VACUNAS ANTIRRUBEOLICAS’
J. A. Dudgeon,’ M.C. M.D. F.C.Path.
Tres razones indican la necesidad de una vacuna contra la rubéola: a) un número significativo de mujeres gestantes, más o menos el 1570, siguen siendo susceptibles a la rubéola; b) los defectos de la rubéola son a menudo múltiples y graves, y por consiguiente conducen a serios impedimentos, y c) no se puede confiar en la protección conferida por la inmunoglo- bulina salvo que se administre en grandes dosis y poco después de la exposición.
Evolución natural
La rubéola es una enfermedad de la niñez y de la adolescencia. Por lo común esta infección se contrae a una edad más tardía que el sarampión 3 y este factor guarda rela- ción directa con la importancia de la rubéola en la medicina preventiva. Puesto que la incidencia máxima de infección ocurre en la niñez, los escolares constituyen un eslabón importante en la cadena de transmisión, con particularidad en familias cuya madre puede ser todavía susceptible. Un número signifi- cativo de niños se salvan de la infección y, entre ellos, los del sexo femenino corren un riesgo especial por el grave peligro que la enfermedad supone para el feto en un futuro embarazo. Al calcular este riesgo es preciso conocer la incidencia de susceptibilidad a la rubéola. Las encuestas serológicas indican que la enfermedad es endémica en la mayor parte del mundo, pero la incidencia (cuadro 1) es muy variable (1) . Una proporción incluso del 38% de algunas mujeres jóvenes
(v.g. estudiantes de enfermería) pueden ser todavía susceptibles a la edad de 18 años (2).
1 Este es el séptimo artículo publicado en español de la serie que se publicó en inglés en el Brit Med Bull 25(2), 1969. Se reproduce aquí con la autorización de dicha revista. El primer artículo se publicó en el Boletín de noviembre de 1972.
? Departamento de Microbiología, Hospital Infantil, e Instituto de Salud Infantil, Londres, Inglaterra.
a Véase: Dudgeon, J. A. “Measles Vaccine”. Brit Med Brtll 2.5(2):153, 1969 [figura 1 (59)].
Patogenia
La figura 1 presenta el modo de transmi- sión del virus de la rubéola y su efecto sobre el feto.
Infección posnatal
412 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . Mayo 1973
CUADRO l-Porcentaje de mujeres de 16 CI 40 años de edad, incluidas las gestantes, sin anticuerpos de rubéola.
País Porcentajè de seronecativas País Porcentaje de seronegativas
EUA Honolulú Hawai
Japón meridional Otros lugares del Japón Vietnam del Sur Nueva Guinea
Multíparas Primíparas Israel
19-32
58 44 34 15 7 11 30 25
Suecia Suiza Francia Gran Bretaña
Londres Leeds .
Estudiantes de enfermería Enfermeras profesionales Un hospital de maternidad
de Londres Multíparas Primíparas Canadá
15 20 7 5-20 20 4 38 19
13 15 20
susceptibles y expuestas a la rubéola durante la epidemia de 1964-1965.
Infección prenatal
Dos factores determinan el efecto del virus
sobre el feto: el estado de inmunidad de la madre, y la edad de gestación en que ocurre la infección. En las infecciones maternas primarias la viremia va seguida de la propa- gación del virus al epitelio coriónico y de allí al torrente sanguíneo fetal (5). El riesgo del feto está relacionado de manera signifi- cativa con la infección materna que se ad- quiere durante las primeras 16 semanas de gestación. Durante ese período el riesgo no es uniforme y resulta mucho mayor en las ocho primeras semanas que en las ocho segundas (6-8). Con rareza se presenta sordera después de la infección contraída entre la decimosexta y vigésima semanas. En contraste con la infección posnatal, la infección fetal se disemina, quedan afectados muchos sistemas orgánicos y la infección se vuelve crónica, en cuyo caso el virus persiste por períodos prolongados (9, 10). La dife- rencia entre los dos tipos de infección es, al parecer, en gran parte inmunológica en el sentido de que el feto, aunque es capaz de producir una inmunorreacción humoral, sufre de un defecto en la inmunidad celular
en virtud del cual no puede eliminar el virus intracelular (8). Las lesiones patológicas variadas de la rubéola congénita que se exponen en la figura 1 pueden atribuirse a una combinación del retraso del crecimiento celular y a la necrosis celular.
Inmunidad natural
La inmunidad a la rubéola es de larga duración pero tal vez no resulta tan firme como la del sarampión, ya que hay pruebas recientes que sugieren la posibilidad de reinfección de vez en cuando (ll ) .
Dudgeon . VACUNAS ANTIRRUBEOLICAS 413
t
FIGURA l-Ilustración de las diversas fases de la patogenia de la infección de rubéola en la madre y el feto, y también la reacción clínica e inmunológica del feto en relación con la edad de gestación.
dan las pruebas de que los anticuerpos que c existían con anterioridad confieren protec- ción contra la rubéola (3, II, 16, 17), y, como en el caso del sarampión, la inmunidad puede persisitir también en ausencia de expo- sición periódica repetida (II ) .
Se supone que la mayoría de los casos de 5 rubéola congénita se derivan de infecciones maternas primarias clínicas o subclínicas. Algunas pueden ser debidas a la reinfección,
I como sugieren McCarthy y Taylor-Robinson
(10)) pero cabría esperar en la reinfección que el feto quedara protegido de la propaga- ? ción virémica por medio de un tipo de reacti- vación acelerada de la respuesta de anticuer- pos. No obstante, se requiere más informa- ción sobre el significado de la reinfección de rubéola.
Morbilidad y mortalidad
414 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . Mayo 1973
una erupción, y por consiguiente tendían a subestimar la verdadera incidencia. La inci- dencia de malformaciones congénitas de importancia en varias series estudiadas por Dudgeon (8) osciló entre 10 y 30%. Si se incluyen los defectos menores, los defectos identificados tardíamente y las muertes fetales, el riesgo total de todas Iás formas de daños fetales es del orden de 30 a 40% en las primeras 16 semarias de gestación, pero la frecuencia es muy elevada en las primeras cuatro semanas, aproximándose al 80% ; durante el segundo mes disminuye entre el 30 y 40% y en el tercero y cuarto, al 20 y al 10%.
Tres razones indican la necesidad de una vacuna contra la rubéola: a) un número significativo de mujeres gestantes, más o menos el 15 % , siguen siendo susceptibles a la rubéola; b) los defectos de la rubéola son a menudo múltiples y graves, y por consi- guiente conducen a serios impedimentos, y c) no se puede confiar en la protección conferida por la inmunoglobulina salvo que se administre en grandes dosis y poco después de la exposición. iPuede justificarse en función del número efectivo de niños deformados la elaboración y empleo de una vacuna? En la Gran Bretaña las malforma- ciones por la rubéola como tales no son de notificación obligatoria, pero puede obte- nerse un cálculo aproximado del número de casos de cardiopatías congénitas debidas a esa enfermedad. En el mismo país nacen todos los años 4,800 niños con cardiopatías congénitas (6 por 1,000 nacidos vivos). Campbell (20) ha calculado que el 1.7% (alrededor de 80 casos) se deben a la ru- béola materna, pero si se tiene en cuenta la infección subclínica y el hecho que solo el 50% de los casos de rubéola congénita manifiestan cardiopatía, la cifra se aproxima a 200 por año. Se ha calculado que alrede- dor del 1% de todas las malformaciones congénitas (22,000 por año) se deben a la rubéola y, por consiguiente, la cifra de 200 por año concordaría con este estimado. En
caso de epidemia el número resultaría pro- porcionalmente mayor, como ocurrió en los Estados Unidos en 1964-1965.
Vacunas vivas atenuadas
El empleo de una vacuna viva plantea ì problemas especiales de seguridad que de- penden del substrato celular utilizado para la producción de esa vacuna y el posible riesgo para el feto si las infecciones induci- das por la vacuna fueran transmisibles.
Las primeras tentativas de producir la t vacuna que provocaría rubéola modificada a los vacunados, fracasaron por falta de atenuación del virus (3, 21, 22). Los líqui- dos víricos de cultivo tisular, de bajo número
de fases que se utilizaron indujeron la ~ rubéola y, en algunos casos, la infección se
propagó a los contactos susceptibles. Elaboración y ensayos clínicos
de la vacuna HPV77
Parkman, Meyer, Kirschstein y Hopps (23) sometieron varias cepas de rubéola a una serie de subcultivos en cultivos de riñón èn monos verdes africanos. Después del pase seriado, la cepa del 77” pase (HPV77) mostró signos de reducción de la virulencia cuando se ensayó en monos (23, 24). En contraste con el virus virulento de bajo níimero de pases, la cepa HPV77 produjo una infección no transmisible e inaparente con conversión de anticuerpos en todos los monos inoculados. No se pudo recobrar virus de la placenta ni del amnios después de la inoculación de animales grávidos (24).
Dudgeon * VACUNAS ANTIRRUBEOLICAS 415
y 16 veces menores que los que se observan después de la infección natural. El 75% de los vacunados excretó virus por la faringe en algún momento entre el 7” y 21’ días. El título de virus hallado en la faringe del vacunado fue significativamente menor que el observado en los que experimentan la infección natural. Los 49 contactos conti- nuaron en buen estado de salud y ninguno excretó virus ni demostró seroconversión.
En los tres últimos años se han realizado 4 otros ensayos con la vacuna HPV77, con resultados esencialmente análogos, en peque- ños grupos de niños susceptibles residentes en comunidades cerradas (21,29). En estos ensayos fueron vacunados 159 niños (sero- negativos) ; ninguno manifestó enfermedad L clínica y 152 de ellos (96% ) mostraron
seroconversión. Ninguno de los 143 contac- tos susceptibles presentó síntomas ni se in- fectó. Al parecer, las pequeñas dosis de vacuna HPV77 (lo-100 DICT,,,) produ- jeron respuestas de anticuerpos del mismo I orden que las dosis más fuertes ( l,OOO-
10,000 DICT,,) (29) y existía una correla- ción entre la excreción de virus y el título de anticuerpos (28, 29).
-c
El doble problema de la excreción de virus y el empleo de cultivos celulares de riñón de mono para la preparación de la vacuna HPV77 sugirió que podía buscarse otro procedimiento. Lo ideal sería que no se excretara virus de la vacuna si esta fuera todavía inmunógena. En estos dos últimos años se ha progresado de manera conside- rable en la elaboración de otros cultivos c celulares y cepas de vacuna. El cuadro 2 presenta algunos detalles a este respecto. Vacunas derivadas de la cepa HPV77
Parkman y Meyer (30) observaron que la reacción a la cepa HPV120 más atenuada era esencialmente similar a la de la cepa prototipo HPV77, lo mismo que la respuesta a las vacunas adaptadas a riñón de perro y embrión de pato. Ahora bien, la vacuna adaptada al embrión de pollo (HPVlSO/ I
CTEPIO) reveló solo una tasa de serocon- versión y una respuesta de anticuerpos de baja media geométrica. Todas las vacunas indujeron excreción de virus pero no se detectó transmisibilidad.
Vacunas preparadas en cultivos celulares de embrión de pato
Hilleman (31) ha informado de la adapta- ción del virus de la rubéola a cultivos celula- res de embrión de pato. Stokes et al. (22) y Buynak, Hilleman, Weibel y Stokes (32) han presentado informes preliminares sobre el empleo de vacunas de diversos grados de atenuación, como son las vacunas A, B, C, D y E (cuadro 2). Los ensayos clínicos revelaron que la vacuna A no estaba lo suficiente atenuada ya que seis entre siete de los vacunados manifestaron síntomas y todos excretaron virus que se propagó a los contactos susceptibles. La vacuna E resultó superatenuada; ninguno de los vacunados excretó virus y solo el 65% mostró sero- conversión. La reacción a la vacuna B y C fue esencialmente análoga a la observada con la vacuna HPV77 de embrión de pato, si bien la reacción media de anticuerpos IH a las vacunas C y D fue menor que la provo- cada por la vacuna B (32). En fecha re- ciente, Hilleman, Buynak, Weibel y Stokes
(35) han dado cuenta que el 97% de 265 niños susceptibles que recibieron vacuna HPV77KTEPaS mostraron seroconversión y ninguno de los 2 12 contactos susceptibles contrajo la infección. Una reacción análoga ocurrió en 33 niños que recibieron vacuna B; la respuesta de anticuerpos fue superior a la observada en los que recibieron vacuna HPV77/CTEPaS.
Vacunas preparadas en cultivos celulares de riñón de conejo
416 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA - Mayo 1973
. . a
I
Dudneon . VACUNAS ANTIRRUBEOLICAS 417
Cendehill, han mostrado una tasa de sero- conversión de casi 100 % y sin ninguna mani- festación de enfermedad clínica. No se ha detectado ninguna propagación de la infec- ción en contactos susceptibles (37). Prinzie, Huygelen, Gold y McKee (38) informaron hace poco que varios centenares de niños y adultos seronegativos han sido satisfactoria- mente vacunados, con una tasa de serocon- versión de 98%. En el 40% de los vacuna- dos se detectó excreción de virus pero Cherry, Bobinski y Comerci (39)) Dudgeon, Marshall, Peckham y Hawkins (40) y Farquhar, Plotkin y Schoengold (41) han dado cuenta de tasas más elevadas. Las reacciones observadas han sido muy pocas excepto de adultos jóvenes y en este caso todas moderadas.
Vacunas preparadas en células diploides humanas, WI-38
Plotkin et al. (21) y Plotkin, Farquhar, Katz e Ingalls (34) han descrito la obten- ción de la cepa RA27/3 en células diploides humanas (WI-38). En los primeros niveles de pases se produjo rubéola, pero del pase 11 al 17 se observó una disminución pro- gresiva de la incidencia de reacciones y de excreción de virus. Cinco sujetos suscepti- bles que recibieron vacuna a nivel del pase 25 mostraron una inmunorreacción satis- factoria, pero no excretaron virus. Otros autores han informado de resultados simi- lares en cuanto a la seroconversión y a la falta de reacciones con la cepa RA27/3
(42-44). Los estudios llevados a cabo por Naficy, Nategh y Khakpour (45) han reve- lado resultados similares, pero el período de excreción de virus fue más prolongado que el observado por Plotkin, Ingalls, Farquhar y Katz (46) y por Plotkin, Katz, Farquhar e Ingalls (47).
Hace poco Plotkin et al. (46) dieron cuenta de la importante observación de que la cepa RA27/3, que antes no resultaba infecciosa cuando se administraba por vía intranasal, inducía la producción de anti-
cuerpos después de la inoculación por esa vía. En un ensayo que comprendió a 35 niños y adultos jóvenes seronegativos, la tasa de conversión serológica fue de 93%. El virus no se propagó a los contactos suscep- tibles. En alguna ocasión se observó linfa- denopatía que fue un poco más perceptible en el grupo de adultos jóvenes. Naficy et al. (45) dieron cuenta de seroconversión en 21 de 25 sujetos que recibieron la cepa RA27/3 por vía intranasal.
Inmunidad inducida por las vacunas vivas Los informes de Hilleman, Buynak, Whit- man, Weibel y Stokes (48), Meyer, Park- man y Hopps (49) y Prinzie et aE. (38) indican que los niveles de anticuerpos después de la vacunación con cepas atenua- das se mantienen bien durante dos o tres años, si bien a un grado menor que el que confiere la infección natural. Hilleman et al. (48) y Meyer ef al. (49) han informado de una protección contra la infección natural. McCollum, Randolph, Byrne y Hilleman (50) han notificado una reducción de la incidencia de la rubéola clínica en los indi- viduos que recibieron vacuna HPV77/ CTEPS durante un período de prevalencia de rubéola, y Detels, Grayston, Kin, Chen, Gutman, Gale y Beasley (51) informaron de una marcada reducción de la incidencia de la enfermedad después del empleo de vacuna HPV77 durante una epidemia en Taiwan. En fechas recientes, Portnoy et al.
(12) han demostrado que los individuos vacunados pueden reinfestarse con la con- frontación natural o artificial del virus de rubéola; la reinfección asintomática iba acompañada de un aumento de anticuerpos de rubéola.
Vacunas muertas
418 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA . Mayo 1973
los requisitos de una protección a largo plazo. Las tentativas de producir vacunas muertas han sido desalentadoras. Sever, Chiff y Huebner (52) y Frankel (53) informaron que las preparaciones tratadas con formalde- hido inducían una respuesta de anticuerpos en los individuos susceptibles, pero Buynak et al. (32) demostraron que una vacuna muerta, purificada y concentrada, aunque inducía la formación de anticuerpos, no llegó a proteger de la confrontación con virus vivo. Los problemas de la baja activi- dad, falta de antigenicidad y la posibilidad de reacciones de sensibilización similares a las observadas después de la administración de vacuna antisarampionosa muerta han concentrado la atención en la preparación de vacunas vivas atenuadas.
Situación actual
Hasta hoy se han administrado vacunas vivas atenuadas contra la rubéola a varios miles de individuos susceptibles, principal- mente niños. Se han observado en los niños muy pocas reacciones que pudieran atri- buirse a las vacunas, con excepción de las de carácter grave manifestadas por tres niños que durante una epidemia recibieron vacuna preparada en riñón de perro (51), pero Dudgeon et al. en un ensayo compa- rado en adultos (40) notaron reacciones moderadas que consistían en síntomas de las vías respiratorias superiores y linfadenopatía. En fecha más reciente Cooper, Ziring, Ockerse, Giles y Krugman (54) han dado cuenta de afección de las articulaciones en adultos que recibieron vacuna de riñón de perro (27). La vacunación fue seguida de artralgia, artritis y parestesia y por lo común estos síntomas aparecieron entre el 10” y el 28O día después de la vacunación. El mismo fenómeno ha sido observado después del empleo de vacuna HPV77 preparada en embrión de pato (55-57). La afección de las articulaciones después del empleo de vacunas contra la rubéola presenta ciertas
características en común con la enfermedad natural en el sentido de que se había obser- vado en mujeres adultas y ahora se mani- fiesta también en hombres o individuos más jóvenes, y la vacuna afecta las articulaciones igual que la enfermedad natural.
Las observaciones preliminares sobre la antigenicidad de las vacunas vivas son alentadoras, pero no cabe duda que se pro- duce con facilidad una atenuación excesiva con la adaptación, en particular en el cultivo celular de células aviares. Este fenómeno se percibió de manera específica con la vacuna HPV 1 SO/CTEP 10. Las primeras pruebas sobre la protección parecen también satisfactorias, aunque se requiere más infor- mación acerca del significado de la reinfec- ción asintomática de los individuos vacuna- dos y el posible riesgo para el feto. El informe de Kono (58) sobre la baja inci- dencia de rubéola congénita en el Japón -incidencia que en ese país se basa en pruebas serológicas y es baja- se debe a una cepa menos virulenta, y merece un estudio más detenido. No se han hallado pruebas de transmisibilidad con ninguna de las cepas de vacuna, lo que en parte puede deberse a factores cualitativos y en parte a cuantitativos.
Dudgeon . VACUNAS ANTIRRUBEOLICAS 419
más aceptable. En segundo lugar se requie- posterior a la administración de la vacuna ren más datos sobre el efecto de las cepas antirrubeólica. No ha transcurrido todavía atenuadas de virus rubeólico sobre el feto. tiempo suficiente para observar el grado de Los estudios llevados a cabo en mujeres persistencia de los anticuerpos después de gestantes vacunadas antes del aborto tera- tres años de vacunación, pero los datos pre- péutico no son concluyentes porque se trata liminares indican que los anticuerpos dismi- de números reducidos y, además, la deter- nuirán siguiendo la misma pauta que en el minación del momento oportuno de la ter- caso del sarampión. Sin embargo, en la minación del embarazo, después de la vacu- rubéola es todavía más importante asegu- nación, es muy importante. La falta de rarse que, si ocurre una reinfección subclí- virulencia de la cepa vacuna1 para el feto nica, el feto no se reinfectará. Basados en humano sigue siendo la más importante, lo los resultados de estos y otros estudios se que requiere también nuevos estudios clíni- podrá decidir cuál es la edad más apropiada cos y experimentales. Por último es preciso para la inmunización contra la rubéola y la obtener más información sobre los aspectos prevención de las malformaciones que cualitativos y cuantitativos de la inmunidad origina.
REFERENCIAS (1) Proceedings of the 23rd Symposiwn on (13)
Microbiological Standardisation, Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. Karger. Basilea. 1969.
(2) Marsháll,. W. C. ‘y Dudgeon, J. A. Datos (14) inéditos, 1969.
(3) Green, R. H. et al. Amer J Dis Child (15) 110:348, 1965.
(4) Sever, J. L. En First International Confer- (16)
(5) (6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
ence on Vaccines against Vira1 and Rickettsial Diseases of Man, Washington, D.C., 7-11 November 1966, pág. 366. Organización Panamericana de la Salud (Organización Mundial de la Salud) Pab Cient 147. Washington, D.C., 1967. Töndury, G. Triangle 7:90, 1965.
Manson, M. M.; Logan, W. P. D., y Loy, R. M. Rep Arblic Health Med Subj, Londres No. 101, 1960.
Lundström, R. Acta Paediat, Estocolmo 51, Supl. No. 133, 1962.
Dudgeon, J. A. Arch Dis Child 42: 110, 1967.
Rubella Vaccine Symposium. Amer J Dis Child 110:345, 1965.
McCarthy, K. y Taylor-Robinson, C. H. Brit Med Ba11 23:185, 1967.
Brody, J. A. et al. J Amer Med Ass 191: 619, 1965.
Portnoy, B. ei al. En Proc. XX111 Symp.
Microbiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, rtoviembre 1968. pág. 291. Karger, Basilea, 1969.
(17) (18) (19)
(20) (21) (22)
(23)
(24)
Schiff, G. M.; Donath, R., y Rotte, T. En Proc. XXIII Symp. Microbio/. Standard., Rabella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 285. Karger, Basilea, 1969. Givan, K. F.; Rozee, K. R., y Rhodes, A. J.
Can Med Ass J 92: 126, 1965.
Oxford. J. Public Health. Londres 80:271. 1966:
Buescher, E. L. Arch Ges Virasforsch 16:470, 1965.
Horstmann, D. M. et al. Arch Ges Virru- forsch 16:483, 1965.
Gregg, N. M. Trans Ophthal Soc Arut 3:35, 1941.
Lundström, R. Acta Paediat, Estocolmo 41:583, 1952.
Campbell, M. Brit Med I 2:895, 1965. Plotkin, S. A.; Cornfeld, D., e Ingalls, T. H.
Amer J Dis Child 110:381, 1965. Stokes, J., Jr. et al. Discusión en Firsf
International Conference on Vaccines against Vira1 and Rickettsial Diseases of Man, Washington, D.C., 7-11 November 1966, pág. 402. Organización Panameri- cana de la Salud (Organización Mundial de la Salud) Pub Cient 147. Washington, D.C., 1967.
Parkman, P. D. et al. New Eng J Med 275:569, 1966.
420 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA ’ Mayo 1973 (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43)
Meyer, H. M., Jr.; Parkman, P. D., y Panos, T. C. New Eng J Med 275~57.5, 1966. Meyer, H. M., Sr. er al. En First Interna-
tional Conference on Vaccines against Vira1 and Rickettsial Diseases of Man, Washington, D.C., 7-l 1 November 1966, pág. 390. Organización Panamericana de la Salud (Organización Mundial de la Salud) Pub Cient 147. Washington, D.C., 1967.
Cooper, L. Z.; Giles, J. P., y Krugman, S. Amer J Dis Child 115:655. 1968. Lepow, M. L. et al. Amir J Dis Child
115:639, 1968.
Meyer, H. M., Jr. et al. Amer J Dis Child 115:648, 1968.
Parkman, P. D. y Meyer, H. M. Prog Med Virol 11:80, 1969.
Hilleman, M. R. Clin Pharmac Ther 7:752, 1966.
Buynak, E. B. ei al. J Amer Med Ass 204: 195, 1968.
Huygelen, C. y Peetermans, J. Arch Ges Virrrsforsch 21~357, 1967.
Plotkin, S. A. et al. Amer J Epidem 86~468, 1967.
Hilleman, M. R. et al. New Eng J Med 279:300, 1968.
Peetermans, J. y Huygelen, C. Arch Ges Virrrsforsch 21: 133, 1967.
Du Pan, M. R. et al. Amer J Dis Child 115:658, 1968.
Prinzie, A. et al. En Proc. XX111 Symp. Microbiol. Standard., Rabella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 315. Karger, Basilea, 1969.
Cherry, J. D.; Bobinski, J. E., y Comerci, G. D. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 327. Karger, Basilea, 1969.
Dudgeon, J. A. et al. Brit Med J 1:271, 1969.
Farquhar, J. D.; Plotkin, S. A., y Schoengold, R. J. En Proc. XXIII Symp. Microbio]. Standard., Rltbella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 331. Karger, Basilea, 1969.
Buser, F.; Nicolas, A., y Plotkin, S. A. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standurd., Rubelfa Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 391. Karger, Basilea, 1969. Furukawa, T. et al. En Proc. XXIII Symp.
Microbiol. Standard., Rabella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 397. Karger, Basilea, 1969.
(44) Hillary, 1. B. et al. En Proc. XX111 Symp. Microbiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 387. Karger, Basilea, 1969.
(45) Naficy, K.; Nategh, R., y Khakpour, M. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 405. Karger, Basilea, 1969. (46) Plotkin, S. A. et al. Lancet 2:934, 1968. (47) Plotkin, S. A. et al. En Proc. XX111 Symp.
Microbiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 373. Karger, Basilea, 1969.
(48) Hilleman, M. R. et al. En Proc. XXIII Symp. &4icrobiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 349. Karger, Basilea, 1969.
(49) Meyer, H. M., Jr.; Parkman, P. D., y Hopps, H. E. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rabella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 277. Karger, Basilea, 1969.
(50) McCollum, R. W. et al. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rubella Vac- cines. Londres, noviembre 1968. pág. 357. Karger, Basilea, 1969.
(51) Detels, R. et al. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 365. Karger, Basilea, 1969.
(52) Sever, J. L.; Schiff, G. M., y Huebner, R. J. J Lab Clin Med 62: 1015 [Abstract], 1963. (53) Frankel, J. W. Nature, Londres 204:655,
1964.
(54) Cooper, L. Z. et al. En Proc. XXIII Symp. Microbio/. Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 43s. Karger, Basilea, 1969.
(55) Horstmann, D. M. et al. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rrrbella Vac- cines. Londres, noviembre 1968. pág. 429. Karger, Basilea, 1969.
(56) Marshall, W. C.; Dudgeon, J. A., y Peckham, C. S. En Proc. XXIII Svmp. Microbiol. Standard., Rabella Va&&. Londres, noviembre 1968. pág, 423. Karger, Basilea, 1969.
(57) Stokes, J., Jr. et al. En Proc. XXIII Symp. Microbiol. Standard., Rubella Vacci&. Londres, noviembre 1968. vág. 415. Karger, Basilea, 1969. - - (58) Kono, R. En Proc. XXIII Symp. Microbiol.
Standard., Rubella Vaccines. Londres, noviembre 1968. pág. 195. Karger, Basilea, 1969.
Dudgeon . VACUNAS ANTIRRUBEOLICAS 421
Apéndice
Desde que se publicó este trabajo en 1969, la elaboración de vacunas antirrubeólicas ha progresado con gran rapidez (1). Los amplios ensayos clínicos realizados han conducido a la autorización de varias vacunas antirrubeó- litas para la inmunización sistemática.
En el Reino Unido se han autorizado dos de estas vacunas vivas: primeramente la Cendehill (Cendevax) y en fecha más reciente la RA27/3 preparada en cultivos de células diploides humanas (Almevax) . Los detalles de los programas de inmuniza- ción, y en particular la edad en que deben administrarse las vacunas, han sido objeto de particular consideración puesto que los problemas que plantea la inmunización con- tra la rubéola son esencialmente distintos de otros procedimientos de vacunación.
El primer objetivo de la inmunización antirrubeólica consiste en evitar los defectos de la enfermedad congénita, pero el método para lograr de la mejor manera esta finali- dad es todavía objeto de discusión (2). En la actualidad se encuentran en marcha dos planes. En el Reino Unido se ha adoptado la política de inmunizar a las niñas de ll a 14 años, empezando primero por las de esta última edad. No se reco- mienda la vacunación antirrubeólica siste- mática de las mujeres en edad de concebir, pero cualquiera que la solicite y sea suscep- tible según el resultado de una prueba san- guínea (es decir seronegativa) puede ser inmunizada, previas ciertas precauciones que se examinan más adelante. Otro aspecto de esta política, acordado ante la actual falta de pruebas sobre la duración de la inmunidad inducida por la vacuna, es el de dejar sin vacunar a los individuos del sexo masculino, a fin de que al contraer la enfer- medad natural ayuden a mantener la inmu- nidad dentro de la población. En varios países europeos se llevan a cabo programas muy similares (3). En cambio, la finali- dad de los programas de vacunación
antirrubeólica en los Estados Unidos con- siste en inmunizar de manera sistemática a todas las niñas y niños de uno a 12 años por considerarse los principales diseminadores del virus rubeólico salvaje, hecho que no da lugar a dudas. Desde el punto de vista teó- rico este programa puede muy bien ejercer un efecto más inmediato sobre la incidencia de rubéola en la población que el previsto en el Reino Unido; pero el éxito del pro- grama depende en gran parte de la acepta- ción de la vacuna, y es muy posible que surjan problemas similares con estas vacunas a los experimentados con respecto a las vacunas antisarampionosas en los Estados Unidos. Ya se ha demostrado que se puede presentar una epidemia de rubéola en comu- nidades en que el 73 y el 86% de la pobla- ción son inmunes al comienzo de esta epi- demia (4).
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refiere a los anticuerpos en las secreciones nasofaríngeas. Estos autores observaron que la vacuna RA27/3, administrada por vía intranasal, producía respuestas más similares a las de una infección natural que la vacuna Cendehill aplicada por vía subcutánea. Asi- mismo, hay pruebas inéditas que indican que la vacuna RA27/3, administrada por vía subcutánea, produjo una inmunorreacción análoga a la observada en las infecciones naturales, aunque de menor categoría. Este aspecto es todavía objeto de investigación, pero hay que advertir que esta vacuna no ha sido autorizada para su administración intra- nasal en el Reino Unido.
Una de las cuestiones más importantes todavía pendientes es si los virus de vacuna antirrubeólica son teratógenos o no. En varias ocasiones han sido vacunadas mujeres de manera inadvertida, en algunos casos por- que no se leyeron las instruccíones del fabri- cante, y los embarazos habían sido termina- dos. En una serie en que se administraron vacunas antirrubeólicas inmediatamente antes o durante el embarazo a 93 mujeres cuyo estado de inmunidad se desconocía en la fecha de vacunación, 64 de ellas fueron sometidas a un aborto terapéutico (7). Es muy difícil interpretar el signifi- cado de los resultados virológicos en los productos de la concepción, en particular con respecto a la incidencia de infección fetal, a menos que se proceda a un examen minucioso del producto abortado con un saco amniótico intacto. Se ha recobrado virus de rubéola de la placenta y se han registrado cambios histológicos en la pla- centa y la membrana decidual, pero no se han obtenido pruebas concluyentes de la infección fetal. Entre 12 casos de mujeres seronegativas que recibieron la vacuna, cuatro se sometieron a un aborto terapéu- tico, dos abortaron espontáneamente, y seis tuvieron hijos clínicamente normales al nacer (7). No obstante, existe un verda- dero riesgo de infección fetal y de posibles daños también fetales por causa de la vacuna,
lo que merece la debida consideración evi- tando además, con todo empeño, el empleo inapropiado de esta vacuna. Por esta razón se recomienda que no se administre vacuna a las mujeres salvo que se conozca con ante- lación su estado de inmunidad y se tomen las medidas necesarias para determinar que no está embarazada o que no lo estará con probabilidad en el plazo de ocho semanas después de la vacunación. Si se sabe que una mujer es inmune no se requiere la vacu- nación, pero como en algunos casos no se ha procedido a esas pruebas, se terminan los embarazos sin necesidad. Si una mujer soli- cita la vacunación antirrubeólica y resulta seronegativa, puede inmunizarse siempre que esté plenamente consciente de la necesidad de evitar el riesgo de un embarazo durante un período de ocho semanas después de la vacunación. De manera análoga, cualquier mujer seronegativa puede recibir la vacuna antirrubeólica en el período temprano del puerperio, previa la adopción de precaucio- nes similares. El período del posparto inme- diato garantiza en cierto modo la ausencia de un embarazo, pero no es aconsejable basarse de manera exclusiva en el período acostumbrado de infecundidad inmediata- mente después del parto.
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cuerpos rubeólicos IgG, pero no de anticuer- pos IgM, que es característico de la infección primaria. Se estudió también con deteni- miento la descendencia de estas mujeres pero no se hallaron pruebas clínicas ni de labora- torio de infección intrauterina (9).
En opinión del autor, la reinfección podría ser un beneficio en lugar de un problema -opinión compartida por Krug- man (1CJ)- ya que permitiría mantener la inmunidad en individuos que hubieran sido sensibilizados por la exposición ante- rior, por medios naturales o por la
vacuna antirrubeólica y el sistema de admi- nistración de la vacuna dependerá de un conocimiento exacto de la incidencia de defectos de la rubéola congénita. Si la vacuna se emplea con prudencia y de un modo considerable, la incidencia de defectos deberá reducirse. En la actualidad los defec- tos de la rubéola congénita pueden identifi- carse con facilidad con fundamentos clínicos, y con la ayuda de las pruebas de laboratorio pueden distinguirse de otros defectos con- génitos. Con este fin se ha establecido en el Reino Unido un Programa Nacional de Vigi- inmunización.
La prueba crucial de la eficacia de la resolver este importante problema. lancia de la Rubéola en una tentativa por
REFERENCIAS (1) Proceedings of the International Conference
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on Rubella Immunization. Amer 3 Dis Child 118:1-410, 1969.
(2) Dudgeon, J. A.; Marshall, W. C.; Peckham, C. S.; Darby, C. P.; Hunter, C. S., y Hamilton, W. J. Practitioner 207:782,
1971.
(3) Dudgeon, J. A. En International Conference on the Application of Vaccines against Viral, Rickettsial, and Bacteria1 Diseases of Man, Washington, D.C., 14-18 Decem- ber 1970, pág. 251. Pan Ameritan Health Organization (World Health Organization) Scientific Publication 226, 1971. Washing- ton, D.C.
(4) Beasley, R. P. Amer I Epidem 92:158, 1970.
(5) Marshall, W. C.; Peckham, C. S.; Darby, C. P.; Dudgeon, J. A., y Hawkins, G. T. Practitioner 207:632, 1971.
(6) Ogra, P. L.; Kerr-Grant, D.; Umana, G.; Dzierba, J., y Weintraub, D. New Engl J Med 285:1333, 1971.
(7) Wyll, S. A. En Eighth Annual Immunizafion Conference, 2-4 March 1971, pág. 29. U.S. Department of Health, Education, and Welfare, National Communicable Dis- ease Center, Atlanta, Georgia, 1971. (8) Horstmann. D. M.: Liebhaber. H.: Le Bou-
vier, G. ¿.; Rosenberg, D. Á., y’Halstead, S. B. New Engl J Med 283:771, 1970. (9) Boué, A.; Nicolas, A., y Montagnon, B.
Lancet 1: 1251, 1971.
(10) Krugman, S. J Pediat 78:1, 1971.
Vacunas antirrubéolicas (Resumen)
* Se examina la necesidad de disponer de una vacuna antirrubeólica sobre la base de los conocimientos actuales de la patogenia de la rubéola materna y su efecto sobre el feto. Esta vacunación tiene por objeto evitar los defectos de la rubéola congénita. Se b analizan dos planes de vacunación que hoy
están en marcha en distintos países. Uno de ellos se basa en la inmunización en masa y el otro en la inmunización selectiva. Se
analizan las ventajas relativas de los dos planes.
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caciones de la vacuna antirrubeólica, así nización contra esta enfermedad producirá como a la necesidad de introducir un sistema una disminución de los defectos congénitos ’ de vigilancia a fin de determinar si la inmu- que ocasiona.
Rubella vaccines (Summary) The need for a rubella vaccine is discussed in
the light of present knowledge of the patho- genesis of maternal rubella and its effect on the foetus. The object of rubella vaccination is to prevent congenital rubella defects. Two alter- native vaccination schemes have been proposed and are now in operation in different countries. One is based on mass immunization, the other on selective immunization. The comparative merits of the two schemes are discussed.
The development of safe attenuated rubella
vaccines is discussed in relation to the selection of a safe cell substrate, the risk of communica- bility from vaccinated individuals and the pos- sible teratogenic effect of attenuated vaccine viruses on the foetus. Clinical reactions and contraindications to rubella vaccine are dis- cussed, as is the need ta introduce vaccine surveillance in order to determine whether ru- bella vaccination will result in a decline of congenital rubella defects.
Vacinas contra a rubéola (Resumo) Considerando-se o conhecimento atual da
patogenia da rubéola materna e seus efeitos sobre o feto, estuda-se a necessidade de urna
vacina contra essa doenca. 0 objetivo da vacinacáo é prevenir os defeitos congênitos que a rubéola acarreta. Há duas maneiras de pro- ceder à vacinacáo, já adotadas em diferentes países; urna delas baseada na imunizacáo em massa e a outra, na imunizac$ío seletiva. Discu-
tem-se os méritos de urna e da outra de maneira
comparativa.
Formulam-se consideracões sobre o desen- volvimento de vacinas de vírus vivo atenuado e sua margem de seguranca, com relasáo à escolha do substrato celular, ao risco de trans- missibilidade por parte de indivíduos vacinados e aos possíveis efeitos teratológicos dos vírus da vacina sobre o feto. Examinarn-se as reacóes e contraindicacões clínicas da vacina, bem como a necessidade de que se controle a vacina- ~$0, a fim de determinar se a mesma realmente determina urna reducáo dos defeitos congênitos provocados pela doenca.
Vaccins antirubéoliques (Résumé) La nécessité d’un vaccin antirubéolique est
examinée à la lumière de nos connaissances actuelles dans le domaine de la pathogenèse de la rubéole maternelle et de son effet sur le foetus. La vaccination antirubéolique a pour objet de prévenir les malformations congéni- tales dues à la rubeole. On a proposé deux méthodes différentes qui sont maintenant appli- quées dans un certain nombre de pays. L’une est basée sur I’immunisation massive, I’autre sur I’immunisation sélective. L’auteur examine les
avantages relatifs des deux méthodes.
