CONDIÇÕES MULTIFATORIAIS E MEDICINA BASEADA
EM EVIDÊNCIAS (MBE)
Out 2021
OBJETIVOS DA AULA
Objetivo 1. Descrever procedimentos usuais para descobrir:
se fatores genéticos atuam;
se atuam, como identificá-los;
quantificar sua ação
na determinação de fenótipos em condições multifatoriais.
Objetivo 2:
A lógica desses procedimentos é a mesma da MBE*
→ Descrição desse raciocínio e dos elementos estatísticos
que dão suporte a esse raciocínio.
Herança Monogênica
Monogênica x Poligênica x Multifatorial
Como explicar a variação
fenotípica?
CONDIÇÕES MULTIFATORIAIS
Produto da ação de múltiplos fatores, ambientais e genéticos, que atuam com intensidades diferentes e variáveis.
Apresentam Agregação Familiar atípica
(diferente da agregação familiar típica das condições monogênicas).
Fenótipos são quantitativos (exemplo da altura em adultos) ou apresentam aspectos que podem ser quantificados
OBS: Não são necessariamente doenças. Exemplo: estatura de
adultos, cor da pele, aspectos do desempenho esportivo, etc.
AGREGAÇÃO FAMILIAR ATÍPICA - AD
A agregação familiar típica só nas condições monogênicas.
As CMF apresentam Agregação Familiar atípica.
1 2 n
1 2 n
Se herança AD (Autossômica Dominante) → são esperados 50% de afetados
Se observada frequência menor, além de pensar em penetrância incompleta, considerar também condição multifatorial,
AGREGAÇÃO FAMILIAR ATÍPICA - AR
1 2 n 1 n
Se herança AR (Autossômica RECESSIVA) → são esperados 25% de afetados
Se menor do que isso, pensar em condição multifatorial.
RISCO EMPÍRICO
A agregação familiar típica só nas condições monogênicas.
As CMF apresentam Agregação Familiar atípica.
Conclusão: O risco de recorrência não pode ser
calculado, é empírico, baseado no levantamento de amostras, em que se verifica a proporção de
afetados.
CONDIÇÕES MONOGÊNICAS
vs MULTIFATORIAS
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>> 2000 patologias monogênicas catalogadas
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Caracteres Normais: ABO, outros grupos sanguíneos
−
Caso especial: Marcadores genéticos*
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EXEMPLOS DE DOENÇAS MONOGÊNICAS
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Autossômica Dominante
−
Acondroplasia, Síndrome de Marfan
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Autossômica Recessiva
−
Fenilcetonúria, Anemia Falciforme
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Ligada ao X
−
Distrofia Muscular de Duchenne, Hemofilia A
NOVOS CONCEITOS
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Fatores genéticos / ambientais
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Nenhum fator isoladamente → fenótipo
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Não são necessários ‘todos’ os fatores
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Exemplo do Lupus eritematoso sistêmico (4 de 12 itens diagnósticos são suficientes)
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Consequência:
−
Considerando um Fator isoladamente, ele pode estar presente ou ausente em normais ou afetados
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A porcentagem de presença de um fator em afetados define sua
PENETRÂNCIA
AGREGAÇÃO FAMILIAL
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Famílias com número de afetados maior do que o esperado
⚫
Fatores ambientais também apresentam agregação familial.
−
(hábitos culturais, dieta, condições de higiene)
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→ Na pesquisa e no Diagnóstico:
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Difícil ‘isolar’ os efeitos genéticos dos ambientais.
CONDIÇÕES COMPLEXAS,
MULTIFATORIAIS – EXEMPLOS
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I. Características normais, quantitativas (distribuição normal)
−
Estatura / Peso corporal (obesidade)
−
Cor da pele
−
Inteligência – Valor do QI tem distribuição normal
−
Pressão sanguínea normal (Hipertensão arterial)
CONDIÇÕES COMPLEXAS,
MULTIFATORIAIS – EXEMPLOS
⚫
II. Quadros clínicos complexos (prevalecem distúrbios metabólicos)
−
Degeneração Macular Relacionada com a Idade/ Alzheimer/Doença de Crohn
−
Doença Arterial Coronariana / Diabetes Mellito (tipos 1 e 2)
−
Retinite pigmentosa digênica/ trombose venosa/D. Hirschsprung
CONDIÇÕES COMPLEXAS,
MULTIFATORIAIS – EXEMPLOS
⚫
III. Alterações anatômicas (Mal formações congênitas)
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defeitos do tubo neural
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Fenda Oro-Palatina
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Defeitos cardíacos congênitos
CONDIÇÕES COMPLEXAS,
MULTIFATORIAIS – EXEMPLOS
⚫
IV. Alterações Comportamentais
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Doença Mental
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Alcoolismo
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Distúrbios psiquiátricos
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Comportamento “agressivo”
CONDIÇÕES COMPLEXAS,
MULTIFATORIAIS – EXEMPLOS
⚫
V. Doenças ‘ambientais’
⚫
Caso Especial das DOENÇAS INFECCIOSAS (a variabilidade é da
resposta do hospedeiro)
Fenótipos qualitativos
• Agregação familiar
•Concordância e Discordância
•Estudo de Gêmeos
• Incidência em consanguíneos
Fenótipos Quantitativos
• Coeficiente de correlação
•Herdabilidade
•GWAS
1 EFEITO DA CONSANGUINIDADE SOBRE A AGREGAÇÃO FAMILIAR
–
Quanto maior o parentesco, maior o número de genes compartilhados.→ Além dos fatores ambientais, há maior número de fatores genéticos
→ e maior número de afetados entre os parentes.
Gêmeos Monozogóticos 1
1º. Grau genitores, gêmeos
dizigóticos, Irmãos, Filhos
1/2
2º. Grau Avós, netos, tios,
sobrinhos, meio-irmãos 1/4
3º. Grau Bisavós, bisnetos, primos
1º grau 1/8
Afetados (%) entre familiares de
probandos (caso índice) vs % na população
Condição Primeiro grau Segundo grau Terceiro grau População
Palato Fendido 4 0,6 0,3 0,1
Espinha Bífida 4 1,5 0,6 0,3
Estenose pilórica 2 1 0,4 0,3
Epilepsia 5 2,5 1,5 1
Esquizofrenia 10 4 2 1
Fatores que alteram o RISCO DE RECORRÊNCIA
• Grau de parentesco com o afetado
• Sexo do probando/população amostrada
•
O RISCO é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado•Número de afetados na família
•O risco é maior se mais de um membro da família for afetado.Ex.: Defeito do septo ventricular: 3% se um irmão; 10% se dois
•Gravidade do Defeito
•Fenda labial bilateral confere maior risco do que a fenda unilateral
•Parentesco com afetados
2 INFLUÊNCIA DO SEXO DO PROBANDO e DA POPULAÇÃO DE ORIGEM
(SENSIBILIDADE À ESTENOSE PILÓRICA – sexo masc/fem ↔ 4:1)
AFETADOS AFETADOS
MASCULINOS FEMININOS
LONDRES BELFAST LONDRES BELFAST
IRMÃOS 3.8 9.6 9.2 12.5
IRMÃS 2.7 3.0 3.8 3.8
HERDABILIDADE
h 2 = V g / (V g + V e )
h
2: herdabilidade
V : variância (Raiz(desvio padrão) Ve : variância devida ao ambiente
Vg : variância devida aos fatores genéticos OBS:
População de indivíduos isogênicos: h
2é nula (zero) Tem valor apenas instantâneo. Altera-se com o tempo
(idade, região, ao longo das gerações – seleção - evolução) .
HERDABILIDADE h 2 = V g / (V g + V e )
Esquizofrenia 1 85
Asma 4 80
Lábio lc/s palato fendido 0,1 76
Estenose pilórica 0,3 75
Espondilite anquilosante 0,2 70
Pé torto congênito 0,1 68
Doença coronariana 3 65
Hipertensão arterial 5 62
Deslocamento congênito do quadril
0,1 60
Anencefalia c/ espinha bífida 0,3 60
Úlcera péptica 4 37
Doença cardíaca congênita 0,5 35
MODELO LIMIAR
•CONCEITO DE
– SENSIBILIDADE OU PREDISPOSIÇÃO COMO FATORES QUANTITATIVOS.
– PROBABILIDADE DE CONTRAIR DOENÇAS COMO A CARACTERÍSTICA QUANTITATIVA.
• INCORPORA MODELO POLIGÊNICO E FATORES
AMBIENTAIS
FISSURA LABIO PALATINA
Ásia Europa
Afric + afro desc.
A herdabilidade do QI
Aumenta com a idade. Como explicar?
Ásia Europa
Afric + afro desc.
