CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOMEDICINA BRUNA SANTOS DE ANDRADE CAMILLA RODRIGUES DE MORAES KELLEN PRISCILLA DOS SANTOS VIANA

CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOMEDICINA

BRUNA SANTOS DE ANDRADE CAMILLA RODRIGUES DE MORAES KELLEN PRISCILLA DOS SANTOS VIANA

IMUNOTERAPIA NO COMBATE AO CÂNCER:

UTILIZAÇÃO DOS CHECKPOINTS NO COMBATE AO MELANOMA

SÃO PAULO 2021

BRUNA SANTOS DE ANDRADE CAMILLA RODRIGUES DE MORAES KELLEN PRISCILLA DOS SANTOS VIANA

IMUNOTERAPIA NO COMBATE AO CÂNCER:

UTILIZAÇÃO DOS CHECKPOINTS NO COMBATE AO MELANOMA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Universidade São Judas Tadeu, como parte dos requisitos obrigatórios para obtenção do título de bacharel em Biomedicina.

Orientadora: Profa. Dra. Cledja Soares de

Amorim Castro

SÃO PAULO 2021

A nossa orientadora Dra. Cledja Soares de Amorim Castro, pelos ensinamentos, incentivo, disponibilidade e paciência durante o desenvolvimento deste trabalho.

A Dra. Karen Barbosa Müller, por sua participação fundamental e todo o ensinamento e persistência.

Aos nossos familiares, por sempre nos incentivar a seguir esse caminho com integridade e bondade.

E a todos que direta e indiretamente fizeram parte da nossa formação, o nosso muito obrigada.

Os melanomas são cânceres malignos que se originam em pigmentos celulares, podendo estar presente em superfícies cutâneas e mucosas. O melanoma cutâneo pode ser dividido em melanoma superficial, melanoma nodular, lentigo maligno melanoma e melanoma lentiginoso acral, cada um com diferentes morfologias. O tratamento convencional para o melanoma é baseado em quimioterapias e radioterapias. A imunoterapia há muito tempo vem sendo pesquisada e tem sido uma via com boa eficácia, principalmente as que são originadas do bloqueio do checkpoint. Os checkpoints mais estudados são CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) e PD-1 (proteína de morte celular programada 1), atualmente com a inibição desses receptores tem-se observado melhora nos pacientes que a utilizaram. Portanto, o objetivo desse trabalho foi realizar um levantamento bibliográfico sobre a utilização do boqueio de checkpoint no tratamento do câncer de melanoma, esse trabalho contribuirá para o conhecimento dessas imunoterapias no mercado.

Melanomas are malignant cancers that originate in cellular pigments and may be present on skin and mucous surfaces. Cutaneous melanoma can be divided into superficial melanoma, nodular melanoma, malignant lentigo melanoma and acral lentiginous melanoma, each with different morphologies. Conventional treatment for melanoma is based on chemotherapy and radiotherapy. Immunotherapy has been researched for a long time and has been a route with good efficacy, mainly those that originate from the checkpoint block. The most studied checkpoints are CTLA-4 (antigen 4 associated with cytotoxic T lymphocyte) and PD-1 (programmed cell death protein 1), currently with the inhibition of these receptors, improvement has been observed in patients who used it. Therefore, the objective of this work was to carry out a bibliographic survey on the use of checkpoint blocking in the treatment of melanoma cancer, this work will contribute to the knowledge of these immunotherapies in the market.

SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ... 5 2. OBJETIVO ... 6 2.1 Objetivos específicos ... 6 3. METODOLOGIA ... 7 4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ... 8 4.1 Melanoma ... 8

4.1.1 Melanoma de espalhamento superficial ... 8

4.1.2 Melanoma nodular ... 9

4.1.3 Lentigo Maligna Melanoma ... 10

4.1.4 Melanoma Lentiginoso Acral ... 11

4.1.5 Melanoma desmoplásico ... 12

4.1.2 Epidemiologia do melanoma ... 13

4.2 Resposta imune ao melanoma ... 16

4.3 Imunoterapia no tratamento do melanoma ... 19

4.4 Checkpoint - controles específicos do sistema imune ... 19

4.4.1 Receptor CTLA-4 ... 20

4.4.2 Receptor PD-1 ... 20

4.5 Inibição do checkpoint no câncer de melanoma ... 21

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 24

1. INTRODUÇÃO

O câncer de pele melanoma origina-se nos melanócitos (células que produzem melanina, substância que determina a cor da pele) e é mais comum em adultos. O melanoma pode aparecer em qualquer parte do corpo, pele ou membranas mucosas na forma de manchas, pintas ou sinais. Em pessoas com pele escura, é mais comum em áreas claras, como palmas das mãos e nas solas dos pés (INCA, 2021).

O sistema imunológico humano possui capacidades de resistência às células tumorais, podendo ser dividido em um sistema imunológico evolutivo, não específico e mais antigo, e um sistema imunológico específico ou adaptativo, mais jovem (ZANDER et al., 2020).

Por muito tempo, os métodos de imunoterapia para sistemas imunes não específicos e adaptativos têm estado em pesquisas clínicas. Com o desenvolvimento dos chamados inibidores de checkpoint, que afetam a atividade específica das células T (sistema imunológico adaptativo), a imunoterapia fez um verdadeiro avanço. Entre 2011 e 2012 os pesquisadores do sistema imunológico Tasuku Honjo e James Allison descobriram os dois primeiros pontos de controle CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) e PD-1 (proteína de morte celular programada 1), que são os principais reguladores do sistema imunológico (ZANDER et al., 2020). A inibição dos

checkpoints levou ao aumento da ativação do sistema imunológico, como

consequência a novas imunoterapias para o melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas e outros tipos de câncer (BUCHBINDER; DESAI, 2016).

2. OBJETIVO

Apresentar a aplicação da imunoterapia, com destaque para a inibição dos checkpoints, do tratamento do melanoma.

2.1 Objetivos específicos

• Relatar os diferentes tipos de melanoma cutâneo;

• Apresentar o mecanismos de ação da inibição dos checkpoints no tratamento de melanoma;

• Apontar vantagens da utilização do controle do checkpoint no tratamento de melanoma.

3. METODOLOGIA

Este trabalho é uma revisão bibliográfica sobre a aplicação da imunoterapia no tratamento do câncer, com a abordagem na inibição dos checkpoints. Foram pesquisados artigos em revistas científicas indexadas nas bases de dados: Pubmed e Scielo utilizando como palavras chaves: Cancer and imunotheraphy and checkpoint;

Cancer and imunotheraphy; Neoplasm or cancer; melanoma and imunotheraphy.

Foram inclusos nessa pesquisa artigos produzidos de 2009 a 2021 divulgados em idiomas português, inglês e alemão.

4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Os melanomas são cânceres malignos que têm origem dos pigmentos celulares, podendo aparecer em superfícies cutâneas e mucosas. O melanoma pode ser encontrado nas membranas mucosas do trato respiratório, trato gastrointestinal e trato geniturinário. Grande parte dos melanomas são de origem cutânea. O melanoma mucoso representa apenas 0,8-3,7% de todos os tipos de melanoma. Devido à baixa incidência, metástases de melanoma ocular e / ou cutâneo devem ser excluídas para o diagnóstico de melanoma mucoso primário (YDE et al.,2020).

O melanoma tem os seguintes subtipos clinicamente distinguíveis: pele, muco, úvea e melanoma primário desconhecido. O melanoma cutâneo pode ser dividido em melanoma espalhamento superficial (SSM), melanoma nodular (NM), lentigo maligno melanoma (LMM) e melanoma lentiginoso acral (ALM) (NAMIKAWA et al.,2019).

4.1.1 Melanoma de espalhamento superficial

Melanoma de espalhamento superficial é o tipo mais comum de melanoma, sendo responsável por aproximadamente 70% dos casos. Está relacionado à exposição intermitente ao sol, geralmente na parte de trás das pernas das mulheres e nas costas dos homens. Um melanoma que se dissemina na superfície pode reaparecer ou estar relacionado a manchas. Do ponto de vista clínico, esse câncer exibe uma variedade de cores, incluindo marrom, acastanhado, cinza, preto, roxo, rosa e raramente azul ou branco (Figura 1). O contorno da lesão geralmente é bem definido como uma ou mais saliências irregulares que lembram uma península. A superfície pode apresentar pápulas ou nódulos palpáveis que se estendem alguns milímetros acima da superfície da pele (RASTRELLI et al., 2014).

Figura 1 - Melanoma de espalhamento superficial. Está imagem mostra melanoma de disseminação

superficial, com cores castanhas, marrons, preto, o contorno da lesão é geralmente bem delimitado com uma ou mais protrusões irregulares semelhantes a uma península, essas pequenas chanfraduras nas margens podem aumentar e até mesmo ter alterações de cores. Imagem retirada de Pelle Digitale Dermatologia.

4.1.2 Melanoma nodular

Trata-se da causa de 5% dos melanomas, mais comum no tronco e membros de pacientes na quinta ou sexta década de vida. Nos homens são mais comuns do que nas mulheres. Possuem melanoma nodular geralmente ulcerado. Não tem estágio de crescimento radial, mas apenas estágio de crescimento vertical, que está associado a um crescimento mais rápido e maior taxa de metástase. Clinicamente, o MN tem uma cor relativa uniforme marrom, preta ou preto-azulada; com contornos irregulares (Figura 2). Em quase 50% dos casos, o melanoma nodular pode ser acromático e está relacionado à exposição intermitente ao sol. Histologicamente é caracterizado por tumores de pele invasivos. Pode haver um componente intradérmico, mas ele se sobrepõe diretamente ao melanoma invasivo. O tumor é formado por agrupamentos de células cancerosas que, em conjunto, geram o nódulo tumoral total (RASTRELLI et al.,2014).

Figura 2 - Melanoma nodular. A protuberância dessa lesão é característica do melanoma nodular,

que geralmente tem coloração irregular do cinza ao preto, esse padrão de invasão é associado com áreas irregulares. Imagem retirada de Pelle Digitale Dermatologia.

4.1.3 Lentigo Maligna Melanoma

LMM é responsável por 4% a 15% dos melanomas cutâneos. Ao contrário do melanoma nodular e do melanoma de espalhamento superficial, está relacionado à exposição solar de longo prazo e ao envelhecimento. Esse câncer pode se desenvolver por décadas e então invadir a derme papilar. Clinicamente, apresenta uma variedade de cores pretas, marrons ou marrons sobre fundo marrom. Possui contorno irregular e, embora o tumor geralmente seja relativamente grande e plano, pode ser encontrado como uma lesão invasiva como uma pápula (Figura 3). Localiza-se principalmente no pescoço e na cabeça. Histologicamente, é caracterizada pela proliferação de células localizadas na camada basal da epiderme (RASTRELLI et al., 2014).

Figura 3 - Lentigo Maligna Melanoma. Essa imagem mostra melanoma lentigo maligno na região dos

olhos, lesão superficial não invasiva (in situ) que surge principalmente no rosto, essa lesão tem normalmente borda irregular e coloração que varia em tons de marrom e preto . Imagem retirada de Pelle Digitale Dermatologia.

4.1.4 Melanoma Lentiginoso Acral

Melanoma lentiginoso acral (ALM), este tipo de melanoma surge principalmente nas palmas das mãos, solas dos pés e leito ungueal, é caracterizado patologicamente por possuir um amplo crescimento intraepidérmico de melanócitos únicos que se aglutinam focalmente em ninhos, com padrão de crescimento lentiginoso, é considerado um subtipo raro, porém ALM é o melanoma mais comum encontrado em pacientes de ascendência asiática ou africana (GOYDOS; SHOEN, 2015).

Figura 4 - Melanoma Lentiginoso Acral. Melanoma Lentiginoso acral, localizado na planta do pé. As

lesões apresentam crescimento insidioso, sua coloração varia do marrom ao preto. Imagem retirada de Pelle Digitale Dermatologia.

4.1.5 Melanoma desmoplásico

Melanoma desmoplásio (DM) é um melanoma canceroso de pele de subtipo raro, ele representa menos de 4% dos melanomas, histologicamente é caracterizado por células de melanoma fusiformes dentro de um estroma colagenoso abundante com agregados linfoides dispersos, possui ausência de mutações condutoras acionáveis, associados por conta dos danos ao DNA por luz ultravioleta (DM) é um dos mais resistentes à quimioterapia (EROGLU et al., 2018).

Figura 5 - Melanoma desmoplásico. Melanoma desmosplásico, localizado no braço e caracterizado

por ser melanócito, lesão palpável, ligeiramente descamativa, com consistência de pedra no antebraço esquerdo. Imagem retirada de MARQUES et al., 2019.

4.1.2 Epidemiologia do melanoma

Em 1960, ocorreu o aumento desse câncer na população branca, deste modo, o melanoma é o tumor mais frequente em pessoas com a pele clara (RASTRELLI et al.,2014). No diagnóstico de melanoma deve-se suspeitar de quaisquer lesões de melanócitos que mudam de cor, tamanho ou forma, a assimetria das lesões, bordas irregulares e imprecisas, alterações de cor e diâmetros maiores que 6mm constituem o ABCDE para o diagnóstico de melanoma (Figura 6), sendo necessária biópsia para confirmação do diagnóstico (DIMATOS et al., 2009).

Figura 6 - Regra ABCDE Melanomas cutâneos enfatizando as características ABCD da Assimetria,

Borda, Cor, Diâmetro, Evolução. Imagem retirada de Saúde Novartis.

A incidência de vários cânceres obteve uma diminuição, porém a incidência do melanoma permanece aumentada. Por mais que ocorra a localização do câncer no momento do diagnóstico e que pode ser tratado por cirurgia no tumor primário, muitos pacientes podem evoluir para metástase (RASTRELLI et al., 2014).

O câncer de pele é o mais frequente no Brasil e corresponde a 30% dos canceres malignos no país, sendo que o melanoma representa 3% das neoplasias malignas. Devido à alta probabilidade de causar metástase é considerado o tipo de câncer mais grave (INCA, 2021).

Geralmente o melanoma é diagnosticado em adultos jovens e de meia-idade com a média de 57 anos para o diagnóstico. A incidência do melanoma é aumentada linearmente entre 25 e 50 anos, contudo, a incidência de melanoma distingue por sexo e idade. As mulheres possuem maior probabilidade do que os homens de ter melanoma dos 25 aos 40 anos, porém depois dos 75 anos os homens possuem 3

vezes mais chances de desenvolver melanoma do que as mulheres. De modo geral os homens são mais propensos a ter melanoma (CARR et al., 2020).

Nas figuras 7 e 8 são demonstrados a incidência por estimativas do melanoma maligno tanto para homens como para mulheres: De acordo com estimativas da Unidade da Federação (melanoma maligno da pele), a representação espacial da taxa de incidência ajustada por 100 mil homens em 2020. Segundo Unidade da Federação (melanoma maligno da pele), segue a representação de incidências por 100 mil mulheres, avaliadas para 2020.

Figura 7 – Estimativa do melanoma maligno em homens. Distribuição geográfica de maior incidência

Figura 8 – Estimativa do melanoma maligno em mulheres. Distribuição geográfica de maior incidência

do melanoma maligno no Brasil em mulheres. Imagem retirada do INCA, 2020.

4.2 Resposta imune ao melanoma

A história da imunologia do câncer está ligada com a história da pesquisa do melanoma, dividindo conquistas e fracassos em comum. Uma das razões pelas quais a história do melanoma está tão intimamente relacionada à imunologia do câncer é que o melanoma é geralmente considerado um dos cânceres humanos mais imunogênicos. É composto por células hematopoiéticas (incluindo vários tipos de linfócitos e células mieloides) (VESELY et al., 2020).

O melanoma carrega uma enorme carga de mutação e fornece uma série de antígenos específicos do tumor que podem conduzir a resposta imunológica do hospedeiro. No entanto, tumores como o melanoma podem escapar da vigilância imunológica ativando diferentes vias imunossupressoras, incluindo por meio de moléculas de pontos de verificação imunológico (WILLSMORE et al., 2021).

A função imunológica foi conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata representa uma resposta inespecífica rápida a um grande, mas limitado número de estímulos. É representado por barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas solúveis que existem em todos os indivíduos, e nada tem a ver com contato prévio com imunógenos ou agentes de ataque, e não mudará qualitativa ou quantitativamente após o contato. As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células natural killer. Em contraste com a resposta inata, a resposta imune adaptativa depende da ativação de células especializadas, linfócitos e das moléculas solúveis que eles produzem. As principais características da resposta adquirida são: reconhecimento, memória, especialização da resposta, autolimitação e tolerância a componentes do próprio organismo (CRUVINEL et al., 2010).

O sistema imune adaptativo reconhece estruturas proteicas presentes na superfície das células tumorais ou liberadas por células tumorais, e podem ser reconhecidas como estranhas pelas células do sistema imune. Nesse caso, eles são chamados de antígenos tumorais. Para reconhecer essa estrutura como uma estrutura estranha, ela deve ser "apresentada" ao sistema imunológico pelas chamadas células apresentadoras de antígeno (APC). APCs, em específico as células dendríticas (DC), possuem a habilidade de capturar antígenos tumorais para poder apresentá-los na sua superfície celular. Ao ocorrer a interação das células dendríticas com os linfócitos T auxiliares via receptor de células T (TCR) e a molécula MHC de classe II (Complexo Principal de Histocompatibilidade) incentiva-os de forma específica para o antígeno. Como consequência, os linfócitos T se multiplicam e migram para a região do tumor (linfócitos infiltrantes de tumor, TIL) (Figura 9) (ZANDER et al., 2020).

Em tecidos tumorais, as células T reconhecem antígenos presentes na superfície das células tumorais ligando-se aos receptores das células T com moléculas de MHC de classe I. Esta ligação específica ativa as células T citotóxicas (CTL). Ele pode destruir células tumorais ao liberar a perforina (ZANDER et al., 2020).

Figura 9 – Esquema da representação dos antígenos para linfócitos T. O processo inicia-se com a liberação de antígenos tumorais pela célula tumoral. Os antígenos são apresentados na superfície das células apresentadoras de antígenos (células dendríticas) e os linfócitos T são ativados. Os linfócitos T citotóxicos ativados irão migrar para o tecido tumoral, onde identificam e eliminam as células tumorais. Imagem retirada e adaptada de ZANDER et al., 2020.

O sistema imunológico está diretamente envolvido em uma variedade de condições clínicas, incluindo doenças infecciosas, rejeição de transplantes, alergias, inflamação e reações autoimunes, bem como no reconhecimento e eliminação de tumores que são particularmente proeminentes atualmente. Pela primeira vez foi sugerido o conceito de monitorar e eliminar tumores primários através do sistema imunológico pelo renomado imunologista alemão Paul Ehrlich. Em 1908, ele ganhou o Prêmio Nobel de Medicina, mas na época era impossível verificar essa teoria (ZHAO et al., 2019).

O tratamento de câncer foi inovado com a imunoterapia. Em contraste com a quimioterapia e outras drogas que destroem diretamente as células tumorais, a imunoterapia contra o câncer pode estimular e / ou promover o sistema imunológico no corpo para atacar e destruir indiretamente as células tumorais, com a finalidade de melhorar a imunidade antitumoral enquanto diminui os efeitos fora do alvo (ZHAO et al., 2019).

4.3 Imunoterapia no tratamento do melanoma

A imuno-oncologia demonstrou ser uma área inexplorada na luta contra o câncer. Diversos ensaios clínicos estão experimentando diferentes maneiras de como programar o sistema imunológico do corpo para direcionar e eliminar tumores. Inicialmente os estudos sobre inibidores de ponto de controle imunológico (ICIs) focaram em determinados tipos de câncer, porém os avanços recentes na ciência e na pesquisa permitiram que os ICIs tivessem como objetivo tipos de câncer mais amplos (WAKABAYASHI et al., 2019).

Por muito tempo, o tratamento do câncer avançado tem sido desafiado pela falta de opções terapêuticas confiáveis. Pacientes não tiveram o tumor metastático ressecado na cirurgia, e precisam depender da quimioterapia, a qual é frequentemente relacionada com eventos adversos graves e com altas taxas de reaparecimento. À medida que a compreensão do sistema imunológico e da vigilância imunológica cresceu, a ideia de utilizar células imunológicas para eliminar o câncer ganhou importância e diversas estratégias de como ativar a resposta imunológica foram avançadas (ROTTE et al., 2019).

Contudo, a primeira geração de imunoterapias foi limitada por pequenas taxas de resposta e pelo aumento da incidência de eventos adversos graves. Devido a procura por alvos confiáveis na resposta imune, obteve-se a descoberta dos pontos de controle de ativação de células T e desenvolvimento de anticorpos monoclonais direcionados aos pontos de controle (ROTTE et al., 2019).

A supressão imunológica está relacionada com o aumento e a progressão do câncer. As células cancerosas têm a habilidade de ativar diferentes vias de controle imunológico que tem funções imunossupressoras. Por outro lado, os anticorpos monoclonais que têm como objetivo os pontos de controle imunológicos possibilitaram um grande avanço na imunoterapia contra o câncer. Entre os inibidores do ponto de controle imunológico, os inibidores PD-1 / PD-L1 e CTLA-4 mostraram resultados terapêuticos favoráveis e alguns foram aprovados para determinados tratamentos de câncer, enquanto outros estão em ensaios clínicos (DARVIN et al., 2018).

A regulação das respostas imunológicas é realizada por meio de pontos de controle específicos, denominados checkpoints. Com a função de inibir uma resposta imunológica excessiva (ZANDER et al.,2020).

Um marco que foi revolucionário na imunoterapia contra o câncer foi o desenvolvimento de inibidores de checkpoints. As células tumorais avançam por diferentes mecanismos e evitam a vigilância imunológica, incluindo a ativação de vias de controle imunológico que inibem as respostas imunológicas antitumorais. Os inibidores de ponto de controle fortalecem as respostas imunológicas, interrompendo as vias e sinalização inibitórias e proporciona a eliminação do tumor por meio do sistema imunológico (DARVIN et al., 2018).

4.4.1 Receptor CTLA-4

Normalmente, os checkpoints imunológicos têm como objetivo regular as respostas inflamatórias que acompanham a ativação das células T. Brunet em 1980 caracterizou pela primeira vez o checkpoint imunológico CTLA-4. Logo depois foi mostrado que o CTLA-4 na célula T competitivamente se liga ao B7(CD80) das células apresentadoras de antígenos, prejudicando as interações com o CD28, desta forma interferindo na coestimulação da fase inicial da ativação das células (REIS et al., 2020). Os receptores CTLA-4 ligam-se no B7 com mais afinidade e com densidade superficial menor e, assim, superam os receptores CD28 para a ligação com o B7., portanto leva a inibição das células T (Figura 10) (ROTTE et al., 2019).

Tendo como base no potencial de bloqueio de CTLA-4 para o tratamento de câncer, anticorpos anti-CTLA-4 foram produzidos. Entre eles, o ipilimumabe foi aprovado para melanoma metastático irressecável, como também adjuvante à cirurgia para melanoma de 'alto risco' (ROTTE et al., 2019).

4.4.2 Receptor PD-1

Em 1992 o PD-1 foi clonado, com a subsequente caracterização do seu ligante, o PDL-111-14. Este ligante PDL-1 está expresso na superfície de diversos tecidos tumorais, como por exemplo rins e pulmões, sendo importantes na função habitual do sistema imune (REIS et al., 2020). O PD-1, produz sinais inibitórios para a ativação de células T quando há interação com os seus ligantes, PD ‐ L1 e PD‐ L2. A via PD ‐

1 exerce funções importantes nos mecanismos de escape das células tumorais, e o bloqueio do sistema PD-1 reduz consideravelmente o crescimento do tumor (Figura 10) em diversos modelos de tumor de camundongo (YAMAZAKI et al., 2017). Dois anticorpos monoclonais anti-PD-1 foram aprovados pembrolizumabe e nivolumabe (ROTTE et al., 2019).

Figura 10 - Regulação da imunidade tumoral por inibidores de checkpoint. A regulação da reposta do

tumor ocorre por meio de inibidores de checkpoint. Na figura A, a célula dendrítica realiza a apresentação de um antígeno tumoral para as células T, logo após ocorre a inibição pela via CTLA-4/CD80 e então os anticorpos anti CTLA-4 bloqueiam esta inibição. Na figura B, Células T são ativadas após apresentação de um antígeno tumoral por células tumorais, logo após as células T são inibidas pelo PD1/PD-L1 e então os anticorpos PD-1 inibe esta ação. Imagem retirada e adaptada de ZANDER et al., 2020.

4.5 Inibição do checkpoint no câncer de melanoma

Na fase inicial da ativação imunológica, o receptor CTLA-4 é induzido nos linfócitos T regulando de forma negativa a resposta das células T, competindo com o CD28 pela ligação à molécula B7 nas células apresentadoras de antígeno. Em 2011 o primeiro inibidor de checkpoint o ipilimumabe foi aprovado para pacientes que

tenham melanoma metastático, este anticorpo monoclonal visa o bloqueio de CTLA-4 (HEPNER et al., 2017).

Mesmo com a vitória inicial com o bloqueio do CTLA4, obteve-se resultados mais evidentes com os agentes anti-PD1 pembrolizumabe e nivolumabe. O PD-1 está expresso nas células T ativadas, e quando ocorre sua ligação com os seu ligantes PD-L1 e PDL-2, obtém como resultado a inibição das respostas mediadas por células T e impede o reconhecimento e a morte por células citotóxicas (HEPNER et al., 2017). A junção do anti-CTLA-4 e anti-PD-1 foi testado no melanoma para tratamentos adjuvantes e neoadjuvantes. Em um estudo para testar a possibilidade, pacientes com melanoma palpável com estágio III receberam quatro doses de combinação de ipilimumabe e nivolumabe, logo após a cirurgia com tratamento adjuvante ou duas doses antes da cirurgia e duas doses logo após com o tratamento neoadjuvante. Foi informado que administração neoadjuvante de ipilimumabe e combinação de nivolumabe provocou respostas patológicas em 78% pacientes e obtiveram um número maior de clones de células T residentes no tumor. No momento da notificação (acompanhamento médio, 25,6 meses), nenhum dos pacientes teve o reaparecimento da doença. Conclui-se que a terapia neoadjuvante é promissora contudo, é fundamental pesquisas para diminuir a toxicidade preservando a eficácia do tratamento (ROTTE et al., 2019).

A terapia combinada com o anticorpo anti CTLA-4 ipilimumabe e os agentes anti- PD1 nivolumabe e pembrolizumabe estão licenciadas para uso como monoterapia para o tratamento de melanoma metastático, e mais recentemente como terapia adjuvante na doença ressecada. Os agentes anti PD-1 mostraram eficácia de longo prazo e perfis de segurança superiores em relação ao agente CTLA-4 ipilimumabe, em estudos do melanoma avançado. Em 945 pacientes com melanoma em estágio III ou IV, o estudo avaliou diretamente a combinação de nivolumabe e ipilimumabe em comparação com nivolumabe ou monoterapia com ipilimumabe. A sobrevida global mediana (SG) do nivolumabe + ipilimumabe foi superior a 60 meses, e o tempo de acompanhamento mais curto foi de 60 meses (mediana ainda não alcançada), em comparação com 36,9 meses para nivolumabe e ipilimumabe e 19,9 meses para ipilimumabe. A taxa de SO (sobrevida geral) de 5 anos é de 52%, 44% e 26%, respectivamente. Embora SO possa ter melhorado com a terapia combinada, esse estudo não forneceu nenhuma evidência para mostrar que os dois grupos

contendo nivolumabe mais ipilimumabe e nivolumabe não são estatisticamente diferentes do agente único nivolumabe (WILLSMORE et al., 2021).

A terapia combinada de ipilimumabe e pembrolizumabe ainda não foi licenciada na prática clínica. Foi demonstrado através de pesquisas a viabilidade dessa terapia de combinação no melanoma avançado, e mais estudos são necessários (WILLSMORE et al., 2021).

A terapia dos pontos de controles imunológicos está aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos USA e pela Agência ANVISA do Brasil para vários tipos de neoplasias. Após a FDA autorizar a utilização do ipilimumabe (anti- CTLA-4) no tratamento do melanoma metastático, outras terapias com foco no receptor PD-1, foram aprovadas para variados tipos de tumores. A combinação do uso do ipilimumade e nivolumabe (anti-PD-1) também foi aprovada para tratamento do melanoma avançado, tendo melhores resultados quando comparado com ambas as monoterapias. Todavia, os aspectos da ativação de células T e os mecanismos de bloqueio dos checkpoints têm de desenvolver-se muito mais (REIS et al., 2020).

O Ministério da Saúde publicou em agosto de 2020 a decisão de agregar dois imunoterápicos para tratamento do melanoma, em estágio avançado não-cirúrgico e metastático o nivolumabe e pembrolizumabe. A decisão seguiu a recomendação da Comissão da Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) que depois de analisar as evidências obteve como conclusão, que a incorporação é justificada pela alta eficácia e segurança dos medicamentos (CONITEC, 2020).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O melanoma é um dos cânceres de pele mais agressivos, com maior prevalência em países tropicais. Devido ao atraso na detecção e a mortalidade aumentada o risco de metástase é maior nos casos mais avançados. No Brasil, o melanoma representa apenas 3% das neoplasias malignas (INCA, 2021). É o tipo mais grave de câncer de pele devido à sua alta possibilidade de causar metástase. O tratamento desses cânceres é agressivo principalmente com o uso de quimioterapias, onde nem todos os pacientes submetidos conseguem chegar ao fim do tratamento devido aos seus efeitos adversos. No entanto, outras terapias contra células cancerígenas têm sido adotadas por alguns pesquisadores e médicos dentre elas, a imunoterapia.

Na imunoterapia, a inibição dos pontos de controle chamados de “checkpoints” comprovada em 2012 e aprovada no Brasil em 2020 tornou-se uma alternativa promissora, quando comparado aos outros tratamentos como a radioterapia e a quimioterapia. A inibição do ponto de verificação com anticorpos contra PD-1, nivolumabe e pembrolizumabe, isoladamente ou em combinação com os anti-CTLA4 ipilimumabe tem apontado melhora em respostas patológicas em 78% pacientes testados e obtiveram um número maior de células T residentes no tumor. Tem sido assim, uma ótima abordagem para pacientes com melanoma, pois possui menor ocorrência de efeitos colaterais nos pacientes, menor toxicidade e pode retardar a progressão do melanoma e melhorar a qualidade de vida. Em conclusão, sugere-se que mais estudos devem ser necessários para reduzir, preservar a eficácia e diminuir alguns eventos adversos que insistem em ocorrer, como também mais pesquisas em imunoterapias promissoras no combate ao melanoma.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BUCHBINDER, Elizabeth I.; DESAI, Anupam. CTLA-4 and PD-1 Pathways. American

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http://dx.doi.org/10.1097/coc.0000000000000239. Disponível em: https://journals.lww.com/amjclinicaloncology/fulltext/2016/02000/ctla_4_and_pd_1_p athways__similarities,.17.aspx. Acesso em: 12 maio 2021.

CÂNCER de pele melanoma. Inca. 04 de março de 2021. Disponível em: https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-pele-melanoma. Acesso em: 30 de março de 2021.

CARR, Stephanie, et al. Epidemiology and Risk Factors of Melanoma. Surgical

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