UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Avaliação de lesões de substância branca cerebral em
portadores de cardiomiopatia por doença de Chagas
em Salvador (Bahia, Brasil)
Alisson Lima Andrade
Salvador (Bahia)
Novembro, 2015
FICHA CATALOGRÁFICA
UFBA/SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira
Andrade, Alisson Lima
A553 Avaliação de lesões de substância branca cerebral em portadores de
cardiomiopatia por doença de Chagas em Salvador (Bahia, Brasil)/ Alisson Lima Andrade.
Salvador: AL, Andrade, 2015.
viii, + 51 fls. : il. [grav.].
Professor orientador: Jamary Oliveira Filho.
Monografia com exigência parcial e obrigatória para Conclusão de Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA).
1. Chagas cardiomyopathy. 2. Leukoaraiosis. 3. Ressonance magnetic imaging. I. Oliveira Filho, Jamary. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título.
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Avaliação de lesões de substância branca cerebral em
portadores de cardiomiopatia por doença de Chagas
em Salvador (Bahia, Brasil)
Alisson Lima Andrade
Professor orientador: Jamary Oliveira Filho
Monografia de Conclusão do
Componente Curricular
MED-B60/2015.1, como pré-requisito
obrigatório
e
parcial
para
conclusão do curso médico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia)
Novembro, 2015
Monografia: Avaliação de lesões de substância branca cerebral em
portadores de cardiomiopatia por doença de Chagas em Salvador (Bahia,
Brasil), de Alisson Lima Andrade.
Professor orientador: Jamary Oliveira Filho
COMISSÃO REVISORA:
.
• Jamary Oliveira Filho (Presidente, Professor orientador),Professor do Departamento de Biomorfologia do Instituto de Ciências da Saude da Universidade Federal da Bahia.
• Pedro Antônio Pereira de Jesus, Professor do Departamento de Biomorfologia do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia.
• Elza Magalhães Silva, Professora do Departamento de Neurociências e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Bahia Universidade Federal da Bahia. • Vanessa Serva Vasquez, Doutoranda do curso de Doutorado do Programa de
Pós Graduação em Medcina e Saúde (PPgMS) da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO
: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no IXSeminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV).Salvador (Bahia), em ___ de _____________ de 2015.“O único lugar onde o sucesso vem antes do trabalho é no dicionário” (Albert Einstein)
.
Aos meus pais, Miguel e
Marivalda, e aos meus irmãos
Camila e William.
EQUIPE
• Alisson Lima Andrade, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, Correio-e: alisson_limaandrade@hotmail.com;
• Jamary Oliveira Filho, Instituto de Ciências da Saúde/UFBA;
• Beatriz Martinelli Menezes Gonçalves, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA; • Rodrigo Dahia Fernandes, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA;
• Nestor José de Souza Barreto Neto, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA; • Isadora Lopes Oliveira Ferreira, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA; • Carolina Campos Reis, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA;
• Morgana de Lordelo Jesus, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA; • Lucas Lopes Resende, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA.
INSTITUIÇÃO PARTICIPANTE
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
! Complexo Hospitalar Professor Edgard Santos • Ambulatório de Miocardiopatias
FONTES DE FINANCIAMENTO
AGRADECIMENTOS
♦ A Deus, por possibilitar a concretização de mais uma etapa da minha vida acadêmica. Aos meus familiares, pela compreensão e suporte em todos os momentos da minha trajetória.
♦ Ao mestre, meu professor-orientador, Dr. Jamary Oliveira Filho pela oportunidade da iniciação científica que culminou neste trabalho e a descoberta do mundo médico-científico, seus desafios e satisfações. Pelo exemplo de médico brilhante e pessoa humilde que permite o estímulo à constante busca do aprimoramento e do conhecimento.
♦ Aos professores Dr. Pedro Antônio Pereira de Jesus, Dra. Elza Magalhães Silva e Dra. Vanessa Serva Vasquez pelo trabalho de revisão, ajudando-me a encontrar falhas e aprimorando este trabalho científico.
♦ Ao Professor Dr. José Tavares Carneiro Neto, pelas contribuições na edição das tabelas presentes neste trabalho e sugestões feitas durante todo o desenvolvimento do trabalho.
♦ Ao meu grupo de pesquisa, Neurocárdio, pela dedicação, esforço, disciplina e amizade durante estes 3 anos de trabalho em conjunto.
SUMÁRIO
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS ... 2
I.RESUMO ... 3
II. OBJETIVOS ... 4
PRINCIPAL ... 4
SECUNDÁRIO ... 4
III. REVISÃO DE LITERATURA ... 5
III.1.DOENÇA DE CHAGAS ... 5
III.1.2.EPIDEMIOLOGIA ... 6
III.1.3.TRANSMISSÃO ... 6
III.1.4.A DOENÇA ... 7
III.2.LESÕES EM SUBSTÂNCIA BRANCA CEREBRAL ... 9
III.3.FUNDAMENTACÃOTEÓRICA ... 12
IV. METODOLOGIA ... 14
IV.1.DESENHO DE ESTUDO E AMOSTRA ... 14
IV.2.VARIÁVEIS ... 16
IV.3.ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 16
IV.4.DEFINIÇÃO DO TAMANHO AMOSTRAL ... 17
IV.5. ASPECTOS ÉTICOS ... 18
V. RESULTADOS ... 19
V.1.PROCESSO DE SELEÇÃO ... 19
V.2.PERFIL CLÍNICO DOS PACIENTES DO ESTUDO E FREQUÊNCIAS DE DOENÇA DE CHAGAS E OUTRAS VARIÁVEIS CLÍNICAS NA POPULAÇÃO ... 19
VI. DISCUSSÃO ... 22
VII. CONCLUSÕES ... 25
VIII. SUMMARY... 26
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 27
X. ANEXOS ... 32
ANEXO I.TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ... 33
ANEXO II.PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA (ESCANEADO) ... 35
ANEXOIII.AUTORIZAÇÃO INSTITUCIONAL ... 40
ANEXO IV.FICHA DE ADMISSÃO DOS PACIENTES ... 41
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS
FIGURAS
FIGURA 1. Carlos Chagas 5
FIGURA 2. Leucoaraioses periventriculares em RNM/Flair 15 FIGURA 3. Marcação realizada através do programa MRIcro 15
TABELAS
TABELA 1. Frequência dos dados clínicos e demográficos dos participantes do
estudo 20
TABELA 2. Perfil clínico dos pacientes do estudo, estratificado por sorologia por DC 21 TABELA 3. Comparação entre volume de lesão de substância branca e outras
variáveis
I. RESUMO
AVALIAÇÃO DE LESÕES DE SUBSTÂNCIA BRANCA CEREBRAL
EM PORTADORES DE CARDIOMIOPATIA POR DOENÇA DE
CHAGAS EM SALVADOR (BAHIA, BRASIL)
Fundamentação teórica. A doença de Chagas é uma doença endêmica no Brasil e América Latina, estima-se que 14.000 pessoas morram todos os anos ao redor do mundo por suas complicações, somado a sua manifestação clínica, figura como uma das grandes doenças incapacitantes do país. Alguns estudos mostram que tal moléstia está associada a doenças cerebrais, desde cerebrovasculares a déficits cognitivos. Tais déficits podem se relacionar com lesões em substância branca subcortical cerebral nos chagásicos vistas em Ressonância Nuclear Magnética de crânio (RNM). Objetivos. Estabelecer correlação entre a doença de Chagas e a presença de lesões em substância branca subcortical, assim como determinar seus preditores. Métodos. Foram recrutados 150 pacientes separados em dois grupos (chagásicos x não chagásicos) de portadores de insuficiência cardíaca congestiva para avaliação e quantificação do volume das lesões em exames de RNM ponderadas em sequência FLAIR através do programa MRIcro versão 1.4. Resultados. Os dados de 135 pacientes foram analisados para o desfecho principal do estudo. O grupo chagásico apresentou maior percentual de mulheres em relação ao grupo controle (69,1% x 52,2%). Os testes estatísticos realizados mostraram que os volumes de leucoaraiose em ambos os grupos não apresentaram diferenças significativas (p=0,269). Discussão. Nosso estudo não encontrou diferenças estatisticamente significantes entre ambos os grupos em relação a idade, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, porém houve diferenças referentes à fração de ejeção do ventrículo esquerdo e doença arterial coronariana. Nenhuma das variáveis pesquisadas como preditores de leucoaraiose possui associação após realização dos testes estatísticos. Conclusão. O presente estudo não foi capaz de identificar diferenças estatisticamente significantes na distribuição de lesões de substância branca entre cardiopatas não chagásicos e chagásicos.II. OBJETIVOS
Principal
O presente estudo se propõe a comparar indivíduos portadores de doença de Chagas em sua forma cardíaca com portadores de insuficiência cardíaca por outras etiologias quanto à presença de lesões em substância branca cerebral (leucoaraiose).
Secundário
Identificar preditores de leucoaraiose em pacientes com ou sem a doença de Chagas.
III. REVISÃO DE LITERATURA
III.1. Doença de ChagasA doença de Chagas é uma doença que pode se apresentar como cardiopatia na forma aguda e crônica. A forma crônica é essencialmente uma cardiomiopatia dilatada com inflamação que leva a destruição do tecido cardíaco de condução e miocárdio, apresentando fibrose extensa no coração.1 Existem evidências de que a infecção por T.cruzi pode gerar alterações microvasculares, espasmos microcirculatórios, disfunção endotelial e aumento da atividade plaquetária.
A doença de Chagas (DC) foi investigada, descoberta e descrita pelo médico Carlos Chagas após ter sido designado para controlar o surto de malária em Minas Gerais. Na região, ele conheceu um inseto que picava as pessoas à noite na região – o barbeiro. Chagas estudou o inseto hematófago, seu ciclo de vida, e descobriu um protozoário no intestino desses insetos.
O protozoário – agente etiológico da doença – foi
denominado por Chagas de Trypanosoma cruzi em homenagem a Oswaldo Cruz. O vetor da doença – barbeiro- pertence ao gênero do Triatomídeos e possui entre as espécies mais comuns Triatoma infestans, Triatoma sordida, Triatoma brasiliensis e Panstrongylus
megistus. Como a doença é transmitida aos mamíferos através de um vetor, o seu habitat
influencia muito as zonas endêmicas da doença. Estes habitats estão distribuídos, principalmente, em regiões tropicais como a região Norte e Nordeste do Brasil, Norte da Argentina, Colômbia, Venezuela, Bolívia e América Central.
Devido às imigrações do século XX e XXI, o fluxo de emigrantes legais e ilegais, principalmente, da América Latina disseminou a Doença de Chagas ao redor do mundo. Os principais focos de imigração desse contingente populacional foram EUA, Canadá, França, Suíça, Itália, Espanha, Japão, Austrália e emergentes da Ásia. Nesses países não endêmicos observa-se uma preocupação maior em relação à DC, principalmente com a transfusão de
Figura1- Carlos Chagas
sangue. Estima-se que aproximadamente 750.000 pessoas afetadas vivem fora da América do Sul hoje em dia2.
III.1.2. Epidemiologia
Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde, há em todo o mundo cerca de 8 a 10 milhões de pessoas infectadas pelo T. cruzi, principalmente na América Latina, onde é endêmica.1 Devido às migrações urbanas entre as décadas 1970 e 1980 na América Latina, houve uma mudança epidemiológica da doença, tornando-se uma infecção também urbana. Outra mudança também importante ocorreu com as migrações transcontinentais, levando a doença para locais não endêmicos como Europa e Estados Unidos.
O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos estima que existam cerca de 300.000 pessoas infectadas com T. cruzi neste país.1 Entretanto, esta doença ainda é bastante negligenciada do ponto de vista clínico e de pesquisa. DC foi responsável por 7,8% das mortes por insuficiência cardíaca em um estudo brasileiro. Sendo relatada entre 8,1% a 21% dos pacientes ambulatoriais com Insuficiência cardíaca (IC), e entre 0,6% a 21% dos pacientes internados com Cardiopatia Dilatada Idiopática. Ademais, estima-se que 21.000 mortes relacionadas a DC ocorrem a cada ano no Brasil, Chile, Argentina, Paraguai, Peru e Uruguai. Além disso, os pacientes com insuficiência cardíaca chagásica são mais jovens em comparação com outras etiologias.2,3,4
A cardiopatia chagásica impõe ao sistema financeiro um importante impacto ao incapacitar pessoas, a depender do grau de comprometimento, em idade economicamente ativa, dessa forma reduzindo a produtividade econômica, além de elevar custos do sistema de saúde e previdenciário.
III.1.3. Transmissão
A transmissão da DC pode ocorrer através do próprio vetor – transmissão vetorial - ou de humanos para humanos.
A transmissão vetorial ocorre quando o Triatomídeo – barbeiro - ao picar o mamífero defeca sobre a sua pele, a picada provoca coceira, e esta facilita a entrada do tripanossomo –
agente etiológico – no organismo hospedeiro. Os locais de picada podem ser nas mucosas ocular, nasal e oral, além de ocorrer através de feridas expostas na pele.
A transmissão entre humanos pode ocorrer através da transfusão sanguínea em países que não realizam a triagem para a doença, pela transmissão vertical via placenta, por acidentes em laboratórios que manipulam os soros infectados, através da ingestão de carne e outros alimentos contaminados, como ocorreu recentemente no Brasil com a polpa de açaí.
III. 1.4. A doença
A DC se manifesta essencialmente pela ação inflamatória do T.cruzi possuindo repercussões principais no tecido de condução elétrica do coração, nas células musculares estriadas cardíacas (cardiomiócitos) e no endotélio vascular. A doença apresenta quatro formas uma aguda e a outra crônica. Sendo que na apresentação crônica se observa progressiva fibrose no coração.
Alguns estudos mostram que o T. cruzi provoca a disautonomia cardíaca que pode reduzir ou privar os nódulos autonômicos cardíacos do controle inibitório vagal, dessa forma há uma perda da regulação inotrópica (frequência cardíaca). Podem ocorrer danos também no sistema simpático de inervação ao coração. Uma hipótese pouco estudada é a produção de anticorpos em resposta à doença que leva à modulação de propriedades eletrofisiológicas do coração. Esses eventos estão presentes antes do desenvolvimento das complicações miocárdicas.4 Além dos tecidos de condução intramural que influenciam o Nó Sinusal, o tecido de condução intrínseco como o feixe de His e as fibras de Purkinje, por estarem degenerados, levam a bloqueios e fenômenos de reentrada.
A fase crônica da doença apresenta, em grande parte dos casos, um comprometimento das funções cardíacas devido aos danos no miocárdio pela inflamação, necrose e fibrose. Paulatinamente, verifica-se dilatação e hipocinesia generalizada, conferindo o padrão hemodinâmico de cardiomiopatia dilatada. Em estágios avançados, a dilatação global, a estase venosa e a fibrilação atrial são fatores adicionais que propiciam a formação de trombos e a consequente embolização pulmonar e sistêmica, como no sistema nervoso central.
A fase crônica é dividida em quatro formas: a forma indeterminada, a forma cardíaca, a forma digestória e a forma mista (acometimento digestório e cardíaco), sendo que a forma cardíaca pode ocorrer com ou sem disfunção ventricular global e pode ser ainda classificada em estágios (A, B, C e D) de envolvimento cardíaco. No estágio A, estão os pacientes da forma indeterminada, sem sintomas presentes ou pregressos de IC e com ECG e radiografia de tórax normal. No estágio B, estão os pacientes com cardiopatia estrutural que nunca tiveram sinais nem sintomas de IC. Esse estágio contempla duas situações clínicas: B1 e B2. No estágio B1, estão os pacientes com alterações eletrocardiográficas e que não têm disfunção ventricular. Podem ter alterações sensíveis no ECG, mas a função ventricular está mantida e normal. No estágio B2, estão os pacientes que já apresentam disfunção ventricular global, com fração de ejeção do VE reduzida. No estágio C, estão os pacientes com sintomas prévios ou atuais de IC, e que possuem disfunção ventricular. No estágio D, encontram-se os pacientes com sintomas de IC em repouso, refratários ao tratamento clínico maximizado, necessitando intervenções especializadas e intensivas.1,4,5
Após a fase aguda inicial que dura cerca de 6 a 8 semanas depois da infecção pelo tripanossomídeo, três condições clínicas podem evoluir: a forma indeterminada, a forma cardíaca sem disfunção ventricular e a forma cardíaca com disfunção ventricular. Sendo que as formas cardíacas geralmente são percebidas após alguns anos de infecção sem sintomas aparentes sob a forma de indeterminada.4
A forma indeterminada não apresenta sintomas, somente quando o paciente é submetido a testes de esforço, exames de imagem mais direcionados é que se observa alteração da função cardíaca. Cerca de apenas 30 a 40% dos pacientes com DC indeterminada apresentaram a forma cardíaca após um período em torno de 35 anos de latência, o restante permanece assintomático toda a vida.4,6
A forma cardíaca sem disfunção ventricular geralmente apresenta apenas distúrbios de condução elétrica - tecido especializado de condução com células cardíacas modificadas. Os portadores apresentam arritmias, distúrbios de condução, porém sua função ventricular está preservada e os pacientes geralmente relatam casos de lipotímia, síncope e palpitações.
A forma cardíaca com disfunção ventricular possui insuficiência cardíaca crônica como principal marcador e habitualmente instala-se a partir de 20 anos após a infecção
original e os pacientes frequentemente apresentam três distúrbios frequentemente coexistentes: insuficiência cardíaca, arritmias e tromboembolismo. Os pacientes costumam apresentam fraqueza e dispnéia, dor torácica (angina atípica) possivelmente devida a anormalidades da microcirculação causadas pelo processo inflamatório. 7 O exame clínico revela cardiomegalia significativa com ictus cordis impulsivo e difuso, sopros de insuficiência mitral e tricúspide e desdobramento amplo de segunda bulha. Os ventrículos dilatados e com aneurismas de ponta, além da elevada prevalência de fibrilação atrial em estágios mais avançados, constituem importantes fontes de trombos murais, ocasionando fenômenos tromboembólicos sistêmicos e pulmonares. Acidentes vasculares encefálicos (AVE) são mais comuns em pacientes com IC de etiologia chagásica do que em outras etiologias.8
III. 2. Lesões em substância branca cerebral
Leucoaraiose ou lesões hipersinais em substância branca (LHSB) são termos radiológicos que se referem a uma rarefação da substância branca periventricuar e subcortical cerebral devidas a diversos fatores causais, geralmente em indivíduos acima de 60 anos com história de demência e/ou doenças cerebrovasculares, que se tornaram mais conhecidas na medicina com os avanços em Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância Nuclear Magnética (RNM).9 Após um estímulo nocivo, a substância branca cerebral se altera devido a uma desmielinização subcortical ou periventricular. Relacionados à esclerose arterial/angioesclerose, perda de elasticidade das pequenas artérias e estenose, esses eventos são interpretados como estímulos nocivos. Na ressonância nuclear magnética ponderada em T1 (RNM/T1), as lesões se apresentam hipointensas ou isointensas. Porém nos cortes de ressonância nuclear magnética ponderada em T2 (RNM/T2) e no FLAIR (RNM - Fluid Attenuated Inversion Recovery), elas se apresentam como hiperintensas.9
As lesões podem ter diferentes repercussões clínicas a depender de sua extensão, variando de assintomática a alterações de marcha e distúrbios de memória, atenção e iniciativa. Corroborando este raciocínio, Meier et al. (2012) afirmou em seu estudo que maiores volumes de leucoaraiose em lobo frontal estavam associados com pior rendimento em testes cognitivos (California Verbal Learning Test-2), e que a distribuição frontal era maior em pacientes com doença de Alzheimer quando comparados com controles e pacientes
com déficit cognitivo leve (MCI), alem disso as lesões em lobos frontais e parietais estavam elevados nos indivíduos com Alzheimer e naqueles com risco para Alzheimer.10
Alguns estudos apontam que cerca de 30% das pessoas saudáveis acima de 60 anos possuem sinais de leucoaraiose.9,11 Com o aumento da idade, reduz-se a concentração de mielina na substância branca, substituída por fluido intersticial. O envelhecimento está associado com declínio funcional, e também com aumento dos volumes de LA identificados em RNM. Zheng, J et al. (2012) mostraram que a presença de maiores volumes de LA estão associados a idade [OR 1.73; IC95% (1. 22 – 2.43)], além de ser fator independente para declínio das atividades físicas (p = 0.018).12 Este estudo, entretanto, revelou que as lesões em substância branca não estavam associadas com doenças vasculares como hipertensão, diabetes, doença cardiovascular, hipercolesterolemia e doenças cerebrovasculares. Outro importante fator são as alterações de fluxo sanguíneo, comuns em hipertensos e portadores de disautonomias, mostrando que o controle dessas flutuações reduz a prevalência de leucoaraiose nestes pacientes. Zhang (2013) mostraram em seu estudo que idade, história de acidente vascular encefálico hemorrágico (AVEh), infecção cerebral, infartos lacunares, hipertrigliceridemia são fatores de risco para LA.9 A hiperlipidemia é uma das possíveis
causas de LA por promover lesão na íntima arterial devido à ação oxidativa gerando arterioesclerose que por sua vez, afeta o suprimento sanguíneo para a substância branca.13
A insuficiência cardiaca pode ser um fator de risco para o surgimento de lesões em substância branca devido à oscilações no fluxo sanguíneo e redução do volume ejetado a cada sístole que chega ao cérebro através da circulação vertébro-carotídea. Entretanto, lesões cerebrais podem ser percebidas a despeito de uma fração de ejeção normal. Russo et al. (2013) revelou que doenças cerebrovasculares silenciosas e disfunção ventricular esquerda subclinical estão relacionadas, através da medição de GLS (indicador de deformação miocárdica), mais sensívei que a fração de ejeção nos estágios iniciais de disfunção de ventrículo esquerdo. Este marcador foi significativamente menor em pacientes com doença cerebrovascular silenciosa que nos pacientes sem doença (−15.7±3.5% vs. −17.3±2.9%,
P<0.01), enquanto que a fração de ejeção não mostrou diferença estatisticamente significante
entre os grupos (63.3±8.6% vs. 63.8±6.0%, P=0.60). O mesmo estudo mostrou que o volume de leucoaraiose foi significativamente maior nos pacientes com GLS anormal que naqueles com valores normais (1.15±1.46% vs. 0.56±0.71%, P<0.001).14
Galluzzi et al. (2009) indicaram que existe relação entre disautonomia cardíaca e presença de lesões em substância branca cerebral. Eles avaliaram alguns componentes da variação de freqüência cardíaca (VFC), dentre eles, apenas o RMSSD (Raiz quadrada das diferenças sucessivas entre intervalos RR normais adjacentes ao quadrado) foi estatisticamente significante (p< 0,001) se relacionando inversamente com a presença de lesões em substância branca cerebral. Os mecanismos patológicos que ligam as lesões de substância branca cerebral à disautonomia cardíaca podem incluir anormalidades na dinâmica cardiovascular e na freqüência cardíaca, além de fatores intermediários como os mediados neuralmente.15
O surgimento de tais lesões se deve a microinfartos, glioses e desmielinização. Köwari et al. (2004) mostrou que microinfartos corticais podem ser considerados como preditores do déficit cognitivo na ausência de emaranhados neurofibrilares – comuns na doença de Alzheimer.16
Outro estudo encontrou hipersinais multifocais e perivasculares em substância branca subcortical através de RNM ponderada em T2 em pacientes com doença de Chagas indeterminada, sugerindo uma possível relação entre eles. Acredita-se que tais lesões sejam resultado do dano à mielina devido à inflamação das formas amastigotas do T. cruzi, de gliose e de infiltrados inflamatórios perivasculares.17
A doença de Chagas está relacionada com distúrbios no sistema nervoso autonômico (SNA), como arritmias, megacólon e megaesôfagos chagásicos, além da própria cardiomiopatia dilatada. Py (2011) defende em seu artigo que tais desordens no SNA estão frequentemente relacionadas com anormalidades na substância branca subcortical. Um total de 52% dos pacientes chagásicos possuía hiperintesidades subcorticais, contra apenas 13% na população geral.18
Além do acometimento do SNA levando a disautonomias, a DC está relacionada com alterações no sistema nervoso central (SNC), repercutindo em funções cognitivas. Mangone et al.(1994) demonstrou piores resultados no Mini Exame do Estado Mental (MEEM), escala de memória Wechsler e escala de inteligência em adultos Wechsler em 45 pacientes com DC crônicas, sem queixas cognitivas, quando comparados com 26 controles normais pareados por idade, nível educacional e anos vividos em área endêmica. A maioria das funções
cognitivas prejudicadas foram orientação e atenção, sendo especulada uma relação entre as disfunções e as lesões em substância branca.19 Entretanto, nesse estudo não houve ajuste para o grau de disfunção miocárdica, sendo a hipoperfusão miocárdica um possível fator confundidor de disfunção cognitiva.
Oliveira-Filho et al. (2009) demonstraram num estudo com 41 pacientes chagásicos e 32 pacientes com cardiomiopatias de outras etiologias que o volume cerebral foi significativamente menor em pacientes com DC ao se comparar com o outro grupo (1,135 ± 150 vs. 1,332 ± 198 cm3; P < 0.001). A doença de Chagas foi identificada como um preditor independente de atrofia cerebral (OR = 1.38; 95% IC = 1.06 –1.79, P = 0.017).20
Topakian et al. (2010) mostrou em outro estudo a relação da LA com alteração da permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE). Como a LA pode estar relacionada com a doença de pequenos vasos, umas das possíveis explicações sobre sua patogênese é a disfunção endotelial.21
III.3. Fundamentação teórica
A doença de Chagas é considerada a sexta maior infecção tropical do mundo. Afeta cerca de 15 a 18 milhões de pessoas na América Latina, sendo que 100 milhões estão sob risco de adquiri-la. Estima-se que 14.000 pessoas morram todos os anos ao redor do mundo por complicações da Doença de Chagas, e que cerca de 750.000 infectados residam fora da América do Sul.22 Mesmo nos Estados Unidos foram notificados alguns casos, sendo que as estimativas se aproximam dos milhares de casos.
O presente estudo busca o entendimento das complicações desenvolvidas pela infecção por T. cruzi nos indivíduos com sorologia positiva para doença de Chagas. Tais indivíduos, notadamente, apresentam diversas repercussões como insuficiência cardíaca e distúrbios da microcirculação que estão envolvidos no acometimento por AVCi e outros distúrbios inflamatórios. Eventos isquêmicos em pequenos vasos sanguíneos cerebrais, como as artérias perfurantes profundas, podem causar microinfartos, geralmente difusos e bilaterais, que se apresentam como pequenas zonas hiperintensas na RNM ponderada em T2 e FLAIR. A presença de leucoaraiose em RNM cerebrais de pacientes com DC demonstra este
acometimento da doença. Tais lesões em substância branca subcortical e periventricular podem, a depender do seu grau e extensão, promovem diferentes níveis de disfunções, notadamente alterações cognitivas. Dessa forma, faz-se necessário o estudo da correlação entre a presença de doença de Chagas e a presença destas lesões, dada a relevância desse tema num contexto socioeconômico e de saúde pública.
Estas lesões ao estarem relacionadas ao déficit cognitivo podem elucidar o pior desempenho destes pacientes quando comparados com outros portadores de cardiomiopatias de outras etiologias em exames cognitivo. Além de ajudar a entender outros mecanismos pelos quais a infecção por T. cruzi e a resposta imunológica subjacente podem promover lesões orgânicas.
A correlação entre leucoaraiose e a doença de Chagas se mostra relevante uma vez que seu estudo não é amplamente conhecido dada a incipiente literatura sobre o tema. Dessa forma, há um importante caminho a ser percorrido, correlacionando-se a doença de Chagas à presença de tais lesões subcorticais, e sua correlação com a disfunção cognitiva demonstrada por estes indivíduos.
IV. METODOLOGIA
IV. 1. Desenho de estudo e amostraO presente trabalho faz parte do projeto de pesquisa Chagas Disease Scan Study (CHADSS), sendo um estudo de corte transversal para o qual foram recrutados 75 pacientes chagásicos e 75 pacientes não chagásicos, totalizando 150 pacientes, admitidos de forma consecutiva no Ambulatório de Miocardiopatias do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos (Complexo HUPES), da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Estes ambulatórios acompanham cerca de 1.100 pacientes com cardiomiopatias de diversas etiologias, das quais a doença de Chagas é a principal, representando 48% dos casos.
Insuficiência cardíaca (IC) foi definida de acordo com critérios clínicos formados por sinais (edema progressivo de membros inferiores e hepatomegalia não atribuível a outras doenças) e sintomas (dispnéia aos esforços e dispnéia paroxística noturna), classificados de acordo com os parâmetros New York Heart Association (NYHA) em classes funcionais de I a IV (anexo III). Os grupos foram pareados por idade, gênero e fração de ejeção no ecocardiograma. Sendo incluídos pacientes com fibrilação atrial e outras arritmias relacionadas à cardiomiopatia. A soropositividade para Chagas foi baseada em dados de prontuário relatando exames de sorologia realizados pelos pacientes, quando estes não possuíam este dado, era emitido um pedido de teste de sorologia pelo método ELISA a ser realizado pelo próprio paciente. O critério de inclusão no estudo requer ser maior de 18 anos, sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (i.e., dispnéia aos esforços ou edema periférico não atribuível a outras causas) de acordo com os critérios de Framingham.23
Foram excluídos pacientes que apresentaram histórico de AVC pelo Questionnaire for
Verifying Stroke-Free Status (QVSFS), contra-indicações para realização de ressonância
magnética de crânio, ou seja, aqueles que possuem algum tipo de objeto ferromagnético aderido ao seu corpo, como marca-passos, válvulas cardíacas metálicas, clipes de aneurisma, implantes cocleares, ou outros dispositivos, ou ainda aqueles que tenham claustrofobia. Adicionalmente, não foram incluídos aqueles pacientes cujo consentimento informado, oficializado pelo termo de consentimento livre e esclarecido, não pode ser obtido, pacientes em uso de anticoagulantes, com história de câncer (exceto de pele), em realização de diálise
ou que apresentem história de doença crônica parenquimatosa do fígado, que tiveram evento trombótico sintomático (IAM, TVP/TEP) nos últimos 6 meses, além de infecção/inflamação aguda (temperatura >37,8ºC e/ou leucograma >15.000).
Todos os critérios foram avaliados por leitura do prontuário e por diálogo direto com o paciente no dia da sua consulta no ambulatório. O exame de Ressonância magnética (RM) foi realizada em um aparelho GE de 1,5 Tesla com cortes axiais de 5mm nas sequências T1 e FLAIR que foram obtidas em todos os pacientes. Utilizou-se o programa MRIcro versão 1.40 (desenvolvido por Chris Rhoden) para análise volumétrica. Foi obtido o volume total das lesões hipersinal em substância branca (LHSB) pela sequência FLAIR.
As LHSB foram quantificadas na sequência FLAIR axial e corrigida para o volume intracraniano. O volume total foi uma somatória de cada volume medido em cada corte multiplicado pela espessura do corte. Estas análises volumétricas foram realizadas por um examinador, treinado por neurologista experiente, após medida de concordância interobservadores (correlação intraclasse) > 0,90 em uma amostra de indivíduos aleatórios. Tais imagens de ressonância foram analisadas destituídas de informações que identificassem a identidade do paciente. Um código alfa-numérico foi guardado num banco de dados inacessível ao examinador contendo os dados de identificação de cada paciente, juntamente com as informações clínicas coletadas do banco de dados.
Figura 2. Lesões hipersinal em
substância branca (LHSB) Figura 3. Marcação das LHSB realizada através do programa MRIcro
IV. 2. Variáveis
Pacientes elegíveis para o presente estudo, de acordo com os critérios apontados no item anterior, tiveram seus dados clínicos obtidos através de entrevistas estruturadas (anexo IV) complementadas por revisões de prontuário. Além disso, solicitou-se sorologia para doença de Chagas pelo método ELISA no dia do recrutamento do paciente e seu resultado obtido no retorno do paciente ao ambulatório, nos casos de pacientes sem sorologia registrada em prontuário. Entre as variáveis a serem consideradas na análise final, estão: sorologia para doença de Chagas, idade, sexo, raça, tabagismo, etilismo, presença de hipertensão arterial sistêmica, diabetes melitus ou dislipidemia, utilização de medicamentos, como inibidores de ATII, bloqueadores de canais de Ca++, diuréticos, benzodiazepínicos, hipoglicemiantes orais, inibidores da ECA, β-bloqueadores, anticoagulantes, estatinas, amiodarona, antidepressivos ou drogas ilícitas; grau de comprometimento funcional, avaliado pela escala modificada de Rankin, variáveis relativas aos exames de eletrocardiograma, ecocardiograma e estudo vascular, além de variáveis relacionadas com os volumes de lesão em substância branca encontrados nas análises volumétricas.
Para todos os pacientes foram colhidos dados ecocardiográficos de fração de ejeção, diâmetro de átrio esquerdo, presença de trombo intracavitário, patologia valvar e contraste espontâneo atrial. Adicionalmente, colheram-se dados sobre etiologia da cardiopatia e presença de arritmias.
IV. 3. Análise estatística
A partir dos dados coletados, o volume de lesão em substância branca cerebral e a freqüência de outras variáveis clínicas foram determinadas. A análise descritiva das variáveis contínuas foi realizada através da mensuração das médias e desvios padrões (para variáveis com distribuição normal) e mediana e quartis para variáveis com distribuição não-normal, definidas pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Para determinação dos preditores de alterações na RNM e na comparação entre pacientes chagásicos e não-chagásicos, variáveis categóricas serão analisadas através dos testes exato de Fisher, conforme apropriado; e variáveis contínuas através do teste t de Student ou Mann-Whitney U, conforme apropriado pela distribuição da variável. Na determinação dos preditores de volume de lesão de substância
branca cerebral, usamos um modelo de regressão linear tendo o volume de lesão da substância branca como variável dependente e a presença da doença de Chagas como principal variável preditora (independente). Nos modelos ajustados, planejamos analisar um modelo ajustado para idade e gênero; e outro ajustado para idade, gênero, fração de ejeção do ventrículo esquerdo e os demais fatores de risco cerebrovasculares. Como a expectativa da distribuição do volume das lesões de substância branca é não-normal, usaremos uma transformação logarítmica desta variável em todos os modelos. A análise estatística foi realizada através do programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 13.0.
Para análise multivariada foram consideradas as variáveis:
• Idade, gênero, raça, nível de instrução (um marcador socioeconômico)
• Co-morbidades, fatores de risco cerebrovasculares e hábitos de vida (tabagismo, etilismo, dieta e exercício)
• Medicamentos
• Etiologia da cardiomiopatia
• Uso recente (nos últimos 30 dias) de antitrombóticos ou estatinas
• Índice de massa corpórea (calculada por peso em kg/(altura em metros)2)
IV. 4. Definição do tamanho amostral
Foram utilizados os seguintes dados da amostra inicial de 20 pacientes, calculando os volumes corrigidos pelo volume intracraniano (ICV), calculou-se a média +/- desvio padrão:
Razão cerebral (100*Volume Cerebral/ICV) = 68,8 +/- 2,1 Razão cerebelar (1000*Volume Cerebelar/ICV) = 9,3 +/- 3,3 Razão LHSB (1000*LHSB/ICV) = 4,2 +/- 2,6
Considerando-se um alfa=5%, com uma amostra de 116 pacientes (58 pacientes por grupo) calculamos um poder de 80% para detectar uma diferença mínima de 30% nas volumetrias entre os dois grupos. Definiu-se um n amostral de 150 pacientes, separados em 2
grupos de 75 portadores de miocardiopatia chagásica e 75 portadores de miocardiopatia de outras etiologias.
IV. 5. Aspectos éticos
O trabalho foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard (HUPES) da Universidade Federal da Bahia (UFBA) (anexo II e IV). Um termo de consentimento livre e esclarecido (anexo I) foi entregue para cada paciente que deseje participar da pesquisa, sendo critério de exclusão da pesquisa aquele paciente cujo TCLE não assinado ou não foi entregue. O TCLE contem os objetivos, justificativa e metodologia do estudo, esclarecendo que o paciente foi submetido a exame de ressonância nuclear magnética de crânio (RNM), sem custos para ele, e que seriam colhidos dados de seu prontuário para análise. O TCLE também garantiu expressamente o direito do paciente de desistir de dar continuidade à pesquisa em qualquer momento do estudo, caso esta seja a sua vontade.
A identificação de isquemias cerebrais ou qualquer outra alteração à RNM exige que o investigador comunique o fato para o paciente, para que as devidas providências sejam tomadas com relação a sua conduta.
Os aspectos éticos relevantes desse projeto de pesquisa são: a confidencialidade, privacidade dos dados analisados contidos nos prontuários médicos e consentimento individual.
Foram garantidas a privacidade, confidencialidade e anonimato entre os dados analisados. Além disso, essa pesquisa foi realizada com todo um embasamento ético, respeitando as normas e diretrizes que regulamentam as pesquisas científicas que envolvem humanos, publicadas na resolução nº 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde.
V. RESULTADOS
V. 1. Processo de seleçãoDe um total de 308 pacientes admitidos pelo projeto principal (CHADSS) no período de março de 2011 a janeiro de 2015, 150 realizaram exame de RNM cerebral e tiveram os dados volumétricos cerebrais analisados através do software MRIcro. Quinze pacientes foram excluídos por não possuírem dados de sorologia para doença de Chagas no prontuário médico, resultando na análise dos dados de 135 pacientes. Todos foram admitidos no ambulatório de miocardiopatias do Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos (Ambulatório Magalhães Neto).
V. 2. Perfil clínico dos pacientes do estudo e frequências de doença de Chagas e outras variáveis clínicas na população
O perfil epidemiológico revelou predomínio de negros (45,9%), seguido por mulatos (34,1%) em relação ao grupo étnico auto declarado. A tabela 1 mostra frequências de determinadas variáveis clínicas e demográficas, registrando maioria de mulheres (60,7%), sendo a média de idade dos participantes de 56 ± 12 anos. Entre os dados clínicos, os diagnósticos de hipertensão arterial, diabetes melitus e doença de Chagas estavam presentes em 69,6%, 19,3% e 50,4%, respectivamente.
TABELA 1. Frequência dos dados clínicos e demográficos dos participantes do estudo.
VARIÁVEL n=135
Portadores de doença de Chagas 68 (50,4) Sexo Feminino, n (%) 82 (60,7) Idade, média ± dp 56,0 ± 12 HASa, n (%) 94 (69,6) DMb, n (%) 26 (19,3) DACc, n (%) 27 (20,0) Dislipidemia, n (%) 46 (34,1) Tabagismo, n (%) 9 (6,7) Fração de Ejeção (% ± dp) 45,3 ± 17,9
A tabela 2 mostra a comparação entre os grupos de pacientes com e sem doença de Chagas em relação aos dados clínicos e epidemiológicos. Os indivíduos chagásicos eram mais frequentemente mulheres e menos frequentemente portadores de doença arterial coronariana quando comparados aos pacientes não-chagásicos (p<0,05). Em relação à gravidade da cardiomiopatia, os pacientes chagásicos apresentavam menor comprometimento da função sistólica do ventrículo esquerdo, mensurado pela fração de ejeção, em comparação com pacientes não-chagásicos (p=0,044). As proporções de hipertensão arterial sistêmica, diabetes melitus e dislipidemia não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos.
TABELA 2. Perfil clínico dos pacientes do estudo, estratificados por sorologia para doença de Chagas VARIÁVEL Doença de Chagas P SIM NÃO Sexo Feminino, n (%) 47 (69,1) 35 (52,2) 0, 045 Idade, média ± dp 56,0 ± 9 55,7 ± 14 0, 894 HASa, n (%) 44 (65,7) 50 (74,6) 0, 257 DMb, n (%) 15 (22,1) 11 (16,4) 0, 406 DACc, n (%) 7 (10,6) 20 (31,3) 0, 004 Dislipidemia, n (%) 22 (32.4) 24 (35,8) 0, 671 Tabagismo, n (%) 3 (4,5) 6 (9,1) 0, 492 Fração de Ejeção, média ± dp 49,0 ± 17,8% 41,6 ± 17,3% 0, 044
(a) hipertensão arterial sistêmica; (b) diabetes melitus; (c) doença arterial coronariana.
A tabela 3 demonstra a associação entre a LHSB e as variáveis clínicas. Revelou-se que os pacientes com e sem sorologia positiva para doença de Chagas não apresentaram diferença estatisticamente significante quanto ao de volume das lesões em substância branca cerebral (p=0,408), apesar do menor volume de lesão nos pacientes chagásicos. Um maior volume de LHSB estava presente nos indivíduos hipertensos, porém não atingiu a significância estatística (p=0,121). Pacientes portadores de doença arterial coronariana apresentaram maior volume de LHSB quando comparados com os pacientes sem a doença (p<0,05). Além dos dados já descritos, tabagismo, diabetes melitus, dislipidemia e gênero feminino não se mostraram associados ao volume de leucoaraiose. As variáveis idade e fração de ejeção (não mostrados nas tabelas) foram analisados através do teste de Pearson, a idade mostrou uma correlação positiva com o volume de LHSB (r= 0,350; p<0,01). Por outro lado,
a fração de ejeção apresentou uma correlação negativa com o volume de LHSB, no entanto sem atingir a significância (r=-0,173; p=0,09).
TABELA 3.Comparação entre o volume de leucoaraiose e outras variáveis.
VOL U M E D E S U B S T Â N C IA B R A N C A (v ol um e de le uc oa ra io se /v olu m e in tr ac ra nia no ) VARIÁVEL Média P Sexo feminino SIM 0,491 0,783 NÃO 0,434 Etiologia chagásica SIM 0,393 0,408 NÃO 0,545 Tabagismo SIM 0,449 0,394 NÃO 0,478
Hipertensão arterial essencial
SIM 0,525 0,121
NÃO 0,326
Doença arterial coronariana
SIM 0,613 0,043 NÃO 0,421 Diabetes melitus SIM 0,453 0,663 NÃO 0,472 Dislipidemia SIM 0,436 0,360 NÃO 0,485
A análise por regressão linear mostrou que maiores volumes de LHSB estavam associados com idade mais avançada (p<0,001) e presença de hipertensão arterial sistêmica (p<0,05), entretanto menores valores estavam associados com dislipidemia (p=0.148) apesar de não terem sido significantes, assim como foi observado com a variável fração de ejeção , tendo esta apresentado significância estatística (p<0,05). Doença arterial coronariana, doença de Chagas, tabagismo, diabetes melitus e gênero não apresentaram significância estatística.
VI. DISCUSSÃO
Nogueira et al. (2010) ao estudar população de 144 brasileiros com miocardiopatias, encontrou idade média de 61,0 ± 15,0 anos, a maioria de pacientes masculinos (54,2%) e presença de cardiomiopaia chagásica em 41%, HAS, diabetes , dislipidemia e DAC estavam presentes em 48,6%, 16,6%, 17,3% e 19,4%, respectivamente.24 Braga et al. (2006) publicou trabalho realizado no mesmo serviço que o presente estudo e encontrou média de idade de 54,0 ± 13 anos, 53% dos pacientes eram do sexo masculino, etiologia chagásica correspondia a 48,3% dos pacientes.25 Estes dois estudos mostram semelhanças com o nosso estudo na distribuição dos dados epidemilógicos e clínicos, enfatizando a importância da cardiomiopatia chagásica no nosso meio. Esses dados diferem enormemente de séries de insuficiência cardíaca em outros países, onde as principais causas de cardiomiopatia são doença arterial coronariana associada a hipertensão, nos Estados Unidos da América, segundo estudo de Ho et al.26 Outro estudo, realizado na Inglaterra por Cowie et al. corrobora o fato da maior prevalência de doenca arterial coronariana como principal causa de cardiomiopatia.27
Os grupos (chagásicos e não chagásicos) não mostraram diferenças estatisticamente significantes em relação às variáveis tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, diabetes melitus, idade, dislipidemia (tabela 2). Sendo consistente com o descrito por Matta et al. (2012) ao estudar população semelhante e não encontrando diferenças significativas entre chagásicos e não chagásicos no que se refere a idade, porém revelou maior freqüência de hipertensão arterial sistêmica e diabetes no grupo não chagásicos. No entanto, nosso estudo encontrou um percentual de mulheres maior no grupo chagásico que no grupo controle (p<0,05), não corroborando o estudo de Matta et al.28 Nogueira et al. (2010) também não
evidenciaram diferenças na distribuição da população feminina entre os grupos chagásicos e não chagásicos.24 Pelegrino et al. (2011) mostrou em seu trabalho que a média da fração de ejeção não apresentou diferença estatisticamente significante entre os grupos (p=0.100), sendo um contraponto ao nosso estudo que evidenciou menores valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) nos pacientes não chagásicos (p=0,044).29 Outros estudos mostram que os pacientes portadores de insuficiência cardíaca chagásica apresentam menores valores de FE, quando comparados aos não chagásicos, entretanto tais estudos analisaram pacientes em descompensação da insuficiência cardíaca, constituindo uma diferença da população do nosso estudo, que eram ambulatoriais e com comorbidade de menor classe funcional.30,31 Este dado pode ser interpretado pela característica de nosso ambulatório ser um serviço de
referência em cardiopatia chagásica, tendo assim pacientes com doença de Chagas encaminhados mesmo que a FE esteja normal. Entretanto , a frequência de DAC se mostrou maior no grupo com insuficiência cardíaca não chagásica (10,6% vs. 31,3%, p = 0,004, nos grupos Chagas e não Chagas, respectivamente), achado também encontrado no estudo de Matta et al. (2012).28,29 Esta diferença na freqüência de doença arterial coronariana entre os grupos no nosso trabalho, pode ser explicada pelo fato das cardiopatias isquêmicas terem sido reunidas no grupo não Chagas.
Apesar de não apresentar uma diferença estatisticamente significativa, observa-se que os pacientes diagnosticados com cardiomiopatia chagásica apresentaram menor média de volume de LHSB (0, 393 x 0, 545; p=0,408). Tais dados podem ser interpretados como o fato da etiologia chagásica proteger os portadores do surgimento das LHSB ou que as outras etiologias de insuficiência cardíaca possuam algum fator que predispõe maior lesão cerebral, como a lesão aterosclerótica em pacientes com insuficiência cardíaca por DAC. A ausência de outros trabalhos avaliando o volume de LHSB em pacientes chagásicos nos impede de realizar comparações.
Estudos prévios, como o publicado por Dias et al. (2009), tem demonstrado um pior desempenho cognitivo de indivíduos chagásicos, entretanto o mecanismo desta disfunção cognitiva ainda não é conhecida.32 Nossos dados sugerem que o grau de LHSB não explica a disfunção cognitiva encontrada nesses pacientes. No entando, estudo realizado por Oliveira-Filho et al. (2009) mostrou que a doença de Chagas é um fator preditor independente de atrofia cerebral, sendo este um possível mecanismo de disfunção cognitiva não investigada no presente.20
Entre os possíveis preditores de LHSB (tabela 3) através de análise univariada, nosso estudo identificou que doença de Chagas, tabagismo, diabetes, dislipidemia e sexo feminino não foram associados com leucoaraiose. Zheng et al. (2012) encontraram que volumes maiores de LHSB não estavam associados a dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e diabetes melitus, porém pacientes mais velhos possuíam maior volume de lesões (77,0 mL ± 4,3 vs. 78,7 ± 4,6, p=0,013).12 O estudo de Zhang et al. avaliou 6000 indivíduos sem história prévia de infarto cerebral e revelou através de análise multivariada que hipertrigliceridemia, idade estavam associados a presença de LHSB.9 Estes achados corroboram com os identificados pelo presente estudo, no qual a idade e o volume de LHSB possuem correlação positiva, ou seja, indivíduos mais idosos apresentam maior grau de LHSN. Além disso, a
presença de dislipidemia, em nosso estudo, não foi significante.12,33 A associação entre HAS e LHSB se mostra em consonância com os achados por Firbank et al. (2007) que mostrou a LHSB relacionada com aumento da pressão arterial diastólica (PAD) quando comparou um grupo de hipertensos e normotensos.34 Murray et al. (2005) ao avaliar a relação entre preditores de isquemia cerebral e LHSB em idosos não demenciados através de RNM ponderada em T2, evidenciou por regressão linear multivariada que 6,7% da variação do volume de LHSB era devido à hipertensão.35 Embora, nosso estudo não tenha comparado
diretamente o comportamento da pressão arterial, somente hipertensão como fator de risco. Nosso estudo mostrou que idade e LHSB estavam positivamente relacionados (β=0,422; p<0,01). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) apresentou menores valores em indivíduos com maiores volumes de LHSB (β=-0,292; p<0,01). Este tendência foi vista pelo trabalho de Vogels et al. (2007) ao comparar portadores de insuficiência cardíaca com cardiopatas sem insuficiência cardíaca (controles), ambos livres de acidente vascular encefálico, e pacientes normais. A análise por regressão linear evidenciou que idade (β=0.043; SE=0.01; p<0.01) e FE (β=−0.029; SE=0.005; p<0.01) são preditores independentes de LHSB nos grupos com insuficiência cardíaca e no grupo de cardiopatas sem insuficiência cardíaca, dado consoante com o encontrado por nosso estudo, mostrando que uma redução de FE é encontrada em pacientes com aumento dos volumes de LHSB. Este achado pode significar que a baixa perfusão miocárdica resulte diretamente no surgimento de LHSB.36
Nosso estudo não foi capaz de revelar diferenças no volume de LHSB entre os grupos com e sem cardiomiopatia chagásica (tabela 3). Apesar deste estudo ser o maior a avaliar diretamente LHSB entre chagásicos, a população amostral de 135 pacientes permitiu um poder de 80% para identificar diferenças de até 30% apenas, o que pode ter comprometido a capacidade de identificar uma diferença menor de LHSB entre os grupos.
O reduzido número amostral e a exclusão de pacientes pela ausência de dados sobre o resultado da sorologia para Chagas limitaram nosso estudo, assim como o viés de realização dos exames de RNM, sendo possível que pacientes com melhor condição social possam ter mais facilidade para a realização do exame, como uma maior comodidade para se locomoverem.
VII. CONCLUSÕES
A partir dos resultados obtidos e de suas respectivas análises, algumas questões relevantes para a prática clínica podem ser extraídas:
1. Permite-se concluir que nesta população estudada não houve associação entre o volume de LHSB e insuficiência cardíaca de etiologia chagásica quando comparado com portadores de miocardiopatias de outras etiologias.
2. Idade, hipertensão arterial sistêmica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo apresentaram associação com o volume de LHSB, podendo ser considerado como preditores para esta população.
VIII. SUMMARY
ASSESSMENT OF LEUKOARAIOSIS IN PATIENTS WITH CHAGASIC CARDIOMIOPATHY IN SALVADOR (BAHIA, BRAZIL). Introduction. Chagas´ disease is endemic in Brazil and Latin America with 14,000 deaths per year worldwide. Brain involvement mainly from cardioembolic stroke, but brain atrophy and cognitive impairment occur independently of cardiac disease. The mechanism for cognitive impairment is unknown and could be related to white matter hyperintensity volume (WMHv) detected on brain magnetic resonance imaging (MRI). Objective. To investigate if Chagas disease is associated with WMHv detected on brain MRI. Methodology. 150 patients were enrolled with congestive heart failure and WMH was quantified on FLAIR-weighted MRI using a semi-automated algorithm with MRIcro software and corrected for intracranial volume. Multivariable linear regression was used to adjust for known predictors of WMHv. Results. Data of 135 participants were analized for the primary outcome. Comparison of chagasic and non-chagasic revealed more women and individuals with coronary artery disease in the chagasic patients (p<0,05). While increasing age and decreasing left ventricular ejection fration were associated with WMHv, Chagas disease was not (p=0,408). Discussion. Our study did not confirm our hypothesis of an association between Chagas disease and WMHv. Known associations between increasing age, worsening heart failure severity and WMHv were confirmed. Conclusion. Chagas disease is not associated with increasing WMHv. Other mechanisms should be investigated to justify Chagas disease-associated cognitive impairment. Keywords: 1.Chagas cardiomyopathy; 2. White matter hyperintensity; 3. Magnetic
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Anexo I. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
