Artigo de Revisão
Mestrado Integrado em Medicina
ALERGIA ÀS PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA
Autor: Erika Betânia Maia Fernandes Número de aluno: 051001007
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Endereço: Avenida das Comunidades Europeias, nº 580, 5370 – 205 Mirandela Contactos: 967801399 / erikabmf@hotmail.com
Orientador: Carla Alexandra Freitas Zilhão
Afiliação: Centro Hospitalar do Porto, Serviço de Pediatria
RESUMO
A alergia às proteínas do leite de vaca afecta cerca de 2 a 3% das crianças. Constitui a alergia alimentar mais comum nesta faixa etária, e é potencialmente fatal. Os sinais e sintomas são inespecíficos e, por vezes, difíceis de objectivar. As reacções adversas às proteínas do leite de vaca podem surgir logo após o nascimento, mesmo em crianças com aleitamento materno exclusivo. As reacções alérgicas são classificadas como sendo IgE mediadas e não-IgE mediadas, podendo este facto correlacionar-se com as manifestações clínicas, embora para algumas situações pareçam contribuir diferentes mecanismos. Existem vários métodos que são comummente usados para o diagnóstico de alergia, como os Skin prick test, a medição sérica das IgE específicas e os patch test, contudo o seu valor diagnóstico tem revelado várias limitações e um único teste provavelmente não é capaz de identificar todos os doentes com alergia às proteínas do leite de vaca. A eliminação do leite de vaca da dieta e a aplicação do teste de provocação, duplamente cego, constitui o gold standard para o diagnóstico. Até ao momento, o único tratamento comprovado consiste na eliminação da dieta das proteínas do leite de vaca e a introdução de fórmulas extensamente hidrolisadas (de caseína ou proteínas do soro) ou fórmulas baseadas em aminoácidos. É geralmente uma situação transitória, verificando-se que aos 5 anos de idade mais de 80% das crianças já adquiriu tolerância à proteínas do leite de vaca. De referir que cerca de 35% desenvolve alergia para outros alimentos.
PALAVRAS-CHAVE
Alergia, proteínas do leite de vaca, prova de provocação duplamente cega com placebo, skin prick test, patch tests, IgE sérica específica, fórmulas extensamente hidrolisadas, fórmulas baseadas em aminoácidos, fórmulas de soja.
ABSTRACT
Cow's milk proteins allergy affects about 2-3% of children. Food allergy constitutes the most common allergy in this age group, and it is potentially fatal. The signs and symptoms are nonspecific and sometimes may be difficult to identify. Adverse reactions to cow's milk proteins can be present from birth, even in exclusively breast-fed infants. Allergic reactions are classified as IgE mediated and non-IgE mediated. This fact may correlate with the clinical symptoms, although for some situations different mechanisms seem to contribute. There are several methods that are commonly used for the diagnosis of allergy, as the skin prick tests, specific immunoglobulin E levels and the patch test, even though its diagnostic value has revealed several limitations and a single test is probably not able to identify all patients with cow's milk allergies.The elimination of cow's milk from diet and application of the double blind, placebo controlled food challenge are considered the gold standard for diagnosing food allergy. At present, the only proven treatment consists of elimination of cow’s milk proteins from the child’s diet and the introduction of extensively hydrolyzed formulas (based on whey protein or casein) or amino acid-based formula. It is usually a temporary situation, proved by the fact that at 5 years old more than 80% of children have acquired tolerance to cow's milk proteins. About 35% develop allergies to other foods.
KEYWORDS
Allergy, cow's milk proteins, double-blind placebo-controlled food challenge, skin prick test, patch tests, specific immunoglobulin E levels, extensively hydrolyzed formula, amino acid-based formula, soy formula.
INTRODUÇÃO
A prevalência de doenças alérgicas tem vindo a aumentar nas últimas décadas, com um contributo significativo das alergias alimentares, nomeadamente a alergia às proteínas de leite de vaca. As alergias alimentares são mais comuns em idade pediátrica (prevalência até 6% das crianças em algumas séries) e apresentam um impacto médico, financeiro e social considerável, quer nas crianças quer nas suas famílias. A alergia ao leite de vaca é definida como uma reacção imunologicamente mediada às proteínas do leite e ocorre predominantemente nos primeiros 3 anos de vida, sendo a sua prevalência estimada de 2 a 3% (1, 2, 3, 4). Constitui a alergia alimentar mais comum nesta faixa etária, e é potencialmente fatal (1, 5). As reacções adversas às proteínas do leite de vaca podem surgir logo após o nascimento, mesmo em crianças com aleitamento materno exclusivo (3, 5, 6, 7, 8). As proteinas do leite de vaca representam também as principais proteínas ingeridas pelas crianças alimentadas com fórmulas, podendo despoletar nestas uma sensibilização alérgica precoce. Por outro lado, apesar da prevalência não ser desprezável, verifica-se uma sobrevalorização do leite de vaca como o responsável por determinados sintomas cuja etiologia não é reconhecida, estimando-se que 5 a 20% dos pais acredita que os seus filhos sejam alérgicos ao leite de vaca (2, 3, 4, 5, 9).
O diagnóstico é geralmente estabelecido nos primeiros 12 meses de vida, mas atendendo à inespecificidade dos sinais e sintomas, este não pode ser determinado unicamente por estes parâmetros. A eliminação do leite de vaca da dieta e a aplicação do teste de provocação, duplamente cego (double-blind, placebo-controlled food
challenge – DBPCFC), constitui o gold standard para o diagnóstico (1, 4, 5). Dadas as
consequências que acarreta, não só pelo tratamento, que se baseia na exclusão do leite de vaca e dos seus derivados - fontes importante de nutrientes, como pelos receios que
gera na introdução de alimentos sólidos, podendo conduzir a dietas deficitárias, o diagnóstico deve ser estabelecido com precaução.
Verifica-se que aos 5 anos mais de 80% das crianças já adquiriu tolerância às proteínas do leite de vaca, mas que cerca de 35% desenvolve alergia para outros alimentos (4).
ETIOPATOGENIA
As reacções às proteínas do leite de vaca resultam da interacção de um ou mais mecanismos imunes. O termo alergia pode ser definido como uma reacção de hipersensibilidade iniciada por um mecanismo imunológico específico. As reacções alérgicas são classificadas como sendo IgE mediadas e não-IgE mediadas, podendo este facto correlacionar-se com as manifestações clínicas, embora para algumas situações pareçam contribuir diferentes mecanismos. Nas crianças com alergia ao leite de vaca IgE mediada, a imunoglobulina E liga-se a um antigénio capaz de induzir uma resposta imune, pensando tratar-se de uma expressão fenotípica de atopia, que pode surgir isoladamente ou em associação com eczema atópico, rinite alérgica e/ou asma. Para a reacção não IgE mediada, tem sido proposto o envolvimento de outras classes de imunoglobulinas, complexos imunes ou uma reacção mediada por células. As reacções IgE e não IgE mediadas não são mutuamente exclusivas, podendo ocorrer também uma hipersensibilidade mista (1, 4, 5). Este tipo de hipersensibilidade deve ser considerado quando os sintomas, que geralmente afectam o tracto gastrointestinal, têm um padrão de cronicidade e não apresentam uma forte associação com a ingestão do alimento, resultando num diagnóstico diferencial muito mais amplo (4).
A sensibilização aos alergénios ocorre após exposição aos mesmos. Durante a infância precoce, a existência de baixos níveis de anticorpos IgE para as proteínas
alimentares, particularmente proteínas do leite de vaca e ovo, é considerado um fenómeno normal. Assim níveis mais elevados destes anticorpos constituem um risco acrescido de doença alérgica. Posteriormente, na infância mais tardia, a sensibilização alimentar tende a desaparecer e pode ser seguida pelo aparecimento de sensibilização a outros alergéneos, em particular aeroalergénoes como o pólen ou outros (10).
O desenvolvimento de alergia alimentar depende de vários factores, nomeadamente da predisposição genética e exposição precoce a proteínas alimentares (tempo, dose e frequência). A incidência relativamente alta de alergias alimentares na infância, particularmente a alergia às proteínas do leite de vaca, tem sido atribuída ao resultado de uma barreira constituída pela mucosa intestinal incompleta, com uma permeabilidade aumentada para as moléculas de maior tamanho, e à imaturidade local e sistémica da resposta imune (10). Os eventos que ocorrem após a exposição intestinal aos alergénios são complexos. Epítopos alergénicos intactos, nomeadamente as proteínas que escaparam à proteólise, podem interagir com o sistema imune da mucosa. São vários os factores que modulam o risco de sensibilização – natureza e dose de antigénio, eficiência na digestão proteica, imaturidade do hospedeiro, taxa de absorção das proteínas e processamento dos antigénios pelo intestino. O tipo de flora intestinal também pode modular a sensibilização (5).
Na alergia IgE mediada, o anticorpo circulante reconhece regiões moleculares específicas na superfície do antigénio (epítopos), que são classificadas de acordo com a sua sequência de aminoácidos específica (epítopo sequencial) ou a configuração da proteína (epítopo conformacional) (5, 11).
A alergia mediada por IgE, também referida como hipersensibilidade imediata, ocorre em dois estadios – o primeiro, a sensibilização, ocorre quando o sistema imune é programado de forma aberrante para produzir anticorpos IgE contra as proteínas do
leite. Estes anticorpos ligam-se à superfície de mastócitos e basófilos, funcionando como um gatilho que numa exposição seguinte leva à activação destas células, de modo a ocorrer uma rápida libertação de mediadores inflamatórios, com atingimento de vários órgãos alvo (1, 4, 5).
As reacções não-IgE mediadas tendem a ter uma manifestação mais demorada, com o aparecimento dos sintomas horas ou dias após a ingestão, pelo que também se denominam reacções de hipersensibilidade retardada. O tipo de sintomas que pode surgir é muito variado, mas verifica-se um predomínio de sintomas gastrointestinais e cutâneos. A reacção anafilática não é característica deste tipo de reacção (1, 4, 5). O mecanismo preciso através do qual este tipo de reacção ocorre ainda não está bem demonstrado, sendo várias as propostas existentes, nomeadamente as reacções serem mediadas por células TH1, com formação de complexos imunes que levariam à activação do complemento, ou resultado da interacção entre células T/mastócitos/interacção neuronal, que, por sua vez, levaria à indução de alterações funcionais na acção do musculo liso e motilidade intestinal (5). Alguns autores propõem que a activação de células T leva à secreção de citocinas – IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 e GM-CSF, que por sua vez vão activar eosinófilos, mastócitos, basófilos e macrófagos. Estes macrófagos activados secretam mediadores vasoactivos (PAF, leucotrienos) e citocinas (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-) capazes de amplificar a resposta celular. Este mecanismo resulta numa inflamação celular crónica e nos sintomas alérgicos característicos (5). Schade et al. demonstraram evidências da activação de células T nas crianças com alergia ao leite de vaca e dermatite atópica. Todas as crianças com dermatite atópica apresentavam células TH específicas com reactividade para as proteínas do leite de vaca. Verificou, contudo, que na alergia ao leite de vaca ocorria um predomínio de citocinas da prole das células TH2, nomeadamente IL-4, IL-5, e IL-13,
enquanto que os restantes casos mostravam uma resposta TH1 predominante, com elevados níveis de IFN- e baixos níveis de IL-4, IL-5, e IL-13. Este estudo defende que as células TH2 medeiam as manifestações cutâneas nas crianças com dermatite atópica e alergia ao leite de vaca (12). Um estudo realizado em crianças japonesas identificou vários locais de reconhecimento da -lactoglobulina num grupo heterogéneo de células T (13). Elsayed et al estudou o reconhecimento da s1- caseína pelas IgE e células T, verificando que a subpopulação de TH2 era a mais prevalente. Para além disso, concluiu também que as IgE e células T reconhecem péptidos de vários tamanhos ao longo da cadeia de s1- caseína, mas que os péptidos com menos de seis a oito aminoácidos não foram reconhecidos (14).
Os mecanismos envolvidos neste tipo de reacção ainda não estão bem determinados, o que estimula um grande número de pesquisas nesta área.
O leite de vaca é constituído aproximadamente por 3,5% de proteínas. As proteínas são classificadas em caseínas, proteínas do soro, enzimas e outros componentes minor. As caseínas representam 80% das proteínas e podem ser fraccionadas em 5 componentes major – s1- (34%), s2-(10%), - (28%), 1-3 (6%) e -caseína (10%), sendo que a alfa e beta -caseínas correspondem a 70% desta fracção. As proteínas do soro são menos abundantes – 20% do total de proteínas, podendo ser fraccionadas em 4 componentes – -lactoglobulina (10%), -lactoalbumina (5%), imunoglobulina (3%) e albumina sérica bovina (1%), entre as quais se destaca a -lactoglobulina, que representa 50% desta fracção (5, 11, 15, 16,). Durante vários anos, devido à constatação da inexistência de -lactoglobulina no leite humano, acreditou-se que este era o alergénio mais importante presente no leite de vaca; a literatura tem mostrado uma prevalência estimada entre 13 a 76% de indivíduos alérgicos a esta proteína (5).
Ainda não é evidente a relação entre a digestibilidade e a alergenicidade das proteínas. Sabe-se que alguns alergénios do leite preservam a sua actividade biológica após digestão, pasteurização, processamento a altas temperaturas e evaporação para a produção das fórmulas de substituição. A persistência de alergenicidade no leite após tratamento com calor pode ser explicado pelo facto deste somente modificar os epítopos conformacionais, pelo que os epítopos sequenciais mantêm a sua actividade biológica (5).
A caseína é o principal alergéneo presente no leite de vaca e a sua forma mais abundante, s1- caseína, constitui a base das fórmulas para lactentes baseadas em leite de vaca. As caseínas s1 e são fosfoproteínas que, pela ausência de uma estrutura secundária, são consideradas fortes candidatas a epítopos sequênciais. A -caseína difere das restantes pela sua estrutura terciária, sendo mais provável que contenha epítopos conformacionais (11, 15, 16).
Recentemente foram identificados vários epítopos major e minor para as IgE e IgG nas caseínas s1 e , verificando-se que diferenças no reconhecimento destes epítopos entre os doentes se correlaciona com diferentes histórias naturais da alergia, nomeadamente no que respeita à persistência da alergia até idades mais tardias (17, 18). Cerca de 80-85% das crianças tornam-se tolerantes por volta dos 3 anos; os restantes 15-20% mantêm a reactividade, não estado ainda totalmente esclarecido o mecanismo imunológico responsável por isto. Há, no entanto, evidências que sugerem um papel preponderante da caseína nestes casos. Tem-se verificado que estas crianças mantêm níveis persistentemente elevados de IgE específicas para a caseína, quando comparadas com as crianças que desenvolvem tolerância. Com estes dados os autores sugerem a utilidade do screening de IgEs para estes epítopos na identificação de crianças com persistência de hipersensibilidade ao leite de vaca (11, 17, 18). Nos casos em que a
tolerância se desenvolve precocemente, alguns estudos observaram que os anticorpos IgE e IgG 4 reconhecem epítopos semelhantes para várias proteínas do leite de vaca. Este facto sustenta a hipótese de que as IgG4 podem induzir tolerância através do bloqueio desses epítopos, impedindo assim a ligação das IgE, sendo tanto mais precoce o desenvolvimento da tolerância quanto mais intenso for este bloqueio pelas IgG4 (19).
A tolerância oral a um antigénio alimentar ocorre quando a ingestão deste deixa de induzir uma resposta imune. As proteínas do leite são normalmente degradadas pelo ácido gástrico e pelas enzimas digestivas. O mecanismo exacto através do qual se desenvolve a tolerância permanece pouco claro. Os mecanismos imunológicos primários incluem delecção, anergia, supressão e apoptose das células T. O balanço entre a tolerância e a sensibilização depende de vários factores, incluindo: 1) a herança genética; 2) natureza e dose do antigénio; 3) frequência de administração; 4) idade aquando da primeira exposição; 5) estado imunológico; 6) transmissão de antigénio via leite materno (5).
O leite materno representa a alimentação natural das crianças, possuindo, entre outras, importantes funções imunológicas – proporciona uma protecção passiva contra agentes/antigenios infecciosos e facilita a maturação intestinal (1). A composição e/ou produção do leite materno é influenciada pela dieta, verificando-se que as proteínas alimentares absorvidas do intestino podem ser encontradas no leite materno. A proteína do leite de vaca -lactoglobulina pode ser encontrada no leite materno entre 63 a 95% das mulheres (0,9-150 µg/l), e torna-se reduzida quando as mulheres aderem a uma dieta sem leite de vaca (20, 21). Embora a incidência de alergia alimentar nas crianças amamentadas seja muito baixa, existem casos raros relatados de anafilaxia e mais frequentemente de protocolite induzida pelo leite de vaca (22). Nas fórmulas hidrolisadas também podem ser detectadas quantidades residuais desta proteína, na
ordem de 0,84-14,5 µg/l nas fórmulas extensamente hidrolisadas (23). De igual modo, estas proteínas podem também ser detectadas no sangue, quer nas crianças quer nos adultos não alérgicos em quantidades que atingem os microgramas por litro de soro, especialmente a -lactoglobulina que representa a proteína do leite de vaca mais resistente à hidrolise enzimática intestinal (24). Na infância, a sensibilização às proteínas do leite de vaca resulta normalmente da ingestão de fórmulas baseadas em leite de vaca e uma associação significativa entre a exposição neonatal a estas fórmulas e o subsequente desenvolvimento de alergia ao leite de vaca também foi documentado (10).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Um amplo espectro de sintomas pode suceder à ingestão de leite nos indivíduos alérgicos, sendo a história clínica essencial para chegar ao diagnóstico. É essencial determinar a quantidade e a forma de ingestão das proteínas do leite, o tipo e o momento do desenvolvimento dos sintomas, o tempo até à resolução dos mesmos e se estes já tinham ocorrido previamente. As reacções ao leite de vaca podem ser classificadas com base no mecanismo imunológico – incluem as IgE mediadas e não-IgE mediadas, e não imunológico – como a deficiência primária e secundária de lactase, podendo ambos induzir apresentações clínicas idênticas. Outras condições, nomeadamente o síndrome do intestino irritável e a enterocolite pós-infecciosa, podem ser agravadas pela ingestão do leite, sendo assim essencial o diagnóstico diferencial com a alergia ao leite de vaca. A alergia ao leite de vaca pode ser ainda classificada em imediata – tipicamente IgE mediada, ou retardada – tipicamente não-IgE mediada (1, 4, 5, 25).
Manifestações clínicas
Reacções imediatas Reacções retardadas A. Reacção anafilática B. Reacção gastrointestinal a. Síndrome da alergia oral b. Hipersensibilidade imediata C. Reacção respiratória a. Asma e rinite D. Reacção cutânea a. Urticária e angioedema A. Reacção cutânea a. Dermatite Atópica B. Reacção gastrointestinal a. Refluxo gastro-esofágico b. Espasmo crico-faríngeo c. Esofagite eosinofílica alérgica
d. Enteropatia induzida pelo leite de vaca
e. Obstipação e cólica f. Gastroenterite e protocolite C. Reacção respiratória
g. Síndrome de Heiner
QUADRO 1. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ALERGIA ÀS PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA
REACÇÃO ALERGICA IMEDIATA
Os doentes geralmente apresentam eritema, urticária, angioedema ou vómitos, minutos após a ingestão do leite. Alguns doentes podem desenvolver urticária após contacto e broncoespasmo após a inalação de vapores do leite. Tipicamente existe uma sensibilização IgE mediada, com Skin prick test positivo ou uma positividade de anticorpos IgE para as proteínas do leite de vaca. É relativamente comum estes doentes apresentarem em simultâneo alergia a outros alimentos, particularmente ao ovo e/ou amendoim, este ultimo mais comum nos EUA (5).
A reacção anafilática, definida como uma reacção de hipersensibilidade sistémica ou generalizada, severa, é uma emergência clínica e representa a manifestação imediata mais grave, sendo a sua frequência estimada entre 10.9% a 28% em diferentes séries, incluindo 11% de casos fatais. Os critérios de diagnóstico incluem o atingimento súbito da pele e mucosa, associado a pelo menos um dos seguintes sintomas: 1) sintomas/sinais respiratórios (dispneia, broncospasmo, estridor, hipoxemia, redução do
PEF); 2) hipotensão, disfunção de órgão (hipotonia, sincope); 3) sintomas gastrointestinais (cólica, vómitos) ou 4) choque. Os sintomas surgem tipicamente em poucos minutos após a ingestão do leite de vaca ou seus derivados, sendo clinicamente semelhante a reacções anafiláticas decorrentes de outros alimentos (5, 26, 27).
As reacções gastrointestinais podem traduzir-se em sintomas desde a boca até ao intestino. Após a ingestão de leite, os sintomas imediatos podem assemelhar-se à síndrome de alergia oral, com edema dos lábios, prurido oral, edema da língua e sensação de espessamento da garganta. Pode surgir uma reacção de hipersensibilidade gastrointestinal cujos sintomas incluem náuseas, vómitos e cólicas abdominais, de aparecimento mais precoce, diarreia e, ocasionalmente, fezes sanguinolentas, estas com aparecimento mais tardio. Os sintomas podem surgir de forma isolada ou integrados num síndrome alérgico ou reacção anafiática. (5, 28)
A pele representa o órgão alvo mais comummente atingido pelas reacções de hipersensibilidade alimentar (29). A manifestação cutânea mais comum é a urticária, podendo surgir em variados contextos, nomeadamente em conjunto com a reacção anafilática, ou após a inalação ou contacto da pele com proteínas do leite de vaca (29, 30). Estão descritos casos de respostas cutâneas severas após a injecção de fármacos com componentes do leite (31). As crianças também poderão apresentar um exantema maculopapular generalizado ou angioedema após a ingestão do leite ou do seu contacto com a pele (5).
Os sintomas respiratórios são menos frequentes que as manifestações cutâneas e gastrointestinas e raramente ocorrem isoladamente (32). Prurido nasal, congestão e rinorreia são achados possiveis. Os sintomas associados ao sistema respiratório inferior são menos comuns, no entanto representam reacções que podem tornar-se fatais. Mais de 60% das crianças com alergia ao leite de vaca e dermatite atópica irão desenvolver
asma, estando descrito que nestes casos a asma apresenta maior severidade e, portanto, terá um pior prognóstico. Os sintomas de asma e rinite podem surgir após a inalação de vapores ou pó de leite, estando por vezes associados a reacções respiratórias severas (5, 32). Na maioria dos doentes, as partículas inaladas induzem sintomas respiratórios nasais (rinorreia e congestão nasal), oculares (irritação e vermelhidão) ou sintomas respiratórios inferiores (tosse, pieira) (30). O aparecimento concomitante de manifestações respiratórias e de outros órgão representa um factor de pior prognóstico. A incidência de reacções respiratórias induzidas por alimentos está estimada entre 2 a 8% em crianças e adultos com asma (32).
REACÇÃO ALERGICA RETARDADA
Os sintomas retardados não são IgE mediados e desenvolvem-se tipicamente várias horas ou dias após a ingestão do leite. A maioria dos sintomas é localizada ao trato gastrointestinal, podendo atingir também a pele, na forma de dermatite atópica, e o sistema respiratório (1, 5).
Os sintomas gastrointestinais podem surgir de variadas formas: espasmo crico-faríngeo, refluxo gastro-esofágico, esofagite eosinofílica, enterocolite induzida por proteínas, enteropatia ou gastroenterite e proctocolite, obstipação e síndrome do intestino irritável (1, 5).
A esofagite eosinofílica tem-se tornado mais prevalente na última década. Esta representa uma inflamação do esófago, alérgica, e caracteriza-se por disfagia, dor torácica e/ou abdominal, anorexia e perda de peso. Os sintomas podem sobrepor-se aos do refluxo gastoesofágico, no entanto estes não respondem à terapêutica anti-refluxo e o refluxo está ausente na pHmetria (28). Alguns doentes apresentam anticorpos IgE, no entanto, acredita-se que a inflamação do esófago seja essencialmente secundária a mecanismos não IgE mediados, embora o mecanismo subjacente ainda não seja
totalmente compreendido. Para que o diagnóstico seja estabelecido é necessário realizar biopsia (5, 28).
A alergia às proteínas do leite de vaca constitui uma das principais causas de
enterocolite induzida por proteínas; cerca de metade das crianças afectadas também
reage à soja. Por ocorrer o atingimento quer do intestino delgado quer do cólon, foi adoptado o termo “enterocolite”. Esta desenvolve-se uma a três horas após a ingestão do leite, e manifesta-se por vómitos, hipotonia, palidez, hipotensão e diarreia. A progressão para desidratação pode ocorrer e provocar choque em 20% dos casos. Frequentemente surge logo após a primeira ingestão de leite de vaca, não existindo registo de casos em crianças com aleitamento materno exclusivo. Esta condição deve ser distinguida de outras causas, não alérgicas, de enterocolite, nomeadamente infecções e a enterocolite neonatal (28). O diagnóstico não requer a realização de biopsia, contudo, quando esta é feita, é possível observar no cólon abcessos crípticos e infiltrado inflamatório difuso e, no intestino delgado, edema, inflamação e lesão das vilosidades (28).
A síndrome de enteropatia induzida pelo leite de vaca é uma condição rara que se apresenta tipicamente com má evolução ponderal, vómitos, diarreia e ocasionalmente fezes sanguinolentas e hipoproteinémia. Esta enteropatia perdedora de proteínas pode levar a edema, distensão abdominal e, por vezes, a anemia. A biopsia do intestino delgado revela lesão das vilosidades, aumento do comprimento das criptas, linfócitos intraepiteliais e alguns eosinófilos. Para o diagnóstico diferencial devem ser tidas em conta outras causas de enteropatia, tais como as infecciosas, metabólicas e doença celíaca. Apesar das várias características compartilhadas com a doença celíaca, esta enteropatia, ao contrário da outra, resolve-se por volta dos 2-3 anos e não se verifica um risco acrescido de doenças malignas (28).
A síndrome de proctocolite representa uma entidade relativamente benigna, que se manifesta através de pequenas hemorragias rectais e, ocasionalmente, diarreia, sem mais manifestações associadas. Verifica-se uma ausência de outras manifestações sistémicas, nomeadamente a má evolução ponderal e anemia. À semelhança das outras manifestações tardias, também esta se resolve nos primeiros anos de vida. O diagnóstico diferencial inclui causas infecciosas e fissuras anais. O exame endoscópico, geralmente diferido, mostra colite focal e difusa com edema e erosão. A biopsia revela infiltrados eosinofílicos e, por vezes, hiperplasia linfonodular (28).
Cólicas severas e obstipação também têm sido associadas à alergia às proteínas
do leite de vaca não IgE mediada, e poderao responder favoravelmente a uma dieta isenta de leite de vaca (5).
A síndrome de Heiner representa uma forma rara de hemossiderose pulmonar secundária à alergia ao leite de vaca. As crianças apresentam infiltrados pulmonares recorrentes, associados a tosse crónica, taquipneia, pieira, sibilos, febre recorrente e má evolução ponderal (5).
Como se pode verificar, a alergia às proteínas do leite de vaca pode manifestar-se de variadas formas. Uma história clínica detalhada, em conjunto com alguns exames laboratoriais, permite ao médico estabelecer um diagnóstico correcto e conduzir ao tratamento apropriado.
DIAGNÓSTICO
A partir do momento em que um doente descreve uma reacção potencialmente atribuída ao leite de vaca, deve ser feita uma história clínica cuidadosa para que se possa excluir ou confirmar esta hipótese. Embora os sinais e sintomas por si só não estabeleçam o diagnóstico, são eles que vão orientar o raciocínio clínico e a forma como se vai processar a investigação, esclarecendo diagnósticos diferenciais e dirigindo a
escolha dos exames auxiliares de diagnóstico mais acertados para a situação clínica em causa.
Os aspectos da história clínica que denotam maior importância são: - Idade aparecimento
- Natureza dos sintomas
- Frequência das manifestações
- O tempo entre a ingestão e o aparecimento dos sintomas - A quantidade de leite necessária para provocar os sintomas - A reprodutibilidade da reacção
- Crescimento
- Tipo de alimentação estabelecida desde o nascimento - Intervenções terapêuticas.
Se a história clínica não excluir a possibilidade de alergia ao leite de vaca, principalmente quando se está perante reacções com início mais tardio, não é incorrecto começar por determinar um período sem a ingestão de leite seguida da sua reintrodução. Quando se verifica, durante o período de abstinência, ausência dos sintomas, a reintrodução do alimento poderá identificá-lo como alergénio. Este método não elimina a necessidade de realizar o teste de provocação, porque embora nos aponte para a possibilidade de estarmos perante uma alergia ao leite de vaca, pode conduzir a resultados confundidores, pelo que muitas vezes este passo não é realizado durante a investigação (4, 5).
Existem vários métodos que são comummente usados para o diagnóstico de alergia, desde os Skin prick test, a medição sérica das IgE específicas, patch tests e a prova de provocação duplamente cega com placebo, actualmente considerada o gold
risco de causar graves reacções clínicas, incluindo a reacção anafilática, seria desejável ter um teste de diagnóstico mais simples, menos dispendioso e capaz de dispensar a DBPCFC (33, 34). Têm sido vários os testes imunológicos introduzidos no mercado neste sentido, contudo o seu valor diagnóstico tem revelado várias limitações e um único teste provavelmente não é capaz de identificar todos os doentes com alergia às proteínas do leite de vaca. Isto poderá ser justificado pelo facto de existirem diferentes mecanismos na génese da alergia; a idade do doente poder influenciar o resultado do teste e o alergénio responsável poder variar entre indivíduos (33).
As reacções IgE mediadas podem ser diagnosticadas através de testes relativamente simples, tais como o skin-prick tests ou a determinação das IgE séricas específicas. Embora estes testes permitam identificar os individuos com alergia às proteinas do leite de vaca, não é possível afirmar o diagnóstico devido aos falsos positivos que apresentam. Nas crianças cuja alergia seja devida a um mecanismo não IgE mediado, não possuem IgE específicas para estas proteínas em circulação, pelo que apresentam resultados negativos quando são utilizados o skin-prick tests ou a determinação das IgE séricas específicas. A eliminação do potencial alergéneo e a aplicação do teste de provocação continuam a ser o gold standard para o estabelecimento de um diangóstico definitivo (4, 5).
O Skin-prick test (SPT) é considerado seguro e útil para a identificação do potencial alergénio indutor de uma resposta IgE mediada (4, 5, 33, 34), mas apresenta desvantagens, nomeadamente o facto dos reagentes e métodos utilizados para fazer um SPT não estarem standardizados. Apresenta um valor preditivo positivo baixo para o diagnóstico de alergia alimentar (4, 5). Num estudo cohort com 6209 crianças seguidas a partir do nascimento até ao desenvolvimento da alergia ao leite de vaca, Saarinen KM et al. (2001) testaram a utilidade dos Skin-prick tests, dos patch tests e da quantificação
das IgE específicas, concluindo que nenhum destes testes imunológicos, individualmente ou em conjunto, foram capazes de predizer com confiança aceitável o desenvolvimento da alergia e que uma reacção positiva num ou mais testes precisa ser confirmada pela prova de provocação, tal como uma prova negativa nos três testes não exclui o diagnóstico (33). A. Verstege et al avaliou a capacidade diagnóstica do SPT predizer o resultado da provocação oral e determinar pontos de decisão que poderiam dispensar a DBPCFC em função do tamanho do tamanho da pápula e índice cutâneo (SI), concluindo que estes pontos de decisão podem ser calculados com base nestes valores e assim determinar a necessidade ou não da realização de DBPCFC (34). Algumas recomendações afirmam que este teste pode ser utilizado para auxiliar o diagnóstico de uma alergia alimentar mediada por IgE, mas por si só não pode ser considerado diagnóstico (4). Porém, segundo a World Allergy Organization (WAO), este teste não deve ser utilizado para triagem nem como teste adicional para estabelecer o diagnóstico, considerando a prova de provocação o único teste a utilizar (5).
Os testes intradérmicos também não são recomendados para fazer o diagnóstico de alergia alimentar. Segundo as guidelines publicadas recentemente pelo National
Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), não existe evidência suficiente que
suporte a utilização do teste intradérmico como método de diagnóstico. Defendem ainda que este teste acarreta maiores riscos de reacções adversas que o SPT (4).
Garcia-Ara et al, num estudo publicado no J Allergy Clin Immunol em 2001, defende que perante um SPT positivo, a medição dos níveis de IgE específicas para as proteínas do leite de vaca pode ser útil na medida em que, se o valor medido for igual ou superior a 2.5KUa/l, a prova de provocação não deve ser realizada pelos riscos que acarreta, devido ao valor positivo preditivo de 90% (35).
Mehl et al comparou a utilidade da razão entre o valor de IgE específica e de IgE total e o valor de IgE específica isoladamente, para predizer o desenvolvimento de sintomatologia na alergia alimentar, concluindo que este método não oferecia vantagens e que se mantinha a necessidade de realização da prova de provocação oral (36).
S. Celik-Bilgili et al, com o objectivo de avaliar a utilidade das IgE específicas na predição do resultado da prova de provocação bem como para determinar o valor de concentração capaz de substituir esta prova, concluíram que, na generalidade, o valor de IgE se correlacionava com o resultado final da prova de provocação positiva, defendendo que, em alguns casos, esta poderia ajudar na decisão de realização da prova de provocação. No entanto, afirma que são necessários mais dados para que possam ser tomadas decisões e que a idade do doente tem que ser tida em conta (37).
Sampson HA, num estudo retrospectivo publicado em 1997 defendeu que os valores absolutos de IgE específicas podiam identificar um conjunto de doentes com alergia alimentar (38). Em 2001, o mesmo autor, publica um novo estudo cujo propósito é determinar, de forma prospectiva, se os valores previamente estabelecido têm utilidade no diagnóstico de alergia alimentar sintomática, nomeadamente na alergia ao leite de vaca, de onde conclui que a quantificação de IgE especificas tem de facto utilidade como teste de diagnóstico em idade pediátrica e, desta forma, elimina a necessidade de realização da prova de provocação num número significativo de crianças (39).
Apesar dos esforços desenvolvidos no sentido de arranjar um teste laboratorial capaz de dispensar o actual gold standard, as guidelines publicadas recentemente pela NIAID recomendam que o valor de IgE sérica total não deve ser utilizado como método de diagnóstico de alergia alimentar, uma vez que não existe evidência suficiente que demonstre a sensibilidade e especificidade deste procedimento. O valor de IgE sérica
específica é recomendado para a identificação do alimento responsável pela alergia IgE mediada, embora este não deva ser utilizado para diagnóstico de alergia alimentar (4).
Mehl A, et al (2006) comparou a utilidade dos atopy patch tests no diagnóstico de alergia alimentar, comparando-a com o SPT e IgE sérica específica. Concluiu que o resultado do patch test por si só apresentava maior especificidade do que a medição da IgE sérica específica e o SPT, no entanto tinha menor sensibilidade. Se utilizados em conjunto, a sensibilidade e especificidade aumentavam. Apesar disso, somente em 0,5 a 14% dos casos é que os patch tests tornaram a utilização da prova de provocação supérflua, acrescentando pouco valor preditivo ao SPT e IgE sérica específica (40); outros autores encontraram resultados semelhantes (41, 42). Assim, as guidelines também não recomendam a utilização destes testes no diagnóstico rotineiro de alergia alimentar (4).
Em 1976, May introduziu o uso do DBPCFCs no diagnóstico de alergia alimentar, um protocolo agora considerado o gold standard para diagnóstico. Apesar de tudo, muitos clínicos consideram-no pouco prático para uso corrente (39). Os alimentos a serem testados e o placebo são preparados e codificados por um terceiro elemento não envolvido na avaliação da prova, minimizado deste modo o viés introduzido pelo doente e pelo observador. A sequência das administrações do alimento e do placebo é determinada de forma aleatória. Depois da prova estar completa o código é revelado e os resultados são discutidos. Na prática clínica o teste de provocação duplamente cego tem sido usado em casos seleccionados e em estudos de investigação (43).
Em casos particulares o single-blind ou o open-food challenge, podem ser utilizados como método de rastreio. Estes são considerados diagnósticos na condição de qualquer um deles não desencadear sintomas, ou seja, se for obtido um resultado negativo ou, na condição de desencadearem sintomas, coexistir uma história médica e
dados laboratoriais consistentes (4). A prova de provocação oral tem indicação para confirmar uma alergia ou reacção adversa a um alimento, ou confirmar a sua resolução. A decisão de realizar uma prova de provocação oral é influenciada por vários factores, incluindo a história médica do doente, idade e o valor nutricional do alimento para a dieta do doente. A prova é considerada positiva se se verificar reacção clínica. Uma prova positiva tem riscos inerentes, incluindo reacções alérgicas agudas com anafilaxia potencialmente fatal. Os benefícios desta prova são a possibilidade de estabelecer o diagnóstico definitivo de alergia alimentar (43). Há aspectos que podem explicar possíveis artefactos encontrados durante a prova. Para declarar uma prova como definitiva, os sintomas devem ser objectivos e repetitivos. O tempo entre administração o alimento e a observação da reacção clínica continua ambivalente. Os falsos negativos podem surgir se durante a prova ocorrer a administração inadvertida de um fármaco. Um falso positivo pode ocorrer por dificuldade em manter uma dieta restritiva apropriada. Finalmente, embora o procedimento esteja 100% standardizado, os autores defendem que isto não é realista e devem ser desenvolvidos esforços para optimizar a metodologia (44). Sicherer, MD, et al (2000), pretenderam determinar a quantidade de alimento responsável pela alergia (ovo, leite, amendoim) necessário para desencadear uma reacção durante a prova de provocação e avaliar os parâmetros que podem predizer uma dose provocativa e a severidade da reacção, concluindo que 45% das reacções ocorriam com doses inferiores a 100mg, e que nem a severidade da reacção nem a dose necessária apresentavam uma forte relação com o valor de IgE sérica (45).
História clínica sugestiva
Período sem ingestão de leite
Prova de provocação duplamente cega
Reintrodução do leite
Ausência de sintomas
Reaparecimento dos sintomas
Excluído o diagnóstico
Sintomas após a prova
Sim Não
Semelhantes à história clínica Diferentes da história clínica
Características alérgicas
Sim Não
Prova de provocação POSITIVA Prova de provocação NEGATIVA
TRATAMENTO
A exclusão do leite de vaca e dos seus derivados é o único tratamento comprovado para a alergia às proteínas do leite de vaca.
Nas crianças com aleitamento materno, a evicção dos alergéneos passa por alterações na dieta materna, que se baseia essencialmente na exclusão do leite de vaca e dos seus derivados. O aleitamento materno não deve ser desencorajado, a menos que se verifiquem manifestações residuais (ex. eczema) (5, 46).
As fórmulas hipoalérgicas actualmente disponíveis são constituídas por diferentes fontes proteicas, nomeadamente caseína/soro bovino, enzimaticamente hidrolisadas e posteriormente processadas pelo calor e/ou por ultra filtração, ou são baseadas numa mistura de aminoácidos. De entre estas fórmulas somente as misturas de aminoácidos são consideradas não alérgicas, uma vez que as restantes apresentam uma alergenicidade residual (10, 23). As fórmulas, para que possam ser consideradas uma opção de tratamento, devem respeitar o seguinte critério, segundo a American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on Nutrition (2000): serem toleradas (com um intervalo de confiança de 95%) por pelo menos 90% dos doentes com alergia ao leite de vaca, comprovada através do método de diagnóstico gold-standard - teste de provocação, duplamente cego. Para além disso, deve estar demonstrado que a nova fórmula é capaz de promover um crescimento normal e manter um estado nutricional adequado (22, 47). As fórmulas baseadas em proteínas do leite de vaca são classificadas mediante o grau de hidrólise em fórmulas extensamente ou parcialmente hidrolisadas. As parcialmente hidrolisadas não estão indicadas para o tratamento da alergia ao leite de vaca uma vez que estas apresentam uma concentração de proteínas intactas entre 1000-100000 vezes superior à concentração encontrada nas extensamente hidrolisadas, estando relatados casos de reacções significativas numa elevada percentagem de
crianças com alergia ao leite de vaca (22). A fonte proteica pode ser baseada em proteínas do soro ou caseína, extensamente hidrolisadas. Por vezes, verifica-se que as crianças que não toleram as fórmulas baseadas em proteínas do soro são capazes de tolerar as fórmulas baseadas em caseína extensamente hidrolisada, e vice-versa. Não se verifica, contudo, nenhuma diferença em termos de eficácia entre estas duas fórmulas. Nas crianças cujo aleitamento é baseado em fórmulas de substituição, estas devem ser substituídas primariamente por estas fórmulas (10).
As fórmulas de soja estão adaptadas às necessidades nutricionais das crianças, e as crianças alimentadas com esta fórmula apresentam um crescimento e desenvolvimento normal (48). As indicações médicas para a utilização destas fórmulas são limitadas à galactosemia e deficiência hereditária de lactase. No tratamento da alergia às proteínas do leite de vaca, as fórmulas de soja são utilizadas por questões económicas, uma vez que as extensamente hidrolisadas são muito dispendiosas (48, 49, 50). Contudo, a utilização das fórmulas de soja nestas crianças deve ser desaconcelhada pela elevada percentagem de crianças que apresentação em simultâneo reactvidade cruzada às proteínas de soja, valores que variam entre 30-50% segundo a European
Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), com maior frequência nas que têm síndrome enteropática de enterocolite não-IgE mediada, e 10-14% segundo a AAP (49, 50). Numa declaração conjunta, a ESPGHAN Committee on Nutrition e a European Society for Pediatric Allergology and Clinical Immunology estipularam que estas fórmulas não estão indicadas no tratamento inicial das alergias ao leite de vaca, embora uma pequena proporção tolere as fórmulas de soja (49). O ESPGHAN Committee recomenda o uso terapêutico das fórmulas baseadas em proteínas extensamente hidrolisadas ou fórmulas baseadas em aminoácidos (se as primeiras não forem toleradas) em detrimento das fórmulas de soja (49).
A utilização das fórmulas de soja é também desaconselhada pelo seu conteúdo em fitoestrogéneos. Os níveis séricos de isoflavona estão muito mais elevados nas crianças alimentadas com fórmulas de soja do que nas outras. A administração de isoflavonas puras em animais provoca um decréscimo da fertilidade; os dados epidemiológicos disponíveis são insuficientes no que concerne à ocorrência/incidência de reacções adversas nas crianças (48). O uso de fórmulas de soja é desencorajado nas crianças com menos de seis meses (49, 51) com base numa série de factores, dos quais se destaca a elevada percentagem de alergia à soja que se verifica neste grupo estário – 25% abaixo dos 6 meses vs 5% entre os 6 e 12 meses (46). Segundo o ESPGHAN Committee, se estas fórmulas forem ponderadas devido ao seu baixo custo, a tolerância às proteínas de soja deve primeiro ser testada através de um teste de provocação (49).
Cerca de 10% crianças, incluindo aquelas com manifestações gastrointestinais não-IgE mediadas e eczema atópico severo, mantêm uma resposta alérgica com as fórmulas extensamente hidrolizadas. Nestes casos, devem, ser consideradas as fórmulas baseadas em aminoácidos, cuja segurança já está documentada, bem como a nutrição adequada e promoção do crescimento (52, 5). As fórmulas baseadas em aminoácidos devem ser restritas a estas crianças (46, 49, 5). A segurança destas fórmulas foi primariamente descrita por Sampson et al em 1992, contudo ainda não está definido durante quanto tempo estas fórmulas devem ser mantidas. Boissieu et. al. (2000) durante o follow-up de 52 crianças com alergia ao leite de vaca e alergia às fórmulas extensamente hidrolisadas, utilizaram as fórmulas baseadas em aminoácidos durante cerca de 11 meses, verificando que estas adquiriam a tolerância às proteínas do leite de vaca numa idade mediana de 20,5 meses (53).
Quanto à introdução de sólidos, não há indicação para que esta seja adiada, nem existem regras estritas nem detalhadas acerca dos alimentos a introduzir, somente a evicção dos alergéneos.
O diagnóstico de alergia às proteínas do leite de vaca tem um grande impacto para as famílias, pelo que se torna essencial o aconselhamento e educação dos pais. Estes devem ser alertados para a importância de ler os rótulos alimentares para evitar situações de risco, devem ser educados acerca dos principais sinais e sintomas, e ensinados a tratar uma reacção aguda. Os anti-histamínicos são prescritos essencialmente para as manifestações dérmicas moderadas, mas não são suficientes para as reacções sistémicas severas. As reacções anafiláticas são raras, contudo, na existência de história de anafilaxia, os pais devem ser instruídos quanto à utilização de auto-injectores de epinefrina (54, 5).
Na década passada observou-se um grande interesse acerca da indução de tolerância através imunoterapia oral e sublingual, como opção terapêutica para as crianças que mantinham a alergia até idades mais tardias (55, 56). Demonstrou-se que esta terapia podia aumentar a tolerância nas crianças com sintomas persistentes (57), bem como induzir tolerância permanente às proteínas do leite de vaca (55). É, no entanto, necessária a realização de mais estudos nesta área, antes de tornar isto uma opção terapêutica.
PROGNÓSTICO
A APLV é geralmente uma condição temporária, estando descrito que a aquisição de tolerância se verifica em 80% das crianças por volta dos 5 anos. Alguns estudos mais recentes têm mostrado que somente 5% das crianças desenvolveu tolerância aos 4 anos, e 21% aos 8 anos. Os doentes com alergia persistente apresentam valores de IgE sérica mais elevados durante os 2 primeiros anos de vida, quando comparados com os que desenvolvem tolerância mais precocemente. Factores adicionais que predizem a aquisição de tolerância incluem a ausência de asma ou rinite alérgica. Aproximadamente 35% desenvolve alergia para outros alimentos (4).
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