Possibilidades Clínicas Atuais para Terapia Gênica e de Células Tronco no Tratamento da Fibrose Cística e Outras Doenças Genéticas

Possibilidades Clínicas Atuais para Terapia Gênica e de

Células Tronco no Tratamento da Fibrose Cística e Outras

Doenças Genéticas

Professor Bob Williamson AO, FRS Professor de Genética Médica da Universidade de Melbourne, Austrália

Bob Williamson recentemente se dirigiu a cientistas, médicos, estudantes pesquisadores, pais e às PCF sobre esse assunto em quatro encontros na Tasmânia. Este é um breve resumo, ou "relatório de conferência", de algumas das coisas que ele tinha a dizer para um grupo de 42 pais, avós e PCFC cativados, as quais eu gostaria de compartilhar com os leitores do boletim

informativo da CFW.

Cada um de nós, ao nosso próprio modo, podemos nos sentir frustrados com os sistemas nos quais trabalhamos. Isso é verdade para médicos e cientistas, que começam a trabalhar em uma nova idéia experimental com grande entusiasmo (como terapia gênica ou células tronco), mas acabam se sentindo decepcionados devido a anos lidando com restrições impostas por advogados, comitês de ética e sistemas hospitalares e de departamentos de saúde. Bob recomendou que todos aqueles que vivem com FC ou fazem pesquisa sobre o assunto leiam um artigo publicado no The New Yorker para nos dar uma idéia sobre o que devemos ter como meta para nossas crianças e adultos com FC.

http://www.newyorker.com/fact/content/?041206fa_fact

Teste de Portadores

Estima-se que haja um milhão de portadores de mutações que causam FC na Austrália (população de 20.000.000). A Tasmânia, o menor Estado da Austrália, tem uma alta

incidência de FC, provavelmente devido ao fato de que muitos dos colonizadores vieram da Irlanda e da Escócia. Em um lugar do tamanho da Tasmânia, com uma população de apenas meio milhão de pessoas, seria praticável testar a população inteira quanto ao status de portador de FC a um custo laboratorial de cerca de um dólar por cabeça. Isso certamente deveria ser oferecido para os parentes mais distantes de casos e portadores conhecidos. O custo real é o tempo que levaria para médicos, enfermeiras e orientadores discutirem o significado dos resultados com a grande maioria das pessoas identificadas como portadores as quais anteriormente não tinham a menor idéia de que poderiam portar essa condição.

Portadores Saudáveis

Por que há tantos portadores na Austrália e por que a FC é tão comum? O motivo parece ser que os portadores são, na verdade, mais saudáveis do que os não portadores, pois são

resistentes à diarréia na infância. Isso porque os germes comuns causadores da diarréia, Salmonella e E. coli, podem atacar o corpo através da ligação à DMFC no estômago. Como os portadores têm apenas metades das proteínas na superfície dessas células em

comparação com os não-portadores, há menor chance de que contraiam um germe! Isso não é novidade para ninguém nessa sala, tenho certeza!

Testes pré-natais

Pais que têm um filho com FC e desejam ter outro filho, mas não se sentem capazes de lidar com a situação de ter uma outra criança FC, podem agora ser testados com 10-11 semanas de gravidez, ao invés de 18-20 semanas, como era o caso no passado. Alguns pais escolhem a FIV (fertilização in vitro), caso no qual o embrião de 8 células pode ser testado antes de sua implantação, para garantir o nascimento de uma criança sem FC.

Ainda sem cura

Em meio à nossa frustração devido à ausência de um tratamento mais eficiente e de cura disponíveis para a FC, tendemos a esquecer que, 25 anos atrás, as perspectivas das crianças com FC eram muito sombrias e poucas delas chegavam à idade adulta. Na Austrália, 98% dos casos de FC são diagnosticados nas primeiras semanas de vida como resultado de testes de triagem pré-natais, e os bebês iniciam terapias adequadas poucas horas após o

diagnóstico. Na Austrália, quase metade das pessoas que convivem com a fibrose cística têm mais de 18 anos de idade e, em breve, essa parcela será de mais de 50%. Temos uma nova situação: melhores antibióticos, melhores mucolíticos e melhores enzimas estão disponíveis para tratamento e, para aqueles que precisam de transplante, há melhores drogas anti-rejeição.

Pequenos passos são importantes

Nos EUA, 170 milhões de dólares são levantados para a pesquisa da FC todo ano através de doações de caridade. A Fundação de Fibrose Cística (FFC) financia um programa muito atraente e inovador de descoberta de drogas, que coordena os testes de dezenas de drogas novas e antigas, além de compostos que podem melhorar a terapia para PCFC. Se todo ano uma droga que ajude a fazer diferença e estender a vida de PCFC em 6-12 meses, isso é um acréscimo. Porém, para aqueles comprometidos com um cuidado muito melhor para a FC, como o Professor Williamson, isso não é rápido o bastante.

Continuamos com a descrição dos avanços que vêm sendo alcançados usando terapia gênica e células-tronco, e se os mesmos poderiam ser uma solução permanente para aqueles que vivem com a fibrose cística.

Terapia Gênica

Quando o gene da FC foi descoberto e isolado, os cientistas acharam que seria

simplesmente uma questão de obter uma cópia saudável do gene, inseri-la nas células que revestem os pulmões e restaurar a função normal de transporte de sais. Certo? Infelizmente,

não está certo.

A cópia saudável do gene era fácil de obter, de qualquer um que não tivesse fibrose cística. Muitas cópias podem ser cultivadas no laboratório, usando um fermento semelhante aos usados para fazer cerveja! Entretanto, médicos e cientistas subestimaram grandemente a dificuldade de colocar os genes dentro das células nos pulmões. O corpo humano tem defesas poderosas contra a aceitação de DNA estranho. O grupo de Bob tentou (em 1994) inserir os genes saudáveis envolvendo-os em gordura e pulverizando a mistura nas vias aéreas de doze adultos com FC voluntários. Os cientistas obtiveram uma correção de 50% por algumas horas. Essa foi uma notícia maravilhosa do ponto de vista científico, pois é um ponto de partida para mais pesquisas, mas não trouxe nenhum benefício direto para os 12 pacientes com FC.

Vírus do câncer e do resfriado

Vírus já foram usados para transportar genes saudáveis para dentro de células. Eles são muito eficientes mas, infelizmente, houve efeitos colaterais graves em alguns casos. Por exemplo, quando vírus do câncer foram usados para tratar pacientes com

“imunodeficiência” (as crianças que Têm que viver em barracas bolha porque não têm nenhuma resistência a infecções), quatro das doze desenvolveram leucemia após esse tratamento. Há preocupações de que os vírus também teriam efeitos colaterais de usados para FC. Embora a terapia gênica seja uma ótima idéia, foi provado que é muito difícil obter os resultados que desejamos.

Células-tronco

Bob acredita que as células-tronco podem fornecer parte da resposta. O que são elas, o que podem fazer por PCFC (pessoas com fibrose cística) e por que a pesquisa com células-tronco criou tamanha controvérsia? Uma célula-células-tronco é uma célula pluripotente, o que significa que pode dar origem a muitas cópias de muitos tipos de célula quando acionadas de certa maneira. Tanto tecidos de embriões quanto adultos podem fornecer células-tronco. Achávamos que havia necessidade de um óvulo e um espermatozóide para formar um embrião, mas a criação da ovelha Dolly provou que isso podia ser feito sem

espermatozóide. A remoção do núcleo de um óvulo e a inserção do núcleo de uma célula de tecido adulto, como a pele, pode produzir células-tronco, que então podem dar todo tipo de célula. No caso da ovelha Dolly, foi o núcleo de uma célula mamária da mãe de Dolly. No laboratório, após 300 tentativas frustradas, esse embrião artificial transplantado produziu um embrião real e, eventualmente, uma ovelha clonada.

Os cientistas já provaram que é possível remover células de uma transferência nuclear no laboratório e cultivar células pluripotentes em uma placa de Petri. Estas podem ser levadas a se multiplicar como células respiratórias através do uso de fatores bioquímicos para acionar esse procedimento. A questão agora é: podemos colocar uma cópia saudável do gene da FC nessas células e então colocar as células no paciente? O corpo aceitará ou rejeitará essas células? Obviamente, se o núcleo inicial for de uma pessoa com FC, esta será

vista como “sua célula” e não será rejeitada, mas isso significa encontrar uma maneira de corrigir a mutação FC no laboratório.

Embriões Remanescentes de FIV

A maneira mais fácil de obter células-tronco é usar embriões reserva que sobram após os procedimentos de FIV. Se o casal aceitar, os embriões reserva podem ser usados para pesquisa ao invés de serem jogados pelo ralo. Entretanto, algumas pessoas têm uma forte crença de que o uso de embriões dessa maneira desvaloriza a vida humana, mesmo que os embriões viriam a serem destruídos de qualquer forma. É por isso que quaisquer propostas para o uso de embriões reserva devem ser aprovadas Poe Comitês de Ética de pesquisa. Como a FIV vem sendo usada para permitir que casais tenham um filho sem FC, nesse caso os embriões afetados pela FC, os quais não são implantados, são especialmente valiosos para os pesquisadores da FC. Se eles puderem corrigir a falha nas células do embrião afetado pela FC, esse será um grande sistema modelo para mostrar como os pacientes com FC poderiam ser tratados com suas próprias células corrigidas, sem qualquer problema de rejeição celular.

Sangue Umbilical

O sangue umbilical da placenta de um bebê recém-nascido é muito rico em células-tronco. Se o sangue umbilical for guardado de um irmão ou irmã sem FC de alguém com FC, nesse caso, as células teriam uma chance em quatro de ter um padrão imune idêntico às células da criança com FC. As células do sangue umbilical podem ser cultivadas como células

respiratórias e usadas para tratar o irmão com FC, se a compatibilidade HLA for boa.

Células-Tronco Adultas

Bob relatou que parece que a maioria dos tecidos adultos tem algumas células-tronco, embora essas sejam difíceis de cultivar. Esse trabalho está atraindo muitos financiamentos, não apenas para curar a FC, mas também porque tem implicações empolgantes para

doenças como doença de Alzheimer, mal de Parkinson lesão espinhal e câncer. Christopher Reeve, que fez campanha para essa pesquisa, conseguiu apresentar melhoras muito

pequenas nos movimentos antes de morrer. Esse foi apenas um pequeno passo, talvez uma melhora de apenas 5%, mas um passo que dá esperança para outros tetraplégicos que anseiam por recuperar alguma independência.

A Lei

A legislação sobre o que é permitido ou não na Austrália não parece ser baseada no bom senso ou lógica. Embriões remanescentes saudáveis de FIV podem ser usados para pesquisa dependendo de aprovação do Comitê de Ética, mas um casal não pode doar óvulo e

espermatozóide para fazer um embrião de FC para tratar seu próprio filho com FC. É proibido transferir um núcleo de uma célula para outra, mesmo que esta permaneça no laboratório e nem se aproxime de um útero. Em alguns aspectos, as leis australianas são

muito liberais, mas, em outros (como a transferência nuclear), elas são muito mais restritivas do que em outros países, como os Estados Unidos e a Europa. As leis

australianas estão sob revisão atualmente e espera-se que o resultado seja vantajoso para a comunidade da FC e habilite os cientistas australianos a permanecerem na Austrália e continuar a trabalhar para encontrar uma cura.

Por que pesquisamos na Austrália?

Algumas pessoas perguntam: é importante ter pesquisa da FC na Austrália? Por que não esperar pelos progressos de outros países, como os EUA e o Reino Unido? Por que

continuar levantando dinheiro para a pesquisa na Austrália? Que diferença fará se pararmos de financiar a pesquisa da FC na Austrália? Bob disse que, no início, a diferença não será perceptível por alguns anos, mas, após cinco ou dez anos a massa crítica de médicos e cientistas de primeira classe terá se mudado para outros países. Isso significa que a PCFC australiana teria que esperar em fila pelos benefícios. Todo país precisa tentar manter alguma pesquisa de excelência para continuar desempenhando um papel no cenário internacional da pesquisa sobre fibrose cística.