30/03/2015. Nervos T1 a L2. Síntese de Adrenalina e Noradrenalina

(1)

Farmacologia

Farmacologia do

do Sistema

Sistema

Nervoso

Nervoso Autônomo

Autônomo Adrenérgico

Adrenérgico

Prof. Dr. Gilda Angela

(2)

2

Nervos T1 a L2

Síntese de

Adrenalina e

Noradrenalina

(3)

Receptores Adrenalina/Noradrenalina

α

₁

β

ββ

β

α

₂

Receptores Metabotrópicos

(4)

4

Receptores de

Noradrenalina / Adrenalina

α

₁ α αα α_1A principal responsável pela vasoconstrição α αα α1B principal receptor α1 no coração, promove crescimento e estruturação do mesmo α αα α_1D vasoconstrição na aorta e artérias coronárias

Receptores de

Noradrenalina / Adrenalina

α

₂ α αα α2A principal autorreceptor, vasoconstrição de pequenos vasos pré-capilares α αα α_2B vasoconstrição de pequenos vasos pré-capilares α αα α2C inibição da liberação de adrenalina pela suprarenal PKA

(5)

Receptores de

Noradrenalina / Adrenalina

β

ββ

β

β ββ β1 coração β ββ β2 relaxamento da musculatura lisa β ββ β₃ efeitos metabólicos no tecido adiposo PKA

Degradação de

Adrenalina e

Noradrenalina

(6)

6 Funções do

Funções do

Sistema Nervoso

Simpático

Sistema de gasto de

energia

Prepara o organismo

para a sobrevivência

imediata

Órgão Efetor

Órgão Efetor Efeito SimpáticoEfeito Simpático Principal Principal Receptor Receptor Coração Nodo sinoatrial Átrio Nodo atrioventricular Ventrículo Cronotropismo positivo Inotropismo positivo Dromotropismo positivo Inotropismo positivo β ββ β₁ β ββ β₁ β ββ β₁ β ββ β₁

(7)

Noradrenalina/Adrenalina - Músculo Liso

α

₁

β

₂

Órgão Efetor

Órgão Efetor Efeito Efeito

Simpático Simpático Principal Principal Receptor Receptor Arteríolas esplênicas, da pele

Arteríolas da musculatura esquelética Veias Constrição Dilatação Constrição Dilatação α α α α₁, α₂ β ββ β₂ α α α α₁, α₂ β ββ β₂

(8)

8

Efeitos Cardiovasculares de Agonistas Adrenérgicos

(IV em bolus)

Isoprenalina

Órgão Efetor

Órgão Efetor Efeito SimpáticoEfeito Simpático Principal Principal Receptor Receptor Olho

Músculo radial da íris Músculo ciliar Glândula lacrimal Humor aquososo

Contração

Relaxamento (visão distante)

↑Secreção ↑Produção α αα α₁ β ββ β α αα α β ββ β

(9)

Órgão Efetor

Órgão Efetor Efeito SimpáticoEfeito Simpático Principal Principal Receptor Receptor Pulmões

Músculo liso Relaxamento ββββ2

Trato Gastrointestinal Musculatura lisa Esfíncter Secreções Dilatação (↓ motilidade) Contração ↓ β ββ β₂, β₁, α₁, α₂ α αα α₁ α αα α₂ Trato Genitourinário

Musculatura lisa bexiga Trígono e Esfíncter Ureter Útero Pênis Relaxamento Contração ↑ Tônus e motilidade Relaxamento Contração (gravidez) Ejaculação β ββ β₂ α αα α1 α αα α₁ β ββ β₂ α αα α1 α αα α₁ Órgão Efetor

Órgão Efetor Efeito SimpáticoEfeito Simpático Principal Principal Receptor Receptor Músculo esquelético Fígado Tecido Adiposo Glicogenólise, ↑ captação K+ Glicogenólise, gliconeogênese ↑Lipólise ↓ Lipólise β ββ β2 β ββ β2, α1 β ββ β, α1 α αα α2

(10)

10

Órgão Efetor

Órgão Efetor Efeito SimpáticoEfeito Simpático Principal Principal Receptor Receptor Glândulas sudoríparas apócrinas ↑Secreção αααα1 Pâncreas ↑Insulina ↓ Insulina β ββ β₂ α αα α₂ Rins ↑ Renina ↓ Renina β ββ β1 α αα α2

(11)

Fármacos Adrenérgicos Não Seletivos

-- Catecolaminas

Catecolaminas

-- Alta potência Substratos da MAO Substratos da COMT Inativos por via oral Curta duração de ação Baixa penetração no SNC

Ligação das Catecolaminas aos

Receptores Adrenérgicos

(12)

12

Contração das artérias (receptor α₁) concentração (log)

Curva Dose-resposta

Contração do músculo cardíaco (receptor β1) concentração (log) Relaxamento do músculo liso pulmonar (receptor β₂) concentração (log) Pressão Pressão Pressão Pressão arterial arterialarterial arterial (mm Hg) (mm Hg) (mm Hg) (mm Hg) Resistência ResistênciaResistência Resistência periférica periférica periférica periférica (unidades (unidades (unidades (unidades arbitrárias) arbitrárias)arbitrárias) arbitrárias) Freqüência Freqüência Freqüência Freqüência cardíaca cardíaca cardíaca cardíaca (bpm) (bpm)(bpm) (bpm) Adrenalina AdrenalinaAdrenalina

Adrenalina NoradrenalinaNoradrenalinaNoradrenalinaNoradrenalina IsoprenalinaIsoprenalinaIsoprenalinaIsoprenalina

Efeitos Cardiovasculares de Agonistas Adrenérgicos (IV infusão)

PA = DC x RVP DC = DS x FC

(13)

Epinefrina

Usos clínicos:

Choque anafilático

Prolongamento do efeito de anestéscos locais Parada cardíaca

Interrupção de sangramentos durante

procedimentos (endoscopia, odontologia) Efeitos tóxicos:

Hipertensão Arritmias AVE, IAM

Edema pulmonar Necroso tissular (local)

Isoprenalina

Usos clínicos: Cardioestimulante - bloqueio átrio-ventricular - arritmias ventriculares Efeitos tóxicos: Taquicardia

Norepinefrina

Usos clínicos:

Vasoconstritor em UTIs (↑ PA) Choque

Efeitos tóxicos:

(14)

14

Dopamina

D₁ α α α α2AR ββββ1AR αααα1AR

E

fe

it

o

r

e

la

ti

v

o

Dopamina

µ

µµ

µg/kg

Receptores D_1:acoplado a proteína G_s

Localização: artérias e arteríolas renais, mesentéricas, cerebrais e coronarianas

Usos clínicos:

- Insuficiência cardíaca congestiva severa (melhora das funções cardíacas e renais - oligúria) - Choque cardiogênico e séptico RAMs: náuseas, vômitos,

taquicardia, hipertensão, arritmias, angina, cefaléia

(15)

Agonistas

Agonistas α

α

₁

e

e α

α

₂

-- Derivados Imidazólicos

Derivados Imidazólicos

--Usos: descongestionante nasais e oftálmicos tópicos

RAMs: hiperemia de rebote, tolerância N N H C H₃ CH₃ C H₃ CH₃ CH₃ N N H C H₃ CH₃ C H₃ CH₃ CH₃ O H N N H Xilometazolina (Otrivina®) Oximetazolina (Aturgyl®, Afrin®) Nafazolina (Sorine®, Rinisone®)

Agonistas Seletivos

α

₁

Ativo por via oral Maior duração de ação Usos clínicos:

Descongestionante nasal tópico e sistêmico (associações antigripais) Descongestionante oftálmico e midriático

Casos graves de hipotensão ortostática

N H CH₃ OH O H

Fenilefrina

(16)

16 Agonistas Seletivos

Agonistas Seletivos α

α

₂

Administração i.v. - vasocontrição

Administração oral – efeitos centrais, ↓ do tônus do sistema nervoso simpático no tronco encefálico - hipotensão

Usos clínicos: anti-hipertensivo

RAMs: hipotensão ortostática, sedação, boca seca, síndrome de abstinência (cefaléia, tremores, dores abdominais, sudorese, taquicardia e elevação da pressão arterial)

Outros fármacos com ação similar:

anti-hipertensivos - guanfacina, guanabenzo, metildopa (pró-fármaco), moxonidina, rilmenidina,

glaucoma – brimonidina,

sedação (CTI/UTI) – desmedetomidina, relaxante muscular - tizanidina

Clonidina

N N H N H Cl Cl

Agonista Seletivo

ββ

₁

Isômero (-): agonista α1 Isômero (+): antagonista α1

Sem efeitos dopaminérgicos

Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico Pouca alteração na freqüência e PA t½ = 2 min – uso em infusão contínua

Uso clínico: insuficiência cardíaca congestiva (emergência) Fármaco com ação similar: prenalterol

Dobutamina

N H O H O H CH3 OH

(17)

Agonistas

Seletivos

Seletivos ββ

₂

Longa duração de ação

Principal ação farmacológica: relaxamento da musculatura lisa brônquica, com diminuição da resistência à passagem de ar

RAMs: relacionadas a ação dos fármacos em receptoresβ localizados em outros órgãos

- Tremores na musculatura esquelética - Taquicardia

Usos clínicos:

crises agudas de asma (via inalatória);

Agonistas Seletivos

(18)

18 Efedrina

Pseudoefedrina

N H CH₃ OH CH₃

Efedrina – ação mista (agonistas α e β, agente de liberação) Usos: promoção da continência

urinária e hipotensão grave

Pseudoefedrina – isômero menos potente

Uso: descongestionante nasal em associações antigripais N H CH₃ OH CH₃ 1R,2S(-)-efedrina 1S,2S(+)-pseudoefedrina

Adrenérgicos de Ação Mista

Adrenérgicos de Ação Indireta

Agentes de Liberação

Inibidores de Recaptação

Exs.: derivados anfetamínicos (anorexígenos), tiramina

Exs.: antidepressivos, drogas de abuso (cocaína)

(19)

Adrenérgicos de Ação Indireta

Inibidores da MAO

Inibidores da COMT

Exs.: antidepressivos, antiparkinsonianos Exs.: antiparkinsonianos

NH2 O H MeO OH O H O H NH2 OH O H O H O H O OH O H O H O MeO OH MAO MAO COMT COMT

(20)

20

Antagonistas α

Não seletivos

Seletivos α

₁

Seletivos α

₂ Seletiva α1Ae α1D + Alcalóides do Ergot Seletiva α1A

Efeitos dos Antagonistas α

vasodilatação arteriolar e venosa

taquicardia (reflexa)

relaxamento de músculo liso da bexiga e da próstata

congestão nasal

alterações lipídicas favoráveis: ↓ LDL, ↑ HDL

(21)

Antagonitas α

> Estímulo cardíaco > Taquicardia reflexa

Antagonistas α Não-seletivos

-10 -8 -6 -4 0 50 100 αααα1 A d re n e rg ic re c e p to r a c ti v a ti o n -10 -8 -6 -4 0 50 100 1 µµµM Fentµ 10 µµµµM Fent 1 µµµµM Fenox 10 µµµM Fenoxµ

(22)

22

Antagonistas α Não-seletivos

N Cl R R N R R Cl -Aziridinium ion N R R Cl -Nu N R R Nu Fenoxibenzamina Ação irreversível ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Fentolamina Ação reversível

Antagonistas α

₁

Prazosina Terazosina Doxazosina Tansulosina Silodosina

(23)

Antagonistas α

₁

Principais diferenças: farmacocinéticas

Prazosina - t½ 3 h

Terazosina - t½ 12 h

Doxazosina - t½ 22 h

Eliminação: hepática e biliar, principalmente

Reações

adversas:

Hipotensão

postural,

taquicardia

reflexa, edema (congestão nasal), agravamento da angina,

vertigem, cefaléia, depressão, vômito, sonolência, deficiência

de ejaculação

Antagonistas α

₂

N N O R' O R O _NH O NCH3 N H N H N H H H3CO2C H OH Ioimbina

(24)

24

Antagonistas β

1ª geração

Não seletivos

2ª geração

Seletivos

β

ββ

β

₁

Efeitos dos Antagonistas

ββββ Não Seletivos

PROPRANOLOL

Redução da força de contração e da freqüência cardíaca

Redução da liberação de renina Aumento inicial da RVP Redução da RVP (longo prazo) Broncoconstrição

Inibição do reflexo neuroendócrino de glicogenólise e liberação de glicose na hipoglicemia Inibição da lipólise

(25)

Seletividade

Seletividade ββ

₁

Efeitos dos Antagonistas

ββββ

₁

Seletivos

ATENOLOL

Cardioseletivos – mantém os efeitos sobre o DC

Seletividade modesta (dose-dependente)

Mais seguros em pacientes com DPOC

Mais seguros em pacientes diabéticos

(26)

26

Antagonistas β

1ª geração

Não seletivos

2ª geração

Seletivos

β

ββ

β

₁

Atividade

Simpaticomética Intrínseca

(ISA)

Atividade Simpaticomimética Intrínseca

-10 -8 -6 -4 0 50 100 Log [Drug] ββββ1 A d re n e rg ic re c e p to r a c ti v a ti o n -10 -8 -6 -4 0 50 100 Log [Drug] % I n h ib it io n o f N E R e s p o n s e NE Pindolol NE + Pindolol NE + Propranolol