações farmacológicas (mais relevantes), con-traindicações e precauções
6– Antídoto (em caso de hemorragia grave) 7– Avaliação da anticoagulação
8– Switch.
Os diferentes grupos de trabalho procederam a uma revisão da bibliografia e compilaram informação sobre os diferentes temas. Para cada um deles, apresentaram propostas resultantes do consenso entre os diferentes membros, resultando em recomendações finais que re-presentam o posicionamento da APFH.
Resultados e conclusões
Tendo em conta a bibliografia consultada e a discus-são nos diferentes grupos de trabalho acima mencio-nados, apresenta-se, seguidamente, toda a informa-ção reunida que reflete as principais conclusões de cada um dos grupos.
1 - Escolha do anticoagulante – VKA ou NOAC?
A escolha do anticoagulante a usar depende das situa-ções clínicas específicas a tratar. Assim, há condisitua-ções clínicas que obrigam a utilização de VKAs em detri-mento de NOACs, nomeadamente nos seguintes casos:
• Doente com clearance da creatinina abaixo de
15 mL/minuto (ou inferior a 30 mL/minuto para o da-bigatrano);
• Doente com prótese mecânica;
• Presença de estenose mitral reumática moderada ou
grave;
• Trombo no ventrículo esquerdo.
Há condições que não permitem usar nem NOACs nem VKAs. Um doente com cancro ativo não pode ser tra-tado com VKAs ou NOACs, devendo nestas situações optar-se por heparina de baixo peso molecular, sendo que para as mulheres grávidas a sua utilização também está contraindicada.
Há, contudo, situações em que o doente tanto pode ser tratado com VKAs como NOACs, correspondendo a situações em que imperam as decisões médicas e fami-liares bem como questões de carácter socioeconómico.2
No entanto, e tendo sempre em conta as condições clí-nicas específicas de cada doente, as guidelineseuropeias consideram que os NOACs são a melhor opção relativa-mente aos VKAs, por apresentarem menor risco de he-morragia cerebral, pela comodidade posológica que lhes é característica, uma vez que são de dose fixa, por não necessitarem de controlo da coagulação e por apresen-tarem menos interações farmacológicas e alimentares.2
Contudo, aquando da escolha da terapêutica com NOAC, é imperativa a avaliação de diferentes parâme-tros, nomeadamente da presença de insuficiência hepá-tica, da existência de terapêuticas concomitantes (de-signadamente fármacos com metabolização hepática pelo CYP450 e fármacos que sejam substrato da gp-P) e avaliação da clearance da creatinina. Além disso, devem considerar-se fatores relativos à comodidade posológica e devem ser ponderadas as características do doente.2
No caso concreto de doentes que estão hipocoagulados e que têm que fazer dupla antiagregação, deve reduzir--se a dose dos NOACs para a dose mínima estudada.
2 - Necessidade de monitorização (função renal/ função hepática)
Depois de avaliada a necessidade de anticoagulação oral é recomendado monitorizar, pelo menos anualmente, os seguintes parâmetros, a fim de se poder escolher ade-quadamente o fármaco e respetiva dose, dentro das in-dicações aprovadas:
• Hemoglobina; • Função hepática;
• Função renal (avaliada pela equação de Cockcroft--Gault).2
No que respeita à doença hepática grave, associada a coagulopatia ou risco de hemorragia grave, nenhum anticoagulante está recomendado. Já na afeção hepá-tica ligeira a moderada, todos os NOACs devem ser utilizados com precaução.
Relativamente à função renal, se o valor da clearance da creatinina for 60 mL/minuto, deve ser repetida conforme o valor por 10 meses (CLCr/10). Deve igualmente ser avaliada quando se suspeitar de um declínio da função renal durante o tratamento (por exemplo, em casos de hipovolémia, desidratação ou utilização concomitante de determinados medicamentos). Quando a CLCr <15 mL/minuto, os NOACs estão excluídos,4-6 sendo que,
no caso concreto do dabigatrano, a sua utilização está excluída para valores de CLCr <30 mL/minuto.7
A função renal deve ser avaliada mais frequentemente, pelo menos de 6 em 6 meses, em doentes potencialmente comprometidos, nomeadamente em idosos (≥75-80 anos) e doentes frágeis, especialmente para os doentes que tomem dabigatrano ou edoxabano.2
Nas Fig.s 1 a 4, para cada um dos NOACs, apresenta--se o algoritmo de ajustes de doses para diferentes va-lores de clearance de creatinina.
3 - Populações de risco – ajustes posológicos
Há determinadas populações de risco que requerem ajustes posológicos dos NOACs.
Assim, no caso específico do dabigatrano, conside-ram-se populações de risco as seguintes:
• Doentes com compromisso renal moderado (CLCr
30-50 mL/minuto);
• Idade superior a 80 anos;
• Risco hemorrágico aumentado (segundo a escala
Hasbled ≥3).
Nestes casos, recomenda-se uma redução da dose para 110 mg. O dabigatrano encontra-se, ainda, contraindi-cado em doentes com insuficiência hepática moderada a grave (classificação de Child-Pugh B e C).7
No caso do rivaroxabano, recomendam-se os seguin-tes esquemas:
• Quando a CLCr ≥50 mL/minuto, a dose recomendada é de 20 mg 1 vez/dia;
• Quando a CLCr <50 mL/minuto, recomenda-se o
ajus-te da dose para 15 mg 1 vez/dia;
O rivaroxabano não está indicado para valores de CLCr <15 mL/minuto, estando ainda contraindicado em
≥
Figura 1. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs para diferentes valores de clearance de creatinina -
rivaroxabano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do resumo das características do medicamento (RCM) rivaroxabano4
Figura 2. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs para diferentes valores de clearance de creatinina -
apixabano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do RCM apixabano5
Doente tem fator de risco para AVC <15 mL/min 15-50 mL/min 30 mg id >50 mL/min 60 mg id 30 mg id 30 mg id
Figura 3. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs para diferentes valores de clearance de creatinina -
edoxabano
Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do RCM edoxabano6
situações de insuficiência hepática moderada a gra-ve (classificação de Child-Pugh B e C). Estes ajustes posológicos são válidos para todas as indicações te-rapêuticas.4
Relativamente ao apixabano, a dose normalmente recomendada é de 5 mg 2 vezes/dia. Contudo, em si-tuações de comprometimento renal moderado, isto é, quando a CLCr <30 mL/minuto (mas >15 mL/minuto),
recomenda-se uma diminuição da dose para 2,5 mg 2 vezes/dia. Este ajuste posológico é também recomen-dado para situações em que, embora a CLCr ≥30 mL/ minuto, se verifiquem duas das seguintes condições:
• Creatinina sérica ≥1,5 mg/dL; • Idade ≥80 anos;
• Peso ≤60 kg.
Se apenas se verificar um dos fatores prévios, a dose recomendada é 5 mg 2 vezes/dia.5
Quanto ao edoxabano, a dose habitual é de 60 mg 1 vez/ dia. Contudo, para valores de CLCr entre 15 mL/minuto e 49 mL/minuto, recomenda-se uma diminuição para 30 mg 1 vez/dia.6
Importa referir que há grupos de risco que são comuns e que exigem especial atenção aquando da prescrição de NOACs, nomeadamente indivíduos com risco au-mentado de hemorragia. Neste grupo, inserem-se os seguintes:
• Indivíduos com história de hemorragia
gastrointes-tinal;
• Indivíduos com cirurgia recente em órgão crítico;
• Trombocitopenia (quimioterapia); • Score HAS-BLED ≥3.4-7 Doente tem fator de risco para AVC ClCr estimada <15 mL/min Não recomendado 15-29 mL/min 30 mL/min Verificar idade 80 anos Verificar peso 60 Kg Verificar creatinina sérica 133 µmol/l Se 2 características Se 1 característica 2,5 mg 2 id 2,5 mg 2 id 5 mg 2 id 13 Inibidores potentes da gp-P
Doente tem fator de risco para AVC Contraindicado 30-50 mL/min Idade >80 anos 110 mg 2 id Idade >75 ou elevado risco de hemorragia 110 mg 2 id 150 mg 2 id >50 mL/min Idade <75 anos 150 mg 2 id Idade 75-80 anos Baixo risco elevado risco de hemorragia 110 mg 2 id 150 mg 2 id Idade >80 anos 110 mg 2 id
Figura 4. Algoritmo de ajustes de doses dos NOACs para diferentes valores de clearance de creatinina - dabigatrano Abreviaturas: AVC - acidente vascular cerebral; CLCr - clearance de creatinina; id - por dia (in die). Adaptado do RCM dabigatrano7
4 - Tempo de semivida/adesão/falhas na toma
O tempo de semivida dos diferentes NOACs é semelhante. Assim, o dabigatrano tem um tempo de semivida de 12-17 horas, o rivaroxabano de 5-9 horas (aumentando para 11-13 horas nos idosos), o apixabano de 12 horas e o edoxabano de 9-11 horas.2
A ausência de uma monitorização contínua da tera-pêutica com NOACs como a que ocorre com os VKAs leva a que os doentes que tomam os primeiros sejam vistos menos frequentemente durante o follow-up. Deste modo, é muito importante educar os doentes e alertar claramente para a importância de aderir estreitamente ao tratamento e ao regime posológico. Assim, é essen-cial explicar a forma de tomar (modalidade de uma dose diária, 1 vez/dia, ou duas doses diárias, 2 vezes/dia), se o medicamento deve ser tomado com alimentos e explicar aos doentes que não devem descontinuar os NOACs, tendo em conta que há um rápido declínio da sua ação anticoagulante.2
Os doentes devem ainda ser alertados para não se esque-cerem de tomar ou levar consigo a medicação quando viajam. Deve, portanto, ser incentivada a educação do doente, com a disponibilização de folhetos, instruções e o cartão de anticoagulação específico de cada doente e a reeducação a cada renovação de prescrição. O envol-vimento familiar deve igualmente ser encorajado, bem como a utilização de sistemas de alerta (como caixas dispensadoras, blisters identificativos dos dias da
admi-nistração, SMS, aplicações para telemóvel) para se as-segurar uma adesão adequada. A consulta farmacêutica poderá ainda ser uma mais-valia, com o envolvimento dos farmacêuticos na monitorização da adesão à tera-pêutica.2,9
Deve obter-se uma adesão superior a 80%, no sentido de garantir o efeito anticoagulante, sendo importante tomar os diferentes NOACs sempre à mesma hora.2
Questões relativas a erros de doses são muito frequentes. Quanto ocorre esquecimento na toma de um NOAC, se o esquecimento for até 50% do tempo para a próxima toma, deve tomar-se essa dose e manter o horário habi-tual. Assim, para NOACs com regime posológico de 2 vezes/dia (dabigatrano e apixabano):
• O doente pode tomar a dose esquecida até 6 horas após a toma prevista.
Para NOACs com uma única toma diária (rivaroxabano e edoxabano):
• O doente pode tomar a dose esquecida até 12 horas após o horário suposto, sendo que, se já não for possível, a dose deve ser saltada e já só é tomada a dose que estava prevista.
Concluindo, se o esquecimento for superior a 50% do tempo para a próxima toma, não duplicar a dose e tomar no horário habitual. Nos casos em que há incerteza na toma do medicamento, isto é, se o doente não se lembra se tomou ou não o medicamento, não deve tomar e deve aguardar pela próxima toma.2
Nos casos em que ocorre duplicação de uma dose, deve agir-se da seguinte forma:
• NOACs com regime 2 vezes/dia – esquece-se a próxi-ma dose e reinicia-se tudo norpróxi-mal após 24 horas;
• NOACs com regime 1 vez/dia – o doente deve
con-tinuar o regime normalmente, isto é, sem saltar a dose seguinte.2
5 - Interações farmacológicas (mais relevantes), contraindicações e precauções
Os NOACs têm baixo potencial de interações farmaco-lógicas. Contudo, estas podem ocorrer e é importante estar atento às características farmacocinéticas dos fármacos e à presença de medicação concomitante e de comorbilidades quando são prescritos NOACs.
Um importante mecanismo de interação comum a to-dos os NOACs é o facto de toto-dos eles sofrerem efluxo pela gp-P após a sua absorção no intestino. A gp-P pode também estar envolvida na clearance renal, resultando numa inibição competitiva que pode resultar em níveis plasmáticos aumentados.2 Ora, tendo em conta que
vá-rios fármacos usados em doentes com FA não valvular, uma das principais indicações dos NOACs, são inibi-dores da gp-P (nomeadamente o verapamilo, a amio-darona e a quinidina), é essencial perceber a possível interferência da utilização concomitante destes com os diferentes NOACs, procedendo-se, quando necessário, a ajustes de dose.
A eliminação hepática via CYP3A4 está envolvida na clearance hepática do rivaroxabano e do apixabano, pelo que a inibição ou indução deste CYP pode afetar as con-centrações plasmáticas destes NOACs e, portanto, o seu efeito, pelo que deve ser avaliada em cada contexto.4,5
Assim, no caso concreto do dabigatrano, que tem uma biodisponibilidade substancialmente inferior aos res-tantes NOACs, pequenas flutuações na sua absorção podem ter grande impacto nos níveis plasmáticos. Des-te modo, e sendo o dabigatrano um substrato da gp-P, a utilização concomitante com inibidores da gp-P resulta num aumento das concentrações plasmáticas de dabi-gatrano. Assim, a utilização simultânea de dabigatrano e fortes inibidores da gp-P, nomeadamente cetoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol e dronedarona, está contraindicada. Relativamente à utilização concomi-tante de dabigatrano com inibidores fracos a moderados da gp-P, nomeadamente amiodarona, quinidina, vera-pamilo e ticagrelor, deve haver uma precaução especial. Já a utilização concomitante de dabigatrano e indutores da gp-P, tais como rifampicina, hipericão, carbamazepi-na e fenitoícarbamazepi-na, pode resultar numa diminuição das con-centrações do primeiro, pelo que a sua coadministração
deve ser evitada. Também a utilização simultânea com clopidogrel, ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroides aumenta o risco de hemorragia gastroin-testinal, pelo que deve haver precaução na utilização com estes fármacos.2,7
Relativamente ao apixabano, é um fármaco que é subs-trato da gp-P e do CYP3A4. Assim, a utilização conco-mitante de apixabano com inibidores potentes da gp-P e do CYP3A4, tais como cetoconazol, itraconazol, vori-conazol e posavori-conazol e inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir) não é recomendada. Também a utilização simultânea com indutores potentes da gp-P e do CYP3A4, de que são exemplos a rifampicina, a fe-nitoína, a carbamazepina, o fenobarbital ou o hipericão, pode levar a uma redução nas concentrações plasmáti-cas de apixabano.2,5
O rivaroxabano constitui igualmente um substrato da gp-P e do CYP3A4, pelo que a utilização simultânea com inibidores potentes da gp-P e do referido CYP (tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaco-nazol ou inibidores da protease do VIH) não é recomen-dada. Da mesma forma, a administração concomitante com indutores do transportador e da enzima deve ser evitada.2,4
Em relação ao edoxabano, substrato do transportador de efluxo gp-P, a sua utilização simultânea com inibi-dores da gp-P resulta num aumento das concentrações plasmáticas do mesmo. Contudo, apenas para a utiliza-ção concomitante com ciclosporina, dronederona, eri-tromicina ou cetoconazol é necessária uma redução da dose para 30 mg uma vez por dia, não sendo necessária para a coadministração com quinidina, verapamilo ou amiodarona. Já a utilização simultânea com induto-res da gp-P (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar redução das concentrações plasmáticas de edoxabano, pelo que o edoxabano deve ser utilizado com precaução quando coadministrado com indutores da gp-P.2,6
Além da utilização simultânea com outros fármacos, também a presença de condições clínicas específicas exigem uma avaliação cuidada aquando da prescrição de NOACs. Deste modo, constituem contraindicações transversais a todos os NOACs a existência de hiper-sensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados, a presença de hemorragia ati-va clinicamente significatiati-va, a gravidez e amamentação e a presença de lesões ou condições, se consideradas como apresentando um risco significativo de grande hemorragia.4-7
Além das contraindicações acima apresentadas, há tam-bém situações que implicam precaução na utilização de
NOACs, nomeadamente doentes com compromissos renal e hepático, doentes para cirurgia e doentes com baixo peso corporal (peso ≤60 kg, nos casos concretos do apixabano e edoxabano).4-7
6 - Antídoto (em caso de hemorragia grave)
Doses de NOACs superiores às recomendadas expõem os indivíduos a um risco aumentado de hemorragia. Isto pode acontecer quando ocorre uma toma excessiva do NOAC (intencional ou não) ou quando surge uma in-tercorrência que motive um aumento das concentrações plasmáticas dos NOACs acima dos níveis terapêuticos (nomeadamente uma falência renal ou uma administra-ção de fármacos que conduza a uma interaadministra-ção
fármaco-Figura 5. Medidas a adotar em caso de hemorragias ligeira, moderada a grave e life-threatening em doentes a tomar
NOACs.
Abreviaturas: CLCr – Clearance da creatinina; Hb – hemoglobina; GI – gastrointestinal; GV – glóbulos vermelhos; IV - intravenoso; NOAC -
anticoagulante oral não antagonista da vitamina K. Adaptado de Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K
antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation2
-fármaco, entre outros). Em caso de uma sobredosagem com menos de duas horas de evolução, a utilização de carvão ativado pode ser útil na redução da absorção de qualquer um dos NOACs.2 Contudo, dependendo da
gravidade da hemorragia, são necessárias outras medi-das, como se encontra esquematizado na Fig. 5.
Relativamente à utilização de antídotos específicos para os NOACs (Fig. 6), apenas o dabigatrano tem já um antídoto aprovado – idarucizumab.10 É um
fragmen-to de anticorpo monoclonal humanizado (Fab) que se liga ao dabigatrano com uma afinidade muito elevada, aproximadamente 300 vezes mais potente que a afini-dade de ligação do dabigatrano à trombina. Está indicado para doentes adultos tratados com dabigatrano quando é
Hemorragia em doente com NOAC
Hemorragia
life-threatening
máximo de NOAC no teste ocorre na sua concentração plasmática máxima, que é aproximadamente 3 horas após a toma.2
As Fig.s 7 e 8 apresentam os diferentes ensaios qualita-tivos e quantitaqualita-tivos recomendados para cada um dos NOACs.2,4-7
8 - Switch
Por vezes são necessárias alterações na terapêutica anticoagulante. O switch entre as diferentes terapias anticoagulantes exige que seja assegurado o efeito anticoagulante pretendido, mas também que o risco de hemorragias seja minimizado. Para que estas pre-missas sejam cumpridas, há fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos que devem ser considerados, tendo em conta o contexto e as condições clínicas in-dividuais de cada doente.2
Doentes que entrem no hospital bem controlados (sem eventos prévios ou INR/TTR) com a tera-pêutica de ambulatório (VKAs ou NOACs) devem manter o fármaco durante o internamento. No en-tanto, por exemplo, em caso de insuficiência renal, a
Figura 6. Antídotos aprovados e em desenvolvimento para NOACs e outros anticoagulantes.
Abreviaturas: EMA - Agência Europeia do Medicamento; FDA - Food and Drug Administration; NOAC - anticoagulante oral não antagonista da vitamina K
necessária a reversão rápida dos efeitos anticoagulantes, nomeadamente para intervenções cirúrgicas emergentes/ urgentes e em hemorragias com risco de vida ou descon-troladas.10 Os inibidores diretos do fator Xa têm já um
antídoto em desenvolvimento – andexanet alfa – que se encontra em fase IV de desenvolvimento, estando tam-bém a ser desenvolvido um outro antídoto com alvo para várias classes de anticoagulantes (ciraparantag).11 7 - Avaliação da anticoagulação
Uma das principais vantagens dos NOACs relativamente aos VKAs reside no facto de não requererem uma moni-torização laboratorial contínua, nem haver a necessidade de ajustes posológicos em resposta a alterações nos parâ-metros de coagulação laboratoriais. No entanto, a avalia-ção da exposiavalia-ção ao fármaco e do seu efeito anticoagulan-te pode justificar-se em situações de emergência, como no caso de hemorragia grave ou eventos tromboembó-licos, necessidade de cirurgia de urgência ou em outras situações clínicas particulares, como insuficiências renal e hepática, interações fármaco-fármaco ou suspeitas de sobredosagem.2
Neste sentido, estão disponíveis alguns testes que per-mitem fazer uma avaliação qualitativa e quantitativa dos diferentes NOACs. Os testes qualitativos permitem ava-liar a presença dos fármacos, incluindo-se aqui o tempo de protrombina (TP), o tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) e o tempo de trombina (TT). Já os testes quantitativos permitem avaliar a concentração plasmá-tica dos NOACs, nomeadamente o tempo de trombina diluído (dTT) ou tempo de ecarina (ECT), o teste cro-mogénico de ecarina (ECA) e, especificamente para os inibidores do fator Xa, os testes anti-Xa. Para a sua cor-reta aplicação e interpcor-retação é importante conhecer o momento da última administração do NOAC em rela-ção ao momento da amostra de sangue. De facto, o efeito
aPTT ECT
DABIGATRANO
Figura 7. Testes qualitativos e quantitativos para avaliação do dabigatrano.
Abreviaturas: aPTT - tempo de tromboplastina parcial ativado; dTT - tempo de trombina diluído; ECT - tempo de ecarina
APIXABANO, RIVAROXABANO E EDOXABANO
Rivaroxabano: TP pode dar alguma
sensibilidade dos diferentes reagentes variem
-FXa
Figura 8. Testes qualitativos e quantitativos para avaliação dos inibidores do fator Xa.
Abreviaturas: anti-FXa - anti-fator Xa; TP - tempo de protrombina
IDARUCIZUMAB ANDEXANET ALFA CIRAPARANTAG (PER977) Alvo: Dabigatrano Alvo: Inibidores do FXa Alvo: Universal Aprovado: FDA - OUT 2015 EMA – NOV 2015 Fase IV Doentes com hemorragia Fase II Avaliação 17
Figura 9. Switch entre terapias anticoagulantes (alteração de VKA para NOAC e de NOAC para VKA).
Abreviaturas: INR- International Normalized Ratio; NOAC - anticoagulante oral não antagonista da vitamina K; VKA - antagonistas da vitamina K.
Adaptado de Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular
atrial fibrillation2
enoxaparina deverá ser a opção preferida em interna-mento, tendo em conta a grande experiência de utili-zação em contexto hospitalar.2
Em contexto de alta hospitalar, é incontornável a neces-sidade da reconciliação da terapêutica para um switch adequado. O switch para NOACs em contexto de alta, por exemplo, quando bem suportado pelas caracterís-ticas socioeconómicas do doente e quando feito com o acompanhamento farmacêutico/médico adequado, é
desejável. Contudo, efetivamente, tendo em conta a im-portância da terapêutica anticoagulante e o potencial impacto de uma utilização incorreta dos diferentes an-ticoagulantes, é crítica a intervenção dos profissionais de saúde para a melhor orientação dos doentes.
O switch entre as diferentes terapêuticas anticoagulan-tes difere consoante o tipo de anticoagulananticoagulan-tes envolvi-dos. A Fig. 9 esquematiza os passos a adotar em dois cenários terapêuticos distintos.
Agradecimentos
Os autores gostariam de prestar os seus agradecimentos aos participantes das diferentes mesas de trabalho e discussão, nomeadamente Ana Filipa Cardoso, Adriana Machado, Aida Batista, Ana Catarina Romualdo Afonso Domingues Machado, Ana Godinho, Ana Luís Correia de Sampaio Viana, Ana Resende Oliveira Barbosa Leão, Ana Rita Gaspar, Ana Rita Ribeiro Tinoco, Ana Rute Brilhante Sobral Filipe, Ana Rute da Silva Vaz, Andrea Borges, Andreia da Silva e Sousa Martins, Bruno Miguel Pedro Nunes, Carla Ferrer, Carla Maria Loureiro Lopes Arriegas, Carolina de Magalhães Queiroz Nunes, Cátia Alexandra Pires Pereira, Cláudia Breda, Cláudia Susana Santos Leite Lopes Alves, Cristiana Soraia Ferreira Baptista Ramos, Élia Maria da Silva Almeida, Francisco de Almeida Sá de Brito Rodrigues, Helena Fernanda Pinho das Neves, Inês Maria de Almeida Lopes, Isabel Vaz, Janete Fernandes Pereira, Joana Pais M Abrantes Cardoso, Leila Ramdani, Liliana Calixto, Lydia Martins Gomes, Márcia Nunes Loureiro, Margarida Souto de Carvalho Seabra, Maria Cristina M. Coelho, Maria João Mola , Maria Manuela Pereira Rodrigues, Mariana da Costa Gonçalves Rui Caetano Cosme, Norberto Loureiro Cardoso, Patrocínia Maria Pinto de Castro e Rocha, Paulina Maria Ferreira Aguiar, Pedro Miguel Margarido Cardoso, Rita Vilaverde, Rosana Marise Farinha de Andrade, Sandra Paula Pataca Carreira, Sandra Priscila Pinho Martins, Sofia Margarida dos Santos Ferreira de Jesus, Sónia Alexandra Ramos Dias Teixeira, Susana Torgal, Tânia Cristina dos Santos Laranjeira, Teresa Soares, Tiago Miguel Assis Correia, Vasco Lobo Neves.
Responsabilidades
Éticas Conflitos de Interesse: Os autores declaram a
inexistência de conflitos de interesse na realização do presente trabalho.
Fontes de Financiamento: Não existiram fontes
exter-nas de financiamento para a realização deste artigo.
Ethical Disclosures
Conflicts of Interest: The authors report no conflict of
interest.
Funding Sources: No subsidies or grants contributed
to this work.
Referências
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