INTERFERON- γ E sUA RELAÇÃO COM A DOENÇA PERIODONTAL
Interferon-γ and its relation with periodontal disease
Tatiane Flôr Coelho de Souza Breves Beiler1, Ricardo Guimarães Fischer2, Carlos Marcelo da Silva Figueredo3
1 Mestre em Periodontia, Faculdade de Odontologia, UERJ
2 Professor Titular de Periodontia, Faculdade de Odontologia, UERJ
3 Professor Associado de Periodontia, Faculdade de Odontologia, UERJ
Recebimento: 14/01/13 - Correção: 04/02/13 - Aceite: 08/03/13
RESUMO
A doença periodontal é o resultado de uma resposta inflamatória crônica ao biofilme bacteriano dentário e sua progressão está associada a uma combinação de fatores, como a presença de bactérias patogênicas, aspectos relacionados a resposta imunológica do hospedeiro e fatores ambientais. O objetivo desse estudo foi realizar uma revisão de literatura sobre o interferon-g (IFN-g) e o seu papel na doença periodontal. O IFN foi inicialmente conhecido pela sua capacidade de inibir a replicação viral e, posteriormente, foi demonstrado seu envolvimento na regulação do crescimento celular e no efeito imunomodulatório, com elevado potencial terapêutico, sendo utilizado para o tratamento de uma variedade de doenças virais e malignas. Por sua natureza pró-inflamatória, representa uma citocina chave na modulação da osteoclastogênese na doença periodontal, agindo de forma direta, indireta ou de ambas as formas. O IFN-g parece ser importante para o diagnóstico de atividade da doença periodontal e seus níveis elevados no soro e no fluido gengival podem ser associados com a severidade da mesma. O IFN-γ é um bom exemplo do duplo papel de várias citocinas no turnover do osso, uma vez que é capaz de ativar ou inibir a reabsorção óssea osteoclástica, demonstrando ser um assunto bastante confuso ainda hoje. Concluímos então que o IFN-g possui um importante potencial patogênico na severidade da doença periodontal, porém sua importância terapêutica ainda depende da realização de mais estudos para que seus mecanismos possam ser melhor compreendidos e aplicados na prática clínica diária.
UNITERMOS: interferon, citocinas, doença periodontal, inflamação. R Periodontia 2013; 23:25-31.
INTRODUÇÃO
A doença periodontal é o resultado de uma resposta inflamatória crônica ao biofilme bacteriano dentário e sua progressão está associada a uma combinação de fatores, como a presença de bactérias patogênicas, aspectos relacionados a resposta imunológica do hospedeiro e fatores ambientais (Page et al., 1997). Os processos inflamatórios e imunológicos são desencadeados frente à presença, invasão e disseminação de microrganismos e seus produtos.
Em alguns casos, essas reações de defesa do hospedeiro podem ser nocivas, já que são passíveis de danificar as células e estruturas vizinhas do tecido conjuntivo. Esse mecanismo imune, portanto, mostra-se paradoxal, já que ao mesmo tempo em que luta contra a invasão de patógenos, desencadeia dano tecidual ao hospedeiro (Teng et al., 2003). Dependendo da severidade e progressão da doença
periodontal e o sistema imunológico pode ativar tanto a resposta imune inata quanto a adquirida.
Estas respostas envolvem geração de alguns mediadores inflamatórios como citocinas e prostaglandinas; fatores de crescimento; elaboração de enzimas líticas; além do recrutamento de células inflamatórias e ativação de osteoclastos, causando a destruição periodontal (Wahl et al., 1993; Alexander et al., 1996; Assuma et al., 1998). Dentre as citocinas pró-inflamatórias envolvidas nesse processo, destaca-se o interferon (IFN), sintetizado por linfócitos T, macrófagos, fibroblastos e outros tipos de células, após estimulação com vírus, antígenos, mitógenos, DNA de dupla hélice ou lectinas. O IFN foi inicialmente conhecido por sua capacidade de inibir a replicação viral (Isaacs & Lindenmann, 1957) e, posteriormente, as investigações mais aprofundadas sobre essa citocina mostraram que o IFN é capaz de aumentar a capacidade dos macrófagos para destruir células
tumorais, vírus e bactérias, estando envolvido na regulação do crescimento celular e no efeito imunomodulatório (Stark et al.,1998; Goodbourn et al., 2000; Hervas-Stubbs et al., 2011).
A classificação da família de proteínas do IFN é baseada principalmente na sua sequência, localização cromossômica e especificidade do receptor (Pestka et al., 2004). Existem três tipos de IFNs humanos: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III.
Como o diagnóstico da doença periodontal, ainda hoje, se baseia principalmente em parâmetros clínicos e radiográficos, os quais fornecem informações limitadas a respeito da previsibilidade do risco para perda de inserção periodontal futura, outras fontes de amostras potenciais das citocinas, incluindo o fluido gengival e o soro sanguíneo, vêm sendo estudadas ao longo dos anos (Page, 1992). Essas amostras podem conter marcadores úteis para o diagnóstico da doença periodontal, entre eles o IFN-γ. O objetivo desse estudo foi realizar uma revisão de literatura sobre o IFN-γ e o seu papel na doença periodontal.
REVIsÃO DA LITERATURA
Isaacs & Lindenmann (1957) publicaram a primeira descrição da interferência produzida pelo vírus influenza inativado no crescimento de vírus vivo de fragmentos de membranas de ovos de pintos. Eles descobriram que um fator foi liberado após a incubação de vírus inativados nas membranas, batizaram então este fator de interferon (IFN) e demonstraram a sua capacidade para induzir a interferência (inibição) viral durante a replicação em células infectadas com vírus. Anteriormente, uma atividade antiviral endógena já havia sido relatada por Nagano & Kojima (1954).
Atualmente, os IFNs são reconhecidos como mediadores importantes da resposta imunológica. Eles são parte do sistema imune não específico e são induzidos na fase inicial da infecção viral. As funções dos IFNs são representadas por três grandes atividades biológicas: antiviral, antitumoral e imunorreguladora. A propriedade antiviral que levou à descoberta do IFN resiste ao tempo e ainda é a propriedade que melhor o define.
Classificação
A classificação da família de proteínas do IFN é baseada principalmente na sua sequência, localização cromossômica e especificidade do receptor (Pestka et al., 2004). Existem três tipos de IFNs humanos: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III.
Os IFNs tipo I incluem o IFN-α (alpha), -β (beta), -ω (ômega), -ε (épsilon) e –κ (capa). Os IFN-δ (delta) (Lefevre et al.,1998), -τ (tau) (Roberts et al.,1999), e –ζ (zeta) são também membros deste grupo (Oritani et al., 2000), ainda que
sejam detectados apenas em suínos, bovinos, ruminantes e ratos. Todos os membros da família IFN do tipo I transmitem sinais por meio de um receptor complexo formado de duas subunidades, o IFNAR-1 e IFNAR-2. O IFN tipo I inclui 13 genes de IFN-α, um gene de IFN-β e dois genes de IFN-ω. Todos os genes de IFN tipo I estão agrupados no braço curto do cromossomo humano 9. O IFN-α é sintetizado principalmente pelos fagócitos mononucleares (macrófagos e monócitos), enquanto que o IFN-β é sintetizado por vários tipos de células, inclusive fibroblastos. Os IFNs-α bloqueiam a replicação viral, potencializam a atividade lítica das células natural killer (NK), aumentam a expressão de MHC classe I nas células infectadas por vírus e induzem o desenvolvimento de células Th1. São capazes de impedir a replicação viral, são antiproliferativos, induzem febre e possuem um efeito imunomodulatório.
O IFN tipo II consiste de um único gene de IFN-g, também chamado de imuno-interferon ou IFN imune, localizado no cromossomo 12. Sinaliza através de um receptor diferente composto por subunidades IFNGR-1 e IFNGR-2, e são produzidos principalmente pelas células T, estimuladas por antígenos estranhos e células NK (Takaoka & Yanai, 2006).
Dois estudos descreveram novas citocinas com atividade antiviral chamada INF-λ (lambda) por Kotenko et al. (2003) ou Interleucina (IL) - 28/29 por Sheppard et al. (2003). Nos seres humanos, esta família de citocina inclui três proteínas homólogas, IFN- λ1 (IL-29), IFN- λ2 (IL-28A), e IFN- λ3 (IL-28), que foram classificadas como IFN tipo III, embora funcionalmente pertençam ao tipo I (Sheppard et al., 2003).
Embora os receptores do IFN já tenham sido identificados e clonados, muitos estudos precisam ser feitos, com o objetivo de ampliar os conhecimentos sobre o destino e as vias dos receptores e seus ligantes. Atualmente, acredita-se que os receptores dos IFNs têm papel principal tanto na classificação quanto no controle das vias de sinalização do IFN (Marchetti et al., 2006).
Aplicações Clínicas
Os primeiros estudos clínicos usaram o IFN produzido a partir de glóbulos brancos (IFN leucocitário) (Paucker et al., 1962). Entretanto, o grande progresso nas aplicações clínicas do IFN só aconteceu quando os IFNs recombinantes puros se tornaram disponíveis. Já os primeiros resultados terapêuticos com o IFN-α, foram em casos de leucemia de células pilosas (Gutterman,1994). Após a aprovação do IFN-α para tratamento de leucemia de células pilosas, em 1985, o IFN recombinante foi descoberto para ser terapeuticamente eficaz em outras doenças malignas, tais como a leucemia mielóide crônica (LMC), linfomas de células B e T, melanomas e sarcomas de Kaposi (Borden, 2005).
O mecanismo de ação em células tumorais ainda é apenas parcialmente compreendido. IFN tipo I tem efeitos diretos nas células tumorais, mas também atua sobre as células hospedeiras imunes que desempenham um papel crucial na resposta antitumoral. O IFN-α demonstrou induzir a diferenciação e ativação de células dendríticas, fato relevante para o uso do IFN como um adjuvante para o desenvolvimento de vacinas contra o câncer (Santodonato et al., 2003). IFN-α é amplamente utilizado em hepatite B e C (Zarski & Souvignet, 2002). A descoberta da alta suscetibilidade a infecções virais nos pacientes afetados por imunodeficiências primárias de IFN tipo I fornece uma base racional para o uso terapêutico de IFN tipo I nestes pacientes (Casrouge et al., 2006).
O IFN-β demonstrou ser altamente eficaz na esclerose múltipla, e atualmente é utilizado em seu tratamento (Ruiz-Peña et al., 2008). Já o IFN-γ tem demonstrado ativar macrófagos, sendo assim, oferece proteção contra as infecções não-virais, especialmente por patógenos intracelulares (micobactérias, listeria e leishmania). O IFN-γ é usado atualmente como um agente profilático em pacientes com doença granulomatosa crônica e em pacientes que apresentam defeito na produção de IFN-γ. Embora muitos estudos indiquem que o IFN-γ tem potencial considerável no tratamento de infecções não virais, tais como doenças parasitárias (Leishmaniose e Doença de Chagas), sua aplicação clínica ainda não foi comprovada para ser colocada em uso (Murray et al., 2005).
O progresso na pesquisa básica e os avanços na compreensão do mecanismo de ação dos diferentes tipos de interferons, tais como o tipo III, certamente irão contribuir para o desenvolvimento de novas indicações terapêuticas para os IFNs. Os estudos em curso estão tentando descobrir novas aplicações clínicas, novas formas e novos métodos de administração dos IFNs.
Interferon-γ e a Doença Periodontal
É bem clara a relação entre a progressão da periodontite e diversos fatores, como: a presença de patógenos periodontais, altos níveis de citocinas pró-inflamatórias (IFN-γ e TNF-α), MMP e PGE2, além de baixos níveis de citocinas inibitórias do processo inflamatório (IL-10), TGF-β e inibidores teciduais das MMP (TIMP) (Ford et al., 2010; Andrukhov et al., 2011).
Por outro lado, a rede de citocinas envolvidas na periodontite ainda não está completamente estabelecida.
Aceita-se que a resposta imunológica na doença periodontal é regulada pela equilíbrio entre as citocinas T helper 1 (Th1) e T helper 2 (Th2). Enquanto as citocinas Th1 exacerbam a resposta mediada por células (pró-inflamatórias), as citocinas Th2 são capazes de suprimir essas respostas
mediadas por células e, por conseguinte, aumentar a resistência associada com a imunidade humoral (Gemmell &
Seymour, 2004). Recentemente, foi descrito um novo subtipo de célula T auxiliar, a célula Th17, com potencial extremamente inflamatório. A ativação das células Th1 e Th17 em análises de fluido gengival, biópsias ósseas e gengivais, ocorre devido a invasão tecidual por bactérias periodontopatógenas, gerando uma resposta imunológica exagerada do hospedeiro. As células Th17, produzem IL-17, que parece estar relacionada com o receptor ativador de NFκB ligante, RANK-L, envolvido na reabsorção óssea (Ford et al., 2010). As células Th1, produzem IFN-γ na lesão inicial, que participam da limitação da infecção, aumentando a atividade fagocítica dos neutrófilos e macrófagos (Gemmell & Seymour, 1994). Portanto, presume- se que o IFN-γ seja importante na reabsorção óssea que ocorre na doença periodontal, uma vez que é um potente ativador de macrófagos, neutrófilos e pode estimular o desenvolvimento de células Th1 (Lehtonen et al., 1997).
Evidências sugerem que IFN-γ e células Th1 estão fortemente associados com o aumento da perda óssea alveolar durante as infecções periodontais (Baker et al., 1999), e que os níveis elevados das citocinas pró-inflamatórias, incluindo o IFN-γ, estão estreitamente associados com a severidade da doença periodontal (Górska et al., 2003). O IFN-γ, pode representar uma citocina chave na modulação da osteoclastogênese em sítios periodontais, agindo direta, indiretamente ou de ambas as formas. O IFN-γ pode regular a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II e outras moléculas acessórias nas células apresentadoras de antígenos, o que pode levar ao recrutamento de outras moléculas de sinalização e / ou efetoras imunes associadas à remodelação óssea (Ellis & Beaman, 2004).
O papel do IFN-γ na destruição do tecido periodontal é controverso. O IFN-γ é essencialmente pró-inflamatório por natureza, vide os estudos anteriormente citados. Em contraste, também tem sido demonstrado que o IFN-γ pode inibir diretamente a osteoclastogênese mediada por RANKL in vitro e em estudos com animais (Takayanagi et al., 2000; De Klerck et al., 2004), possivelmente através de um transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT). Por conseguinte, conclui-se que o IFN-γ apresenta um caráter bifásico, de destruição e proteção.
Fontes de amostras potenciais de citocinas, incluindo o fluido gengival, a saliva e o soro sanguíneo, vêm sendo estudadas ao longo dos anos. Essas amostras podem conter marcadores úteis para o diagnóstico da doença periodontal.
Geralmente a fonte mais utilizada é o fluido gengival e, em menor grau, a saliva. No fluido gengival é possível caracterizar os mediadores de inflamação de forma localizada (por sítio) e
na saliva de forma generalizada (Page, 1992).
Estudos que relacionam o efeito do tratamento periodontal e os níveis das citocinas no fluido gengival nos revelam informações conflitantes. Os níveis de IFN-γ em amostras do fluido gengival foram aumentados em lesões periodontais progressivas de pacientes com periodontite crônica. O IFN-γ parece ser a citocina predominante produzida por células T nas doenças periodontais, e um aumento das células produtoras de IFN-γ foi correlacionado com a progressão da doença (Dutzan et al., 2009). Outro estudo verificou um aumento dos níveis de IFN-γ no fluido gengival apenas como resultado a curto prazo do tratamento periodontal (Del Peloso Ribeiro et al., 2008).
Os níveis de IFN-γ no soro de pacientes com periodontite foram avaliados previamente. Comparando esses níveis em pacientes com periodontite e controles, foi demonstrado um aumento de 5,5, aproximadamente, nos níveis séricos de IFN-γ nos pacientes com periodontite (Andrukhov et al., 2011). Este resultado encontra-se de acordo com um estudo anterior, que mostrou um aumento nos níveis séricos de IFN-γ cerca de três vezes maior nos pacientes com periodontite crônica quando comparados com os pacientes controles (Górska et al., 2003). Por outro lado, há resultados que não revelam qualquer aumento significativo nos níveis IFN-γ no soro de pacientes com periodontite agressiva ou crônica em comparação aos controles (Duarte et al., 2010).
Os níveis séricos de IFN-γ parece ser afetado por patógenos periodontais presentes na placa dentária.
Verificou-se que a alta carga de A. actinomycetemcomitans no biofilme de pacientes com periodontite resultou em aumento de cerca de quatro vezes no nível de IFN-γ no soro (Andrukhov et al., 2011). Este achado é fortemente apoiado por um estudo prévio, in vitro, onde foi mensurada a produção de citocinas por células sanguíneas mononucleares periféricas isoladas de pacientes com periodontite crônica em resposta à estimulação com P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, e T. forsythia.
Constatou-se que a maior produção de IFN-γ foi observada na estimulação com A. actinomycetemcomitans em comparação aos outros patógenos periodontais (Kobayashi et al., 2000).
Alguns estudos realizados tentaram correlacionar a periodontite e outras doenças sistêmicas, como a aterosclerose e a Síndrome de Down, utilizando o IFN. Verificou-se que os mecanismos de ativação dos marcadores inflamatórios da periodontite e da aterosclerose são semelhantes (Niedzielska &
Cierpka, 2010). Em relação a Síndrome de Down, uma redução na ativação da sinalização do IFN foi observada em indivíduos com Síndrome de Down e periodontite, sugerindo que esta via inflamatória pode não desempenhar um papel importante no aumento da destruição dos tecidos periodontais observados
em pacientes com Síndrome de Down (Tanaka et al., 2012).
Um estudo foi realizado para identificar o papel do consumo de cigarros na modulação da expressão de IFN-γ nos tecidos periodontais. Biópsias gengivais foram coletadas e processadas para análise dos níveis de IFN-γ (pelos métodos de PCR quantitativo e ELISA). Sugere-se que por aumentar os níveis de IFN-γ, o fumo favorece a osteoclastogênese, já que induz a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo os fatores IL-1a e TNF-a, e o aumento da proporção de RANKL no tecido gengival (César-Neto et al., 2006). No entanto, estudos adicionais são necessários para testar tal hipótese.
O estudo da cinética da doença pode mostrar diferentes padrões de ativação e inibição das citocinas e enzimas durante a evolução da doença, uma vez que cada componente do sistema imune é regulado por uma intrincada rede de comunicação entre as citocinas (Fujihashi et al., 1993). Assim, ainda há muitas questões a serem elucidadas, principalmente no que se refere à doença periodontal, em indivíduos susceptíveis.
DIsCUssÃO
Por apresentar um caráter de ação bifásico, de destruição e proteção, o papel do IFN-γ na destruição dos tecidos que ocorre na doença periodontal é controverso. Estudos como Gemmell & Seymour (1994); Lehtonen et al. (1997); Baker et al. (1999); Górska et al. (2003), confirmam a natureza pró- inflamatória do IFN-γ, enquanto autores como Takayanagi et al. (2000); De Klerck et al. (2004), demonstraram que o IFN-γ pode inibir a osteoclastogênese, fato que regularia a reabsorção óssea que ocorre na doença periodontal. Portanto, o IFN-γ é uma citocina imunomodulatória bidirecional e suas funções regulatórias podem ser vistas na Figura 1 (Kelchtermans et al., 2008).
Quando essa citocina encontra-se em níveis elevados, esse caráter bifásico do IFN-γ pode significar tanto um papel protetor como atividade de doença. Para o seu uso, como marcador diagnóstico, seria necessária uma melhor definição do seu papel no estado de saúde e doença.
Estudos que relacionaram o efeito do tratamento periodontal e os níveis de IFN-γ no fluido gengival divergem nos achados. Enquanto Dutzan et al. (2009), observaram um aumento dessa citocina em lesões periodontais crônicas, Del Peloso Ribeiro et al. (2008) verificaram um aumento dos níveis de IFN-γ no fluido gengival apenas como resultado a curto prazo do tratamento periodontal. Podemos atribuir a sensibilidade do imunoensaio (ELISA) usado nesse estudo (Del Peloso Ribeiro et al., 2008) como uma possível explicação para a baixa frequência de detecção e para os níveis reduzidos
desta citocina no fluido gengival.
Divergências semelhantes ocorrem nos estudos onde foram dosadas a concentração de IFN-γ no soro de pacientes com periodontite. Andrukhov et al. (2011) e Górska et al.
(2003) demonstraram aumento nos níveis séricos de IFN-g nos pacientes com periodontite, enquanto Duarte et al. (2010) não observaram nenhum aumento nos níveis séricos de IFN-γ nos pacientes doentes. Como os níveis séricos do IFN-γ pode ser afetado por patógenos periodontais, principalmente o A.
Actinomycetemcomitans (Kobayashi et al., 2000; Andrukhov et al., 2011) a diferença na microbiota dos pacientes avaliados pode ter influenciado nos resultados.
No que tange a cura ou o controle de determinados processos patológicos de grande morbimortalidade, o futuro promissor das pesquisas em curso prometem solucionar até então o insolúvel. Na periodontia, o IFN vem ganhando notoriedade, motivado pela descoberta do papel do IFN nas doenças sistêmicas (Niedzielska & Cierpka, 2010), interferindo na resposta imunológica de indivíduos susceptíveis a doença periodontal. Novos estudos poderão propiciar um melhor entendimento do comportamento dos receptores e fornecer
dados para que se possa iniciar uma linha de raciocínio e sobre a presença e quantidade dos receptores nas células envolvidas com a resposta imune, e com base nesses dados, formular uma hipótese a respeito da fraca resposta, em alguns casos, em pacientes tratados com IFN, isto é, se essa resposta pode ser influenciada pelas doses de IFN ou presença de receptores nas células alvos. Por apresentar um amplo potencial terapêutico, mais estudos sobre o IFN necessitam ser realizados para que haja uma melhor compreensão e aplicação na prática desses conhecimentos.
CONCLUsÃO
O IFN-γ exemplifica o duplo papel de várias citocinas no turnover do osso, uma vez que é capaz de ativar ou inibir a reabsorção óssea osteoclástica, demonstrando ser um assunto bastante confuso ainda hoje. As células T ativadas, fato observado durante a inflamação, são essenciais para a ativação de osteoclastos e perda óssea, principalmente através da produção de RANKL. A inibição da osteoclastogênese por IFN-γ pode ser o mecanismo predominante de ação desta
FIGURA 1: FUNçõES REGULATóRIAS DO IFN-γ.
*Os dois esquemas mostram que, embora o IFN-γ seja considerado como uma citocina pró-inflamatória (visão tradicional), ao longo dos anos, essa visão vem sendo modificada e o IFN-γ tem se apresentado como uma citocina com propriedades imunomoduladoras multidirecionais (visão atual). Figura modificada do artigo de Kelchtermans et al. (2008).
citocina em condições fisiológicas de remodelação óssea, tais como a remodelação durante o crescimento. Estas observações sugerem limiares diferentes para os efeitos bifásicos do IFN-γ em osteoclastos e células T.
ABsTRACT
Periodontal disease is the result of a chronic inflammatory response to dental biofilm and its progression is associated with a combination of factors such as the presence of pathogenic bacteria, aspects of the host immune response and environmental factors. The aim of this study was to conduct a literature review of the interferon-γ (IFN-γ) and their role in periodontal disease. The IFN was initially known for its ability to inhibit viral replication and was subsequently demonstrated its involvement in regulating cell growth and immunomodulatory effect. The high therapeutic potential of INF has being used for
the treatment of a variety of viral diseases and malignancies.
By its proinflammatory nature, INF represents a key cytokine in the modulation of osteoclastogenesis in periodontal disease, acting directly, indirectly or in both ways. IFN-γ appears to be important for the diagnosis of periodontal disease activity and the presence of elevated levels in serum and gingival fluid can be associated with disease severity. IFN-γ is a good example of the dual role of a cytokine in bone turnover, since it is able to activate or inhibit osteoclastic bone resorption at the same time. Therefore, we concluded that IFN-γ has its importance in the pathogenesis of periodontal disease, but its therapeutic importance needs further studies to understand the mechanisms and its clinical applications in daily practice.
UNITERMS: interferon, cytokines, periodontal disease, inflammation.
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Endereço para correspondência:
Tatiane Flôr Coelho de Souza Breves Beiler Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Boulevard 28 de Setembro, 157 – 2º andar – sala 10 Pavilhão Mario Franco Barrozo – Vila Isabel CEP: 20551-030 – Rio de Janeiro – RJ E-mail: tatyaneflor@yahoo.com.br
