UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DAPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL
CRISTIANNE KALINNE SANTOS MEDEIROS
QUEILITE ACTÍNICA: ÍNDICE DE ANÁLISE CLÍNICA
NATAL-RN 2018
CRISTIANNE KALINNE SANTOS MEDEIROS
QUEILITE ACTÍNICA: ÍNDICE DE ANÁLISE CLÍNICA
NATAL-RN 2018
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como parte dos requisitos para obtenção do Título de Mestre em Patologia Oral.
Orientadora: Profª. Drª. Patrícia Teixeira de Oliveira
DEDICATÓRIA Dedico este trabalho a alguém especial:
Ao meu esposo Alan Ricarte, um homem inteligente e sábio que luta pelos seus ideais e que sempre esteve ao meu lado nos momentos bons e difíceis. Ao mesmo tempo em que eu faço esta dedicatória, sinto-me na obrigação de pedir desculpas ao meu esposo e aos meus filhos Arthur, Vitor e Ana Carolina pelos momentos em que me ausentei da companhia deles em função do meu mestrado.
_______________________________________
Sem sonhos, as perdas se tornam insuportáveis,
as pedras do caminho se tornam montanhas,
os fracassos se transformam em golpes fatais.
Mas, se você tiver grandes sonhos...
seus erros produzirão crescimento,
seus desafios produzirão oportunidades,
seus medos produzirão coragem.
Por isso, meu ardente desejo é que você
NUNCA DESISTA DE SEUS SONHOS. _______________________________________
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pelo dom da vida e por seu infinito amor aos seus filhos, pois a vida é uma virtude, algo simplesmente extraordinário que irradia uma energia de dentro dos nossos corações e que faz com que a gente sinta cada momento de forma única e especial.
Ao meu esposo Alan Ricarte e aos meus filhos Arthur, Vitor e Ana Carolina, agradeço a compreensão e a paciência. Obrigada pelo amor incondicional que vocês têm por mim, pois foi este sentimento puro e verdadeiro que me incentivou a não desistir dos meus sonhos.
Aos meus pais não tenho palavras suficientes para agradecer tudo o que fizeram por mim. Sempre ouvi dizer frases como: “pai e mãe é quem cria” ou “amor é convivência” e, realmente, eu sou uma prova disto. Fui adotada por uma família caicoense que me acolheu com muito amor e carinho. Seu Francisco (Chico) e dona Maria das Graças (Graça) queriam que eu tivesse uma educação de qualidade e, por isso, me puseram na melhor escola de Caicó, não apenas pela qualidade do ensino, mas também devido aos seus fundamentos religiosos. E se hoje eu sou uma pessoa de caráter, é porque eu tive uma boa educação.
À minha orientadora, Profa. Dra. Patrícia Teixeira de Oliveira, eu expresso aqui toda a minha gratidão pelos seus ensinamentos. Gostaria que soubesse que eu a admiro muito, pois tu és um exemplo de profissional a ser seguido, atuando sempre de forma ética e com muita responsabilidade.
À coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da UFRN, Profa. Dra. Lélia Maria Guedes Queiroz, pelas decisões e modificações realizadas com o objetivo de melhorar o programa.
A todos os professores do Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da UFRN, com os quais tive a honra e o prazer de conviver durante esses dois anos de aprendizado. Ao Prof. Dr. Leão Pereira Pinto e a Profa. Dra. Lélia Batista de Souza, por todos esses anos de amor e dedicação ao programa. À Profa. Dra. Ana Myriam Costa de Medeiros e a Profa. Dra. Roseana de Almeida Freitas pelos elogios, sugestões e correções que fizeram ao meu trabalho durante o Exame de Qualificação. Á Profa. Dra. Éricka Janine Dantas da Silveira, por ser uma
profissional íntegra, que nos ensinou a importância do atendimento humanizado aos nossos pacientes. À Profa. Dra. Márcia Cristina da Costa Miguel, pelos seus ensinamentos em imunologia. Ao Prof. Dr. Bruno Cesar de Vasconcelos Gurgel, pelos conhecimentos adquiridos nas disciplinas de Metodologia do Ensino Superior e Patologia Periodontal. Ao Prof. Pedro Paulo de Andrade Santos, por me orientar durante meu estágio a docência na disciplina de Morfologia. À Profa. Dra. Hébel Cavalcanti Galvão, por tornar as nossas discussões de lâminas mais alegres e tranquilas. Ao Prof. Dr. Antonio de Lisboa Lopes Costa, por sua simpatia e amizade.
Ao Prof. Dr. Kenio Costa Lima, pelos ensinamentos nas disciplinas de Bioestatística I e II, e por ter me ajudado a fazer a análise estatística desta pesquisa. À Dra. Maria Luiza Lopes, uma mulher inteligente, determinada e esforçada, que eu tive o prazer de conhecer. Agradeço a você por todo apoio e carinho, pela orientação e disponibilidade e, principalmente por fazer parte deste trabalho, pois o seu empenho e dedicação foram fundamentais para o nossos resultados.
Aos meus colegas de mestrado, todo meu respeito e admiração. Caio Barros, um amigo que sempre esteve disposto a me ajudar quando eu precisei; Dáurea Cóbe, uma mulher de personalidade forte, que contagia a todos com a sua energia; Déborah Gondin, pela sua simplicidade e objetividade em tudo o que faz e pensa; Everton Freitas, um colega esforçado que me ajudou muito na disciplina de Estudos Avançados em Câncer; Glória Maria, minha fiel parceira nas disciplinas de Bioestatística I e II; Israel Cavalcante, obrigada por ter sido sempre tão gentil e educado comigo; Juliana Pinheiro, uma menina apaixonada pela vida e pela liberdade; Larissa Amaral, por transmitir calma e serenidade aos nossos pacientes da Clínica de Estomatologia; Ondina Rocha, sempre com alguma novidade para nos contar, sem falar nos seus dotes culinários; Mariana Xerez, a pessoa mais alto astral da turma; Rômulo Augusto, por ser um menino inteligente e prestativo; Yailit Martinez, venezuelana linda e meiga, com quem eu pude compartilhar sentimentos e emoções.
Aos doutorandos, Hellen Bandeira e Patrícia Peixe, pela amizade e companheirismo; Rafaella Bastos e Hianne Morais, pela sinceridade e humildade. Andréa do Carmo, Amanda Gonzaga, Hugo Neto, Leorik Pereira, Luiz Arthur,
Mara Luana, Rodrigo Mafra e Salomão Monteiro pelos momentos de aprendizado que compartilhamos juntos.
Deixo aqui minha gratidão para a turma de mestrado 2017.1, pessoas maravilhosas que abrilhantaram as nossas discussões de lâminas, além do excelente desempenho que tivemos na disciplina de Patologia das Glândulas Salivares. Obrigada especialmente a Rodrigo Rodrigues, por ter ajudado a realizar algumas das biópsias do presente trabalho.
Aos funcionários Gracinha, Idel, Hévio, Ricardo, Sandrinha, Lourdinha, Cláudia, Talita e Joana. Muito obrigada por todo o auxílio que vocês me deram na Patologia Oral durante o meu mestrado.
Agradeço a minha tia Inês, por toda assistência que deu aos meus pais e, também à Netinha, minha secretária do lar, por ter cuidado tão bem dos meus filhos durante os momentos em que não pude estar ao lado deles.
RESUMO
Introdução: A Queilite Actínica (QA) é uma condição inflamatória dos lábios ocasionada pela exposição crônica à radiação ultravioleta, sendo considerada uma desordem potencialmente maligna pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Objetivo: Desenvolver e testar um Índice Clínico para QA (ICQA). Metodologia: Com base em uma revisão da literatura foi elaborado um questionário composto por 35 características clínicas da QA, as quais foram selecionadas e associadas a um escore de severidade clínica por um grupo de 52 cirurgiões-dentistas. Após o estabelecimento de critérios de exclusão e associação foram selecionadas 16 características para compor o índice. Vinte pacientes foram selecionados para compor nossa amostra após aplicação do ICQA e realização de biópsia incisional. Os espécimes biopsiados foram classificados de acordo com a gradação histopatológica para displasias epiteliais orais da OMS (EL-NAGGARet al.,2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). A associação entre as características clínicas e o grau de severidade histopatológica da lesão foi analisada através do Teste Exato de Fisher (p < 0,05). A precisão do índice foi testada com base no percentual de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), acurácia e curva ROC. Resultados: Houve uma prevalência de indivíduos do sexo masculino (80%), com idade igual ou superior a 40 anos (90%), raça branca (90%), com exposição ocupacional ao sol (75%). As características clínicas mais frequentemente encontradas foram perda da demarcação lábio/pele (100%), ressecamento (85%), mancha branca (80%) e descamação (65%). Não houve associação estatisticamente significativa entre as características clínicas da QA com as gradações histopatológicas analisadas. O ponto de corte que apresentou melhor desempenho para curva ROC e maior percentual para especificidade, VPP e acurácia foi o valor 11. Conclusão: O ponto de corte 11 obteve melhor precisão para o ICQA, sendo este valor de índice o indicado para realização de biópsia, uma vez que apresentou menor quantidade de indivíduos falso-positivos de acordo com as duas gradações histopatológicas analisadas.
ABSTRACT
Introduction: Actinic cheilitis (AC) is an inflammatory condition of the lips caused by chronic exposure to ultraviolet radiation and it is considered a potentially malignant disorder by the World Health Organization (WHO). Objective: develop and test a clinical index for Actinic Cheilitis (ACCI). Methodology: Based on a literature review, a questionnaire composed by 35 clinical characteristics of the AC was elaborated, which were selected and associated with a clinical severity score by a group of 52 surgeon-dentists. After establishing exclusion criteria, 16 characteristics were selected to compose the index. Twenty patients were selected to compose our sample after application the ACCI and incisional biopsy. The biopsied specimens were classified according to the histopathological grading for oral epithelial dysplasia of the WHO (EL-NAGGAR et al., 2017) and the Binary System (KUJAN et al., 2006). The association between the clinical characteristics and the grade of histopathological severity of the lesion was analyzed using Fisher's Exact Test (p <0.05). The precision of the index was tested based on the percentage of sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), accuracy and ROC curve to cut-off points 5, 7, 9, and 11. Results: There was a prevalence of males (80 (90%), whites (90%), with occupational sun exposure (75%). The most frequent clinical characteristics were loss of lip / skin demarcation (100%), dryness (85%), white spot (80%) and flaking (65%). There wasn`t statistically significant association between the clinical characteristics of AC and histopathological gradations analyzed. The cut-off point that presented the best performance for the ROC curve and the highest percentage for specificity, PPV and accuracy was the value 11. Conclusion: The cut-off point 11 obtained the best precision for the ACCI, and this index value was indicated for biopsy, since it presented smaller number of false-positive individuals according to the two histopathological grading analyzed.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Gráfico 1 - Percentual de citação das características clínicas de acordo com os expertos... 30 Gráfico 2 - Descrição da amostra de acordo com as características clínicas
da QA... 36 Gráfico 3 - Curva de ROC para os pontos de corte em ralação a gradação
histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) de acordo com a sensibilidade e o completo da especificidade... 44 Gráfico 4 - Curva ROC para os pontos de corte em ralação a gradação
histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) de acordo com a sensibilidade e o completo da especificidade... 44 Figura 1 - Imagens fotográficas das características clínicas da QA
presentes no lábio inferior dos pacientes da amostra... 37 Figura 2 - Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com a OMS
(EL-NAGGAR et al., 2017)... 39 Figura 3 - Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com o
Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 39
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Critérios para diagnóstico de DEOs... 25 Quadro 2 - Gradação das displasias orais de acordo com a OMS
(EL-NAGGAR et al., 2017)... 26 Quadro 3 - Gradação das displasias orais de acordo com o Sistema
Binário (KUJAN et al. 2006)... 26 Quadro 4 - Variáveis independentes elencadas para os testes
estatísticos... 27 Quadro 5 - Variáveis dependentes elencadas para os testes
estatísticos... 28 Quadro 6 - Características clínicas encontradas na literatura relacionadas
à QA... 29 Quadro 7 - Características clínicas representativas da QA selecionadas
após critérios de exclusão... 31 Quadro 8 - Cálculo do tercil para as 24 características clínicas da QA
selecionadas após critérios de inclusão e exclusão... 32 Quadro 9 - Escore de severidade das características clínicas... 34
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Classificação das características clínicas pelos expertos de
acordo com o grau de severidade clínica da QA... 33 Tabela 2 - Descrição da amostra de acordo com os dados demográficos
faixa etária, sexo, exposição ocupacional ao sol, raça, tabagismo e proteção solar... 35 Tabela 3 - Descrição da amostra de acordo com a gradação para DEO da
OMS (EL-NAGGAR et al.,2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 38 Tabela 4 - Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA
de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 40 Tabela 5 - Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA
de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017)... 41 Tabela 6 - Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a
gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGARet al.,2017). 42 Tabela 7 - Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a
gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 42 Tabela 8 - Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, valor
preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGARet al.,2017)... 43 Tabela 9 - Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, valor
preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 43
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
CCE Carcinoma de Células Escamosas
CCEL Carcinoma de Células Escamosas de Lábio CEP Comitê Nacional de Ética em Pesquisa
CNS Conselho Nacional de Saúde
DEO Displasia Epitelial Oral
DPMO Desordem Potencialmente Maligna Oral
HE Hematoxilina/Eosina
HPV Papiloma Vírus Humano
ICQA Índice Clínico de Queilite Actínica
μm Micrômetro
OMS Organização Mundial da Saúde
QA Queilite Actínica
ROC Curva de Operação Resposta
SPSS Statistical Package for the Social Sciences TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte VPP Valor Preditivo Positivo
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO... 14
2 REVISÃO DE LITERATURA... 16
2.1 QUEILITE ACTÍNICA... 16
2.2 POTENCIAL DE TRANSFORMAÇÃO MALIGNA DA QA ... 18
3 OBJETIVOS... 22 3.1 OBJETIVOS GERAIS... 22 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS... 22 4 METODOLOGIA... 23 4.1 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS... 23 4.2 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO... 23 4.2.1 Validação bibliográfica... 23
4.2.2 Elaboração e envio do questionário... 23
4.2.3 Desenvolvimento do ICQA... 23
4.2.4 Aplicação do ICQA... 24
4.2.5 Estudo morfológico... 25
4.3 ANÁLISE DOS DADOS... 26
5 RESULTADOS ... 29 5.1 ELABORAÇÃO DO ICQA... 29 5.2 APLICAÇÃO DO ICQA/BIÓPSIA... 34 6 DISCUSSÃO... ... 45 7 CONCLUSÂO... 52 REFERÊNCIAS ... 53 APÊNDICE... 56 ANEXO... 69
1 INTRODUÇÃO
Dentre os processos patológicos que ocorrem nos lábios, um dos mais comuns é a Queilite Actínica (QA), uma lesão potencialmente maligna que pode evoluir para um Carcinoma de Células Escamosas de Lábio (CCEL) (SANTANA SARMENTO et al., 2014; CÂMARA et al., 2016). O fator etiológico desta lesão é a exposição excessiva e/ou crônica a radiação ultravioleta (UV) do sol (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; LOPES et al., 2015).
Os fatores de risco que apresentam correlação direta com o desenvolvimento da QA correspondem à exposição ocupacional a radiação solar, aumento da idade, sexo masculino, pele branca, não utilização de fatores de proteção labial e presença de determinadas desordens genéticas, tais como albinismo, xeroderma pigmentoso e porfiria cutânea tardia (JADOTTE; SCHWARTZ, 2012). Além disso, cofatores como terapia imunossupressora e o uso do tabaco podem promover a progressão da QA para um CCEL (CALCAIANU et al., 2015; NEVILLE, 2016).
As alterações clínicas observadas na QA incluem atrofia da margem labial, ressecamento, descamação, lesões brancas, erosão, úlcera e perda da demarcação entre a borda do vermelhão do lábio e a pele, dentre outras (NICO; RIVITTI; LOURENÇO, 2007; VIEIRA et al., 2012; MIRANDA et al., 2015). Tais alterações podem ser observadas em conjunto ou de forma isolada nos lábios dos pacientes, dificultando a identificação clínica da severidade da QA.
Microscopicamente pode apresentar alterações epiteliais com diferentes graus de ceratinização, hiperplasia ou atrofia do epitélio, como também vários graus de displasia epitelial. A lâmina própria frequentemente apresenta elastose solar e um infiltrado inflamatório composto predominantemente por linfócitos (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; VIEIRA et al. 2012; CÂMARA et al., 2016).
Algumas dessas alterações histopatológicas associadas à QA podem evoluir para um carcinoma e, por essa razão, é importante monitorar periodicamente os pacientes com QA e realizar biópsias incisionais como forma de identificar precocemente a progressão para uma lesão maligna.
No entanto, uma das maiores dificuldades encontradas pelos profissionais é identificar quais ascaracterísticas clínicas da QA que podem estar associadas com um maior grau de severidade para esta condição, uma vez que até o presente
momento, os estudos não evidenciaram nenhuma associação isoladamente entre as características clínicas da QA com o grau de severidade histopatológica desta lesão. Nesse contexto, a presente pesquisa se propõe a desenvolver um Índice Clínico para QA (ICQA) que possa auxiliar o profissional a evidenciar quais as características clínicas presentes no lábio dos pacientes que, em conjunto, podem ser indicativas de uma maior severidade da QA e, consequentemente, da realização de biópsia.
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 QUEILITE ACTÍNICA
A Queilite Actínica (QA) é uma condição inflamatória dos lábios que foi descrita pela primeira vez por Ayres em 1923 (CAVALCANTE; ABINDER; CARVALHO, 2008; JADOTTE; SCHWARTZ, 2012). É ocasionada pela exposição crônica à radiação ultravioleta que pode conduzir a alterações fenotípicas e genotípicas nas células epiteliais, as quais são denominadas de displasia epitelial (PILATI et al., 2017).
Em torno de 95% das QAs desenvolvem-se no lábio inferior, em virtude deste sítio estar mais exposto à radiação UV (SOUZA LUCENA et al., 2012; CALCAIANU et al., 2015; MAIA et al., 2016). Sua ocorrência é mais prevalente em indivíduos de meia idade ou mais, de pele clara, expostos cronicamente a radiação UV, sendo o sexo masculino mais afetado do que o feminino (MARTINS et al., 2007; SANTANA SARMENTO et al., 2014; LOPES et al., 2015).
Souza Lucena et al. (2012) avaliaram a prevalência e fatores associados a QA em 362 trabalhadores de praia. Após a análise dos resultados os autores constataram que 15,5% desse grupo populacional apresentava QA, cuja taxa de prevalência foi maior em indivíduos do sexo masculino (86%), com idade de 37 anos ou mais (61,4%), de pele clara (52,6%) e com exposição crônica ao sol (84,2%).
A taxa de prevalência da QA varia de 0,45 a 2,4% na população. Todavia, em estudos que investigam grupos populacionais que desenvolvem atividades ao ar livre, essa taxa varia de 4,2 a 43% (SOUZA LUCENA et al., 2012; SANTANA SARMENTO et al., 2014; FERREIRA et al., 2016).
Em países tropicais, a ocorrência da QA é relativamente comum devido a uma maior incidência de raios UV nocivos, sendo o Brasil um dos países que apresenta os maiores níveis de radiação UV do mundo, em virtude da sua localização geográfica (MARTINS-FILHO; DA SILVA; PIVA, 2011; SOUZA LUCENA et al., 2012; FEREIRA et al., 2016).
Martins-Filho, da Silva e Piva (2011) realizaram uma pesquisa com o objetivo de investigar a prevalência da QA em 240 agricultores do semiárido nordestino brasileiro. De acordo com os resultados obtidos nesta pesquisa, foi visto que, a prevalência da QA foi de 16,7%, indicando a necessidade de programas de saúde
pública direcionados ao diagnóstico precoce da QA e educação da população com relação às precauções a serem tomadas durante a exposição ao sol.
Clinicamente a lesão caracteriza-se como QA aguda e crônica. A QA aguda é menos comum e decorre da exposição excessiva ao sol exibindo lábios avermelhados, edema, formação de bolhas e até mesmo ulcerações seguidas de crostas. Essas lesões regridem quando o agente etiológico é removido (MARTINS et al., 2007; SAVEGE; MCKAY; FAULKNER, 2010; SOUZA LUCENA et al., 2012; SANTANA SARMENTO et., 2014). Já a QA crônica é mais comum em indivíduos expostos frequentemente a radiação UV e clinicamente caracteriza-se pela atrofia da borda do vermelhão do lábio, perda de elasticidade labial, áreas ceratóticas, ásperas e escamosas de espessura variada, áreas eritematosas, úlceras e fissuras. Outro aspecto relevante é a perda de nitidez entre a semimucosa labial e a pele (MARTINS et al., 2007; JADOTTE; SCHWARTZ, 2012; SOUZA LUCENA et al., 2012; SANTANA SARMENTO et al., 2014).
A maioria dos casos de QA crônica é assintomática, e os lábios geralmente exibem lesões difusas com várias alterações simultâneas, dificultando dessa forma a escolha da área mais representativa da lesão a ser biopsiada (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; MIRANDA et al., 2015). Geralmente, áreas leucoplásicas, endurecidas e/ou ulceradas devem ser submetidas à biópsia para excluir a possibilidade de carcinoma (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; NEVILLE et al., 2016).
Markopoulos, Albanidou-Farmaki e Kayavis desenvolveram um estudo retrospectivo em 2004 com o objetivo de avaliar a apresentação clínica e histopatológica das QAs em 65 pacientes diagnosticados com esta desordem. Ao analisar os resultados, referentes aos aspectos clínicos da lesão, os autores verificaram que 29,2% dos pacientes apresentavam lesões brancas não ulceradas; 47,7% manifestavam-se como erosões ou úlceras; enquanto que 23,1% apresentavam erosões e úlceras concomitantes com lesões brancas ou áreas atróficas no lábio inferior; e em 16,9% dos casos foi evidenciado CCE.
O espectro histopatológico da QA varia de hiperceratose, com ou sem displasia epitelial, bem como degeneração basofílica das fibras colágenas e elásticas na lâmina própria, induzidas pela radiação UV. Também podemos encontrar um processo inflamatório e vasodilatação. Além disso, CCE também pode
ser um achado morfológico em casos com suspeita clínica de QA (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; VAN DER WAAL, 2009; PIÑRA-MARQUES et al., 2010; LOPES et al., 2015).
Vários métodos terapêuticos cirúrgicos e não cirúrgicos têm sido utilizados no tratamento da QA. Quando as lesões apresentam alterações clínicas menos severas, o tratamento conservador é o mais indicado, especialmente o uso de protetor labial (MARTINS et al., 2007; LOPES et al., 2015). Biópsia incisional é indicada para pacientes com alterações clínicas severas com o objetivo de avaliar as alterações morfológicas presentes no epitélio, pois o tratamento para as lesões com maior grau de severidade histopatológica tem por objetivo remover o epitélio anormal. Neste caso, a vermelhonectomia é o tratamento de escolha, uma vez que permite a análise histopatológica de todo o tecido removido (CORSO et al., 2006; CAVALCANTE; ABINDER; CARVALHO, 2008; VIEIRA et al., 2012).
Tratamentos alternativos incluem aplicação tópica de 5-fluorouracil (5-FU), peeling químico com ácido tricloroacético, crioterapia, eletrocauterização, ablação a laser de dióxido de carbono (CO2) e, mais recentemente, aplicação tópica de imiquimod, terapia fotodinâmica e laser-YAG (VAN DER WAAL, 2009; VIEIRA et al., 2012; NEVILLE et al., 2016). No entanto, o tratamento somente será efetivo se o paciente tiver consciência da importância da proteção solar e aderir a consultas regulares para controle clínico da doença.
2.2 POTENCIAL DE TRANSFORMAÇÃO MALIGNA DA QA
A QA é considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) uma Desordem Potencialmente Maligna Oral (DPMO) devido ao risco de desenvolver câncer. Clinicamente as DPMOs de alto risco apresentam coloração branca, vermelha e ou branco-avermelhada, as quais normalmente requerem a realização de biópsia (EL-NAGGARet al.,2017).
Muitos agentes associados ao desenvolvimento do câncer oral também estão associados ao desenvolvimento de DPMOs, tais como exposição à radiação UV, uso de tabaco, consumo de álcool, deficiências nutricionais, herança genética e infecção por HPV (MAIA et al., 2016; EL-NAGGARet al.,2017).
No estudo desenvolvido por Ferreira et al. (2016), foi analisada a prevalência e fatores associados com DPMOs em trabalhadores rurais no Brasil. Um total de 1385 trabalhadores foram examinados e verificou-se que a DPMO mais comum foi a QA, com uma prevalência de 28,4%. Além desse resultado, os autores observaram que esses trabalhadores rurais estavam expostos a fatores de risco tais como consumo de tabaco e álcool, exposição a pesticidas e exposição à radiação solar crônica.
Histopatologicamente a QA pode apresentar uma série de alterações, dentre as quais, a Displasia Epitelial Oral (DEO), que é definida como um espectro de mudanças arquiteturais e citológicas encontradas no epitélio de DPMOs. Essas modificações representam um acúmulo de alterações genéticas, as quais estão associadas a um aumento no risco da progressão para um CCE (BARNES et al., 2005; WARNAKULASURIYA et al., 2008; CÂMARA et al., 2016; PILLATI et al., 2016; EL-NAGGAR et al., 2017). Nas DEOs podem ser observadas alterações como proliferação, maturação e diferenciação anormal das células epiteliais. Além disso, o epitélio pode apresentar-se atrófico, acantótico, ceratinizado ou não ceratinizado (EL-NAGGAR et al., 2017).
Diversos estudos buscaram classificar as DEOs de acordo com o grau de severidade, no intuito de identificar características histopatológicas que indiquem uma maior probabilidade de transformação maligna. Em 2005 a OMS classificou as DEOs em leve, moderada e severa. A displasia leve apresenta atipia citológica limitada ao terço basal do epitélio; moderada quando essas atipias estiverem limitadas ao terço médio do epitélio; e severa quando as mudanças excederem o terço médio do epitélio (BARNES et al., 2005). No entanto, atipias arquiteturais e citológicas, assim como a arquitetura da interface entre o epitélio e o tecido conjuntivo pode aumentar o grau da displasia. Portanto, marcada atipia no terço basal do epitélio pode ser suficiente para um diagnóstico de displasia epitelial severa, enquanto que, Carcinoma in situ na cavidade oral é considerado sinônimo de displasia severa (EL-NAGGARet al.,2017).
O sistema de classificação da OMS (BARNES et al., 2005) foi amplamente utilizado nos últimos anos para gradar as DEOs, sendo considerado um indicador de progressão e prognóstico relevante, influenciando na abordagem do paciente. No entanto, tem se discutido a grande variabilidade e a baixa reprodutibilidade desse
sistema de gradação. Por essa razão, Kujan e colaboradores (2006), desenvolveram um novo sistema de gradação para DEOs com base nos mesmos critérios morfológicos adotados pela OMS (BARNES et al., 2005), denominado Sistema Binário, com o objetivo de analisar a sua reprodutibilidade e compará-lo com a classificação da OMS (BARNES et al., 2005). De acordo com este sistema de gradação, as displasias epiteliais são divididas em baixo risco de malignidade, quando apresentarem menos de quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas, e de alto risco quando apresentarem no mínimo quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas (KUJAN et al., 2006).
Em 2015, Lopes e colaboradores avaliaram 161 pacientes diagnosticados com QA com o objetivo de analisar os aspectos clínicos, demográficos e morfológicos desta lesão. Os autores examinaram microscopicamente 83 biópsias de pacientes, sendo que 50 casos (60,2%) foram gradados como baixo risco, enquanto que 33 (39,8%) foram gradados como alto risco de malignidade de acordo com o Sistema Binário proposto por Kujan et al. (2006). Nesse estudo, não foi encontrada associação estatisticamente significativa entre os achados clínicos e demográficos da QA com a gradação histopatológica.
No estudo desenvolvido por Pilati et al. (2017), os autores buscaram determinar os achados histopatológicos da QA e do CCEL a fim de tentar prever a progressão desta DPMO para um CCE com base na comparação entre dois sistemas de classificação para DEOs, o da OMS (BARNES et al., 2005) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Um total de 58 casos de QA e 70 casos de CCEL foi avaliado. De acordo com a análise do Sistema Binário, 36,2% das QAs foram classificadas como baixo risco de malignidade e 63,8% como alto risco. Além disso, 87,5% das displasias classificadas como severas e 77,4% das displasias classificadas como moderadas, de acordo com a OMS, foram gradadas como displasias de alto risco no Sistema Binário.
Também foi evidenciado, nesse mesmo estudo, que a presença de disceratose e pérolas de ceratina foram fortemente associadas com displasia severa, podendo representar uma maior proximidade entre a displasia severa na QA e o CCEL. Além disso, alterações nucleares tais como hipercromatismo, pleomorfismo nuclear, anisonucleose, aumento do tamanho e número dos nucléolos, aumento do número de mitoses e mitoses atípicas indicam progressão no espectro
da displasia. Dessa forma, os autores concluíram que o conhecimento das características clínicas e histopatológicas da QA e do CCEL leva a uma melhor compreensão dos possíveis fatores associados à transformação maligna da displasia epitelial.
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL:
Desenvolver e testar um Índice Clínico de QA (ICQA).
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Investigar as alterações clínicas associadas à QA existentes na literatura;
Identificar as características clínicas consideradas pelos expertos como representativas da QA;
Investigar o grau de severidade clínica atribuída a cada característica pelos expertos;
Investigar potenciais associações entre as características clínicas da QA e os achados histopatológicos de acordo com a OMS (EL-NAGGARet al.,2017);
Investigar potenciais associações entre as características clínicas da QA e os achados histopatológicos de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006);
Verificar a relação existente entre os pontos de corte do ICQA e a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGARet al.,2017);
Verificar a relação existente entre os pontos de corte do ICQA e a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006).
4 METODOLOGIA
4.1 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
Para a realização do estudo, este projeto foi cadastrado na Plataforma Brasil e submetido à análise de seu conteúdo pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), de acordo com a resolução nº 466/12 do Conselho Nacional de Saúde (CNS). O presente projeto obteve aprovação mediante o parecer nº 653.186.
4.2 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO
Esta pesquisa classifica-se como um estudo de diagnóstico, na qual a construção do instrumento de medida de severidade clínica da QA foi desenvolvido de acordo com as seguintes etapas:
4.2.1 Validação bibliográfica
Esta etapa compreendeu uma pesquisa na literatura existente, com a finalidade de elencar todas as características clínicas até então relacionadas à QA. A busca na literatura foi realizada no banco de dados PubMed, onde foram selecionados artigos científicos publicados em língua inglesa no período de 1999 a 2017, utilizando como palavras chaves actinic cheiliitis, solar cheilosis, lip e carcinogenesis.
4.2.2 Elaboração e envio do questionário
As características clínicas elencadas na literatura foram utilizadas como base para elaboração de um questionário que foi enviado a 53 cirurgiões-dentistas especialistas e não especialistas denominados expertos, que tinham experiência no atendimento público e/ou privado de pacientes com QA. Os expertos que concordaram em participar desta pesquisa assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (APÊNDICE A).
O questionário foi composto por três perguntas. Na primeira questionava-se sobre quais características listadas estão presentes em um quadro clínico de QA, sendo solicitado aos expertos que marcassem com um X tais características. Em seguida, eles eram solicitados a classificar as características assinaladas de acordo com o escore de severidade em leve, moderada ou severa. A terceira pergunta referia-se a comentários, sugestões ou modificações em relação às características elencadas (APÊNDICE B).
4.2.3 Desenvolvimento do índice clínico para QA (ICQA)
Após o retorno dos questionários, os dados foram compilados, a fim de verificar se os expertos haviam respondido o questionário completamente, caso contrário, seriam excluídos da pesquisa. Em seguida, verificou-se quais características clínicas haviam sido selecionadas, sendo excluídas aquelas que apresentaram resultados discordantes em 90% dos expertos. Feito isto, foi calculado o tercil para as características restantes, objetivando selecionar as que estavam no segundo e terceiro tercil.
Após a seleção das características clínicas, foi realizada a análise da frequência com que cada característica foi apontada pelos expertos como leve, moderada e severa. Na sequência, foram atribuídos escores para cada característica, de acordo com o grau de severidade, sendo o escore 1 para as características leves; escore 2, para as características moderadas; e escore 3, para as características severas. Para aplicação clínica do índice, foi feito o somatório dos escores das características presentes no lábio inferior do paciente para obtenção de um valor numérico.
4.2.4 Aplicação do ICQA
A população do estudo foi constituída por pacientes atendidos no Serviço de Estomatologia do Departamento de Odontologia da UFRN. A amostra do estudo foi intencional e não probabilística, sendo constituída por 20 pacientes maiores de dezoito anos com diagnóstico clínico de QA e que foram submetidos à biópsia
incisional. Todos os pacientes que participaram desta pesquisa assinaram um TCLE (APÊNDICE C).
Os pacientes da amostra foram examinados por um cirurgião-dentista, o qual foi orientado por dois profissionais com pós-graduação em Patologia Oral, mediante treinamento teórico e prático sobre os aspectos clínicos da QA. Finalizado esse processo, foi aplicado o ICQA com o objetivo de identificar as características clínicas presentes no lábio inferior dos pacientes, para que dessa forma, fosse obtido o valor total da soma dos escores de severidade clínica das mesmas. Posteriormente, foi realizada uma biópsia incisional na área mais representativa da lesão.
4.2.5 Estudo morfológico
Para realizar o estudo morfológico dos espécimes biopsiados, o material foi incluído em parafina onde foram obtidos cortes histológicos de 5µm (micrômetros) de espessura, dispostos em lâminas de vidro que foram coradas pela técnica da Hematoxilina/Eosina (HE). Em seguida, esses cortes foram examinados em microscopia de luz (OLYMPUS®) por um examinador com pós-graduação em Patologia Oral e que não havia participado da etapa de aplicação do índice, para que dessa forma, fosse feita a gradação histopatológica das DEOs conforme os critérios morfológicos preconizados pela OMS (EL-NAGGARet al.,2017) (Quadro 1).
Quadro 1 - Critérios para diagnóstico de DEOs.
Alterações arquiteturais Alterações celulares Estratificação irregular do epitélio;
Perda da polaridade das células basais;
Cristas epiteliais em forma de gota; Hiperplasia da camada basal;
Aumento no número de figuras de mitose;
Figuras de mitose superficiais; Ceratinização prematura de células
individuais;
Pérolas de ceratina;
Perda da coesão das células epiteliais.
Variação anormal no tamanho do núcleo;
Variação anormal na forma do núcleo; Variação anormal no tamanho da
célula;
Variação anormal na forma da célula; Aumento da proporção núcleo
citoplasma;
Figuras de mitose atípicas;
Aumento do número e/ou tamanho dos nucléolos;
Hipercromatismo nuclear.
Os achados histopatológicos foram classificados de acordo com os sistemas de gradação para DEOs da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) (Quadro 2) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) (Quadro 3) (APÊNDICE D).
Quadro 2 - Gradação das displasias orais de acordo com a OMS.
Displasia Característica
Leve Atipia citológica limitada ao terço basal do epitélio; Moderada Atipia citológica limitada ao terço médio do epitélio; Severa Atipia citológica acima do terço médio do epitélio.
NOTA: No entanto, atipia arquitetural e citológica e a arquitetura da interface do epitélio com o tecido conjuntivo pode aumentar o grau. Marcada atipia no terço basal do epitélio pode ser suficiente para um diagnóstico de displasia severa. Carcinoma in situ é considerado sinônimo de displasia severa.
Fonte: EL-NAGGAR et al., 2017
Quadro 3 - Gradação das displasias orais de acordo com o Sistema Binário.
Displasia Característica
Baixo grau de displasia
Apresenta menos de quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas;
Alto grau de displasia Apresenta no mínimo quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas.
Fonte: KUJAN et al., 2006.
4.3 ANÁLISE DOS DADOS
Os resultados obtidos através da aplicação do ICQA e do estudo morfológico das biópsias foram organizados em um banco de dados informatizado com o auxílio do programa estatístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão 20.0 a fim de facilitar a análise dos dados.
Inicialmente, foi feita uma análise descritiva de todos os dados coletados e, em seguida, verificou-se através do Teste Exato de Fisher se havia associação entre as características clínicas da QA e a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Para todos os testes realizados foi atribuído um nível de significância de 5%.
A precisão do índice foi verificada através do estabelecimento de pontos de corte, com o objetivo de avaliar a sensibilidade, especificidade, valor preditivo
positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), acurácia e a curva de operação resposta (ROC) do ICQA com relação à gradação histopatológica para DEOs da OMS (EL-NAGGARet al.,2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006).
As variáveis avaliadas neste estudo, bem como suas classificações e categorias estão representadas nos quadros 4 e 5.
Quadro 4 - Variáveis independentes elencadas para os testes estatísticos.
Variável Classificação Categoria
Ressecamento labial Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Áreas pálidas Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Mancha branca Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Descamação Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Atrofia da margem labial Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Placas brancas Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Manchas ou placas brancas
e vermelhas
Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Eritema Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Erosão Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não Perada da demarcação lábio/pele Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não Perda de elasticidade labial Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Fissura Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Ulceração Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Crostas Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Endurecimento Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não
Sangramento Qualitativa nominal
Mutuamente exclusiva
1. Sim 2. Não Fonte: Autor, 2018.
Quadro 5 - Variáveis dependentes elencadas para os testes estatísticos.
Varável Classificação Categoria
Gradação Histopatológica OMS dicotomizada
Qualitativa nominal mutuamente exclusiva
1. Displasia moderada/severa 2. Sem displasia/displasia leve Gradação Histopatológica Sistema Binário Qualitativa nominal mutuamente exclusiva 1. Alto risco 2. Baixo Risco Fonte: Autor, 2018.
5 RESULTADOS
5.1 Elaboração do ICQA
A busca na literatura referente à primeira etapa desta pesquisa resultou em 35 características clínicas relacionadas à QA (Quadro 6).
Quadro 6 - Características clínicas encontradas na literatura relacionadas à QA.
Ardor Friabilidade
Queimação Infiltração tecidual
Áreas escamosas Manchas brancas
Áreas hiperplásicas Manchas e placas brancas e vermelhas
Áreas pálidas Nodularidade
Áreas rachadas Perda de demarcação lábio/pele
Atrofia labial Perda de elasticidade labial
Ausência de sintomatologia dolorosa Placa marrom
Bolhas Placas brancas
Crostas Ressecamento labial
Descamação Sangramento
Edema Superfície áspera
Endurecimento Ulceração
Eritema Vesículas
Erosão Placas branco-acinzentadas
Fibrose Superfície irregular
Fissura Superfície lisa
Fragilidade
Fonte: Autor, 2018.
Essas características listadas foram utilizadas na elaboração de um questionário, conforme descrito na metodologia. O questionário foi enviado para 53 expertos, sendo excluído um participante desta etapa da pesquisa, em virtude do mesmo não ter preenchido todas as informações solicitadas no questionário.
Após os dados serem compilados, foi verificado o percentual de citação das 35 características listadas como mostra o gráfico 1, excluindo-se do estudo, as que foram citadas por até 10% dos expertos. Dessa forma, foram contabilizadas 33 características clínicas da QA.
Gráfico 1 - Percentual de citação das características clínicas de acordo com os expertos. Fonte: Autor, 2018. 96% 94% 92% 92% 90% 90% 88% 85% 85% 83% 83% 79% 79% 77% 75% 73% 71% 69% 67% 63% 63% 54% 48% 46% 46% 44% 40% 35% 35% 21% 21% 19% 17% 10% 6% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Manchas ou placas brancas e vermelhas Perda de elasticidade labial Crostas Perda da demarcação lábio/pele Atrofia da margem labial Ulceração Ressecamento labial Descamação Placas brancas Endurecimento Fissura Erosão Manchas brancas Eritema Áreas rachadas Áreas escamosas Superfície irregular Superfície áspera Áreas pálidas Ausência de sintomatologia dolorosa Sangramento Ardor Edema Queimação Superfície lisa Placas branco-acinzentadas Fragilidade Friabilidade Fibrose Áreas hiperplásicas Infiltração Placa marrom Nodularidade Bolhas Vesícula Percentual C a ra c te rí s ti c a s C lí n ic a s
Foram removidas do índice as características que não representam um sinal clínico da QA, tais como ardor, queimação e ausência de sintomatologia dolorosa, uma vez que as mesmas correspondem a sintomas clínicos. Em seguida, foram excluídas as características que apresentavam uma descrição subjetiva de um aspecto clínico, tais como superfície lisa, áspera e irregular. As características clínicas que representavam um mesmo sinal clínico, como descamação e áreas escamosas; fissuras e áreas rachadas; placas brancas e branco-acinzentadas foram associadas dentro de uma mesma categoria, resultando em 24 características clínicas que foram incluídas para elaboração do ICQA (Quadro 7).
Quadro 7 - Características clínicas representativas da QA selecionadas após critérios de exclusão.
Áreas escamosas Friabilidade
Áreas hiperplásicas Infiltração tecidual
Áreas pálidas Manchas brancas
Atrofia labial Manchas e placas brancas e vermelhas
Crostas Nodularidade
Edema Perda da demarcação lábio/pele
Endurecimento Perda de elasticidade labial
Eritema Placa marrom
Erosão Placas brancas
Fibrose Ressecamento labial
Fissura Sangramento
Fragilidade Ulceração
Objetivando elencar as características clínicas mais representativas da QA, foi calculado o tercil para essas 24 características e, em seguida, foram selecionadas aquelas presentes no segundo e terceiro tercil (Quadro 8).
Quadro 8 - Cálculo do tercil para as 24 características clínicas da QA.
Características Expertos
Tercil 3
Áreas escamosas/descamação 82
Fissura/áreas rachadas 67
Placas brancas/branco-acinzentadas 67
Manchas ou placas brancas e vermelhas 50
Perda de elasticidade labial 49
Crostas 48
Perda da demarcação lábio/pele 48
Atrofia da margem labial 47
Tercil 2 Ulceração 47 Ressecamento labial 46 Endurecimento 43 Erosão 41 Manchas brancas 41 Eritema 40 Áreas pálidas 35 Sangramento 33 Edema 25 Tercil 1 Friabilidade 21 Fibrose 18 Fragilidade 18 Áreas hiperplásicas 11 Infiltração 11 Placa marrom 10 Nodularidade 9 Fonte: Autor, 2018.
Após o cálculo do tercil foram selecionadas dezesseis características clínicas, as quais foram classificadas de acordo com a frequência de citação apontada pelos expertos em leve, moderada ou severa (Tabela 1).
Tabela 1 - Classificação das características clínicas pelos expertos de acordo com o grau de severidade clínica da QA:
Gradação da Severidade Clínica
Total Características Clínicas Leve Moderada Severa
Áreas pálidas 27 10 3 40
Atrofia da margem labial 12 26 19 57
Crostas 2 20 30 52 Descamação 16 29 12 57 Endurecimento 0 4 41 45 Eritema 19 24 9 52 Erosão 7 25 19 51 Fissura 9 17 25 51 Manchas brancas 23 21 10 54 Manchas ou placas brancas e
Vermelhas 7 27 25 59
Perda da demarcação lábio/pele 7 26 29 62 Perda de elasticidade labial 3 25 27 55
Placas brancas 14 27 17 58
Ressecamento labial 37 13 10 60
Sangramento 1 9 26 36
Ulceração 1 7 45 53
Dessa forma, foram atribuídos valores para cada uma dessas características de acordo com o grau de severidade, sendo estabelecido o valor de um (1) ponto no índice para as características consideradas leves, enquanto as representativas da QA moderada e severa receberam dois (2) e três (3) pontos, respectivamente (Quadro 9). Com base nesses resultados foi desenvolvido o ICQA (APÊNDICE E). Quadro 9 - Escore de severidade das características clínicas.
Características Clínicas Escore
Ressecamento labial 1 Áreas pálidas Mancha branca Descamação 2 Atrofia da margem labial
Placas brancas
Manchas ou placas brancas e vermelhas Eritema
Erosão
Perda da demarcação lábio/pele
3 Perda de elasticidade labial
Fissura Ulceração Crostas Endurecimento Sangramento Fonte: Autor, 2018. 4.2 APLICAÇÃO DO ICQA/BIÓPSIA
O ICQA foi aplicado em 36 pacientes diagnosticados com QA no Serviço de Estomatologia da UFRN. Todavia, apenas 22 pacientes fizeram biópsia incisional, sendo excluídos dois casos, pois ao exame histopatológico, uma lesão foi diagnosticada como CCE e, a outra, como LPO/displasia epitelial moderada associada à elastose solar. Dessa forma, a amostra do presente estudo foi constituída por 20 pacientes.
Os resultados mostram uma prevalência de indivíduos do sexo masculino, com idade igual ou superior a 40 anos, da raça branca, com histórico de tabagismo e exposição ocupacional ao sol, sendo que a maioria relatou fazer uso de algum tipo de fotoproteção, como boné/chapéu. Os dados analisados estão disponíveis na tabela 2.
Tabela 2 - Descrição da amostra de acordo com os dados demográficos sexo, faixa etária, raça, tabagismo, exposição ocupacional ao sol e fotoproteção. Natal, Brasil, 2018.
n % Sexo Masculino Feminino 16 4 80,0 20,0 Faixa etária 2 18 10,0 90,0 Raça Branca Parda 15 5 75,0 25,0 Tabagismo * Não fumante Fumante Ex-fumante 5 2 12 26,3 10,5 63,2 Exposição ocupacional ao sol
Sim Não 15 5 75,0 25,0 Fotoproteção Sim Não 15 5 75,0 25,0 Fonte: Autor, 2018. (*) 1 dado perdido.
Dentre as características clínicas da QA evidenciadas no presente estudo, as mais frequentes foram ressecamento, mancha branca e descamação, sendo a perda da demarcação entre o lábio e a pele, a única característica presente em todos os pacientes da amostra. Características como crostas, endurecimento e sangramento não foram observadas (Gráfico 2).
Gráfico 2 - Descrição da amostra de acordo com as características clínicas da QA. Natal, Brasil, 2018. Fonte: Autor, 2018. 100% 85% 80% 65% 45% 40% 35% 30% 20% 20% 10% 5% 5% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Perda da demarcação lábio/pele Ressecamento Mancha branca Descamação Manchas ou placas brancas e vermelhas Eritema Áreas pálidas Atrofia da margem labial Placa branca Erosão Perda de elasticidade labial Fissura Ulceração Percentual C a ra c te rí s ti c a s C lí n ic a s
Figura 1 - Imagens fotográficas das características clínicas da QA presentes no lábio inferior dos pacientes da amostra: (a) ressecamento, mancha branca, atrofia da margem labial, placa branca e perda da demarcação lábio/pele; (b) ressecamento, mancha branca, descamação e perda da demarcação lábio/pele; (c) ressecamento, mancha branca, descamação, eritema e perda da demarcação lábio/pele; (d) ressecamento, áreas pálidas, mancha branca, manchas ou placas brancas e vermelhas, eritema, erosão, perda da demarcação lábio/pele e úlcera.
Fonte: Autor, 2018.
(a) (b)
Com relação à análise morfológica, 70% da amostra avaliada apresentou algum grau de displasia, conforme a gradação da OMS (EL-NAGGARet al.,2017) e, de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006), a maioria dos casos foi classificada como baixo risco de malignidade, como mostra a tabela 3 (Figura 2 e 3).
Tabela 3 - Descrição da amostra de acordo com a gradação para DEO da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, 2018.
n %
Gradação OMS Sem displasia
Displasia epitelial leve Displasia epitelial moderada Displasia epitelial severa
06 10 03 01 30,0 50,0 15,0 5,0 Gradação Sistema Binário
Baixo risco Alto risco 15 5 75,0 25,0 Fonte: Autor, 2018.
Figura 2 - Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com a OMS (EL-NAGGAR et al., 2017): (a) sem displasia; (b) displasia leve; (c) displasia moderada; (d): displasia severa (HE; Barra =100 μm).
Fonte: Laboratório de Patologia Oral – UFRN, 2018.
Figura 3 - Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006): (a) baixo grau e (b) alto grau de malignidade (HE; Barra =100 μm).
Fonte: Laboratório de Patologia Oral – UFRN, 2018.
f
(a) (b)
(a) (b)
Não houve associação estatisticamente significativa entre a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) e da OMS (EL-NAGGARet al., 2017) com as características clínicas isoladamente da QA (Tabelas 4 e 5, respectivamente).
Tabela 4 - Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, 2018.
Variável Gradação Histopatológica Sistema Binário Alto risco n (%) Baixo risco n (%) P Ressecamento Sim Não 2 (11,8) 0 (0,0) 15 (88,2) 3 (100,0) 1,000 Áreas pálidas Sim Não 2 (28,6) 0 (0,0) 5 (71,4) 13 (84,6) 0,111 Mancha branca Sim Não 1 (6,2) 1 (25,0) 15 (93,8) 3 (75,0) 0,368 Descamação Sim Não 2 (15,4) 0 (0,0) 11 (85,6) 7 (100,0) 0,521 Atrofia da margem labial
Sim Não 0 (0,0) 2 (14,3) 6 (100,0) 12 (85,7) 1,000 Placa branca Sim Não 0 (0,0) 2 (12,5) 4 (100,0) 14 (87,5) 1,000 Mancha ou placa branca e
vermelha Sim Não 1 (11,1) 1 (9,1) 8 (88,9) 10 (90,9) 1,000 Perda de elasticidade labial
Sim Não 1 (50,0) 1 (5,6) 1 (50,0) 17 (94,4) 0,195 Eritema Sim Não 1 (12,5) 1 (8,3) 7 (87,5) 11 (91,7) 1,000 Erosão Sim Não 1 (25,0) 1 (6,2) 3 (75,0) 15 (93,8) 0,368 Fissura Sim Não 0 (0,0) 2 (10,5) 1 (100,0) 17 (89,5) 1,000 Úlcera Sim Não 1 (100,0) 1 (5,3) 0 (0,0) 18 (94,7) 1,000 Fonte: Autor, 2018.
Tabela 5 - Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Natal, Brasil, 2018.
Variável Gradação Histopatológica OMS
Displasia moderada/severa n (%) Sem displasia /displasia leve n (%) P Ressecamento Sim Não 3 (17,6) 1 (33,3) 14 (82,4) 2 (66,7) 0,509 Áreas pálidas Sim Não 2 (28,6) 2 (15,4) 5 (71,4) 11 (84,6) 0,587 Mancha branca Sim Não 3 (18,8) 1 (25,0) 13 (81,2) 3 (75,0) 1,000 Descamação Sim Não 3 (23,1) 1 (14,3) 10 (76,9) 6 (85,7) 0,605 Atrofia da margem labial Sim Não 1 (16,7) 3 (21,4) 5 (83,3) 11 (78,6) 1,000 Placa branca Sim Não 0 (0,0) 4 (25,0) 4 (100,0) 12 (75,0) 0,538 Manchas ou placa branca e
vermelha Sim Não 3 (33,3) 1 (9,1) 6 (66,7) 10 (90,9) 0,285 Perda de elasticidade labial Sim Não 1 (50,0) 3 (16,7) 1 (50,0) 15 (83,3) 0,368 Eritema Sim Não 1 (12,5) 3 (25,0) 7 (87,5) 9 (75,0) 0,619 Erosão Sim Não 1 (25,0) 3 (18,8) 3 (75,0) 13 (81,2) 1,000 Fissura Sim Não 0 (0,0) 4 (21,1) 1 (100,0) 15 (78,9) 1,000 Úlcera Sim Não 1 (100,0) 3 (15,8) 0 (0,0) 16 (84,2) 0,316 Fonte: Autor, 2018.
O ICQA foi categorizado em quatro pontos de corte representados pelo valor 5 (até 5/acima de 5), quartil 25 (até 7/acima de 7), mediana (até 9/acima de 9) e quartil 75 (até 11/ acima de 11) em relação a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGARet al.,2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) como especificado nas tabelas 6 e 7, respectivamente. Para identificar o melhor ponto de corte para o índice foram calculados os seguintes indicadores de validade para um teste diagnóstico: sensibilidade, especificidade, VPP, VPN. Além disso, também foi verificada a acurácia e a curva ROC.
Tabela 6 - Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Natal, Brasil, 2018.
Variável Gradação Histopatológica OMS
ICQA Displasia moderada/ severa n (%)
Sem displasia/displasia leve n (%) Acima de 5 Até 5 4 (21,1) 0 (0,0) 15 (78,9) 1 (100,0) Acima de 7 Até 7 2 (14,3) 2 (33,3) 12 (85,7) 4 (66,7) Acima de 9 Até 9 2 (22,2) 2 (18,2) 7 (77,8) 9 (81,8) Acima de 11 Até 11 1 (25,0) 3 (18,8) 3 (75,0) 13 (81,2) Fonte: Autor, 2018.
Tabela 7 - Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, 2018.
Variável Gradação Histopatológica Sistema Binário
ICQA Alto risco
n (%) Baixo risco n (%) Acima de 5 Até 5 2 (10,5) 0 (0,0) 17 (89,5) 1 (100,0) Acima de 7 Até 7 1 (7,1) 1 (16,7) 13 (92,9) 5 (83,3) Acima de 9 Até 9 1 (11,1) 1 (9,1) 8 (88,9) 10 (90,9) Acima de 11 Até 11 1 (25,0) 1 (6,2) 3 (75,0) 15 (93,8) Fonte: Autor, 2018.
Os resultados mostram que o melhor ponto de corte para o índice foi o valor 11, uma vez que apresentou maior percentual de especificidade, VPP e acurácia, assim como, melhor desempenho para curva ROC em ambas as gradações histopatológicas analisadas (Tabelas 8 e 9) (Gráficos 3 e 4).
Tabela 8 - Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Natal, Brasil, 2018.
Sensibilidade Especificidade VPP VPN Acurácia
Pontos/ICQA % % % % % 5 100,0 6,2 21,0 100,0 25,0 7 50,0 25,0 14,2 66,7 30,0 9 50,0 56,2 22,2 81,8 55,0 11 25,0 81,0 25,0 81,2 70,0 Fonte: Autor, 2018.
Tabela 9 - Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, 2018.
Sensibilidade Especificidade VPP VPN Acurácia
Pontos/ICQA % % % % % 5 100,0 5,5 10,5 100,0 15,0 7 50,0 27,7 7,1 83,3 30,0 9 50,0 55,5 11,1 81,8 55,0 11 50,0 83,3 25,0 93,75 80,0 Fonte: Autor, 2018.
Gráfico 3 - Curva ROC para os pontos de corte em ralação a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) de acordo com a sensibilidade e o completo da especificidade.
Fonte: Autor, 2018.
Gráfico 4 - Curva ROC para os pontos de corte em ralação a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) de acordo com a sensibilidade e o complemento da especificidade.
6 DISCUSSÃO
A condução clínica de um paciente diagnosticado com QA representa muitas vezes um desafio para o profissional, visto que o aspecto clínico desta lesão nem sempre está associado à severidade observada no quadro histopatológico. Esta não consonância entre o aspecto clínico e as características microscópicas reflete na tomada de decisão frente aos pacientes com QA, pois não é possível identificar qual característica clínica está associada a uma maior severidade.
Considerando a bem estabelecida associação entre a QA e o CCEL, especialmente em pacientes de risco, torna-se necessário à utilização de procedimentos que melhorem a acurácia do diagnóstico desta lesão potencialmente maligna, uma vez que o tratamento e acompanhamento desses pacientes são essenciais para prevenir ou detectar precocemente a ocorrência de CCE.
Esses questionamentos a respeito do potencial de transformação maligna da QA fomentaram o surgimento de novas pesquisas na área clínica, com o intuito de desenvolver métodos alternativos que possam avaliar melhor as alterações clínicas e histopatológicas dessa lesão. Nesse contexto, podemos citar o estudo desenvolvido por Piñera-Marques e colaboradores em 2010, na qual os autores avaliaram lesões actínicas em 125 pescadores que apresentavam exposição prolongada ao sol, através da análise clínica, citológica e histopatológica, chegando à conclusão de que a citologia esfoliativa não é uma técnica eficiente para diagnosticar DEO ou alterações malignas.
Além deste estudo, também podemos mencionar o trabalho desenvolvido por Miranda et al. (2015), na qual os autores avaliaram a eficácia da videoroscopia na identificação de lesões e alterações presentes em 80 pacientes com QA, sendo este um método de exame clínico na qual é feita a amplificação de uma imagem sob adequada fonte de luz. Adicionalmente a essa proposta, os autores elaboraram um diagrama para registrar o exato local onde cada lesão foi encontrada com o objetivo de facilitar o acompanhamento dos pacientes e auxiliar o clínico na escolha da área a ser biopsiada. No entanto, ao comparar os resultados do exame físico com a videoroscopia, os autores observaram que não houve diferença significativa com relação ao método de avaliação empregado.
Até o nosso conhecimento, não existe nenhum estudo na literatura sobre a validação de um índice clínico que possa medir tanto o grau de severidade clínica da QA quanto à necessidade de realizar biópsia. Por essa razão, o presente estudo se propôs a elaborar um ICQA que possa fornecer uma estimativa de risco ou probabilidade da ocorrência de displasia epitelial moderada/severa ou de alto risco.
O ICQA desenvolvido no presente estudo tem por função avaliar um conjunto de características clínicas presentes em pacientes com QA, a fim de fornecer um escore de severidade para essas alterações e comparar o valor final da soma desses escores com um ponto de corte pré-estabelecido com o objetivo de identificaros casos que apresentam indicação de biópsia.
De acordo com Soares e Siqueira (2010), os testes diagnósticos têm por objetivo fazer a triagem de pacientes, diagnosticar doenças e fazer o acompanhamento ou prognóstico da evolução de um paciente. Entretanto, não existe um teste perfeito que possa determinar com certeza absoluta a presença ou ausência da doença. Por essa razão, torna-se necessário a combinação de dois ou mais indicadores de validade para aumentar a qualidade diagnóstica do exame.
No presente estudo, verificou-se que o ponto de corte mais eficaz para identificar uma QA com maior severidade e que tenha indicação de biópsia foi o valor 11, em ambos os sistemas de gradação analisados, OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Neste ponto de corte, obteve-se um melhor desempenho para especificidade, VPP, acurácia e curva ROC quando comparado aos outros pontos de corte testados.
Deve-se ressaltar, que apesar do ponto de corte 5 ter apresentado 100% de sensibilidade, sua especificidade foi muito baixa para ambas as gradações histopatológicas analisadas, apenas 6,2% para OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e 5,5% para o Sistema Binário (KUJAN et al, 2006).
Outro fato que deve ser levado em consideração é que um teste com alta sensibilidade deve ser usado quando a prevalência da doença é alta, mesmo que o teste tenha relativamente baixa especificidade, enquanto que um teste com alta especificidade deve ser usado quando a prevalência da doença é baixa, mesmo que o teste tenha relativamente baixa sensibilidade (SOARES; SIQUEIRA, 2010). Para este estudo consideramos como doença os casos de displasia moderada/severa ou de alto risco e conforme os resultados obtidos, pôde-se observar que os casos com
