Exploração dos Sinais
Eletroencefalográficos para Apoio
ao Diagnóstico da Doença de
Alzheimer
Pedro Miguel de Luís Rodrigues
Programa Doutoral em Engenharia Biomédica
Orientador: Prof. Doutor Diamantino Rui da Silva Freitas Co-Orientador: Prof. Doutor João Paulo Ramos Teixeira
Pedro Miguel de Luís Rodrigues
Programa Doutoral em Engenharia Biomédica
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que provoca declínio cognitivo grave e corresponde a cerca de 60% a 70% das causas de demência a nível mun-dial. Por isso, a DA representa um desafio para a comunidade científica, no sentido de desenvolver métodos capazes de auxiliar no diagnóstico precoce da doença, para que se possam otimizar as terapias e desenvolver estratégias para reduzir o seu impacto. A aná-lise de sinais eletroencefalográficos (EEG) pode ser reveladora de deficiências estruturais e funcionais associadas à DA em diferentes fases da sua progressão. Assim, partindo desta ideia, avaliou-se a capacidade de vários métodos de tempo-frequência para caraterizar, in-dividualmente ou combinados, as propriedades espetrais da atividade de EEG espontânea em Sujeitos de Controlo (C), pacientes com Defeito Cognitivo Ligeiro (DCL), pacientes com DA na fase inicial e intermédia (ADM) e pacientes com DA na fase avançada (ADA). Para isso, foram experimentados métodos clássicos baseados na Transformada deWavelet (W T ) como a W T discreta (DWT) e aplicou-se o método do espetro de potências WT
(PSDWT), anteriormente desenvolvido pelo autor. Implementaram-se os algoritmos
cor-respondentes a cada método para avaliar e comparar o seu desempenho ao caraterizar os sinais EEG dos vários grupos de estudo. Constatou-se que a combinação destes métodos só permitia encontrar padrões discriminativos com elevados índices classificativos entre C e DA, não se conseguindo obter padrões discriminativos na fase crítica de deteção da DA (C contra (vs) DCL). Dado que o sinal EEG apresenta réplicas com velocidades variáveis e que com o progredir da DA a velocidade dessas réplicas tende a diminuir progressiva-mente, enveredou-se por uma nova abordagem com a aplicação da AnáliseCepstral sobre a decomposição DWT do sinal EEG e com a aplicação do Lacsograma, desenvolvido de forma inovadora neste trabalho, de forma a tentar obter padrões discriminativos na fase inicial da DA. OLacsograma é uma técnica baseada na Transformada Inversa de Wavelet (IDW T ) dos coeficientes WT do sinal no domínio logarítmico (inverso do escalograma logarítmico) que permite obter algumas das caraterísticas doCepstro, mas contrariamente
à Análise Cepstral utiliza a DWT como base. Da combinação destas duas técnicas com as anteriormente descritas e recorrendo às Redes Neuronais Artificiais (RNA), obtiveram-se resultados altamente satisfatórios na distinção entre faobtiveram-ses evolutivas da doença (C vs DA: sensibilidade 97%, especificidade 95% e precisão 96%; C vs DCL: sensibilidade 100%, especificidade 97% e precisão 98%; DCL vs DA: sensibilidade 92%, especificidade 96% e precisão 94%; Todos vs Todos: sensibilidade 91%, especificidade 98% e precisão 96%). Esta técnica permitiu também detetar eventos temporais associados à DA na sua fase inicial, que com uma simples inspeção visual do EEG não são possíveis de detetar. Dessa análise temporal verificou-se que com a progressão da doença o encéfalo tende a diminuir a sua capacidade de propagação de informação (Sujeitos de Controlo apresentaram um tempo médio de propagação de informação a rondar os 680ms, pacientes DCL a rondar os 790ms e pacientes com ADM/ADA a rondar os 850ms). Esta redução de capacidade deve estar associada à atrofia progressiva dos neurónios com a progressão da doença. Analisou-se a atividade espontânea dos sinais EEG de Sujeitos de Controlo, de pacientes com DCL, de pacientes com ADM e de pacientes com ADA e confirmou-se que à medida que a do-ença progride o efeito shift-to-the-left do sinal EEG tende a acentuar-se. Isto é, com a progressão da doença, as bandas δ e θ tendem a aumentar a sua atividade/potência e as bandas α, β e γ tendem a diminuir a sua atividade/potência. As técnicas desenvolvidas permitiram a criação de Mapas Topográficos para avaliar as regiões que são mais afetadas pela doença ao longo da sua progressão. Verificou-se que a região temporal tem um papel crítico no desencadear da DA. As diferenças entre C vs DCL localizaram-se nas regiões temporal, frontal e centro-parietal; entre C vs ADM nas regiões temporal e parietal; entre C vs ADA nas regiões temporal esquerda, frontal e occipital; entre DCL vs ADM temporal direita e occipital; entre DCL vs ADA temporo-parietal direita e occipital. Os resultados obtidos são promissores e demonstrativos da utilidade do EEG face a outras técnicas no diagnóstico precoce da DA e apontam para a sua reintrodução clínica no diagnóstico desta doença.
Palavras-chave: Eletroencefalograma; doença de Alzheimer; Défice Cognitivo
Li-geiro; Lacsograma; Técnica pioneira; Análise Cepstral; Transformada de Wavelet; Espetro de Potências W T ; Diagnóstico; Atividade Espontânea; Eventos; Mapas Topográficos; Re-des Neuronais Artificiais.
Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease that causes severe cognitive impairment and it represents about 60% to 70% of the worldwide dementia causes. The-refore, AD represents a challenge for the scientific community in order to develop methods that can assist in AD early diagnosis, so that therapies can be optimized and strategies developed to reduce its impact. The analysis of Electroencephalogram signals (EEG) may revelled structural and functional deficits in AD different progression stages. Thus, based on this idea, the ability of several time-frequency methods was evaluated for characteri-zing, either alone or combined, the spectral properties of the EEG spontaneous activity in Control Subjects (C), patients with a Mild Cognitive Impairment (MCI), AD patients in the early and mid-stage (ADM) and AD patients in the advanced stage (ADA). For this propose, classic methods based on the Wavelet Transform (W T ), as discrete W T (DWT) and a previously developed author’s method, called power spectrumWT (PSDWT) were applied. The corresponding algorithms were implemented to assess and compare their performance to characterize the EEG signals of all study groups. It was found that the combination of these methods only allowed to find discriminative patterns with high clas-sifying indexes between C and AD, however discriminative patterns were not found in the AD development critical stage (C versus (vs) DCL). As EEG shows replicas with random velocities and as AD progresses the velocity of those replicas tendentiously tends to decre-ase progressively, a new approach was made by the application of Cepstral Analysis to the EEG signal DWT decomposition and by a pioneer technique developed in this work na-med Lacsogram in order to get discriminative patterns in AD early stages. The Lacsogram is the Inverse Discrete Wavelet Transform (IDW T ) of the signal Wavelet Coefficients in logarithm domain (Inverse log-magnitude scalogram) that allows to get some Cepstrum proprieties, but contrary to Cepstral Analysis it uses DWT as the algorithm base. The combination of both techniques with those previously applied methods yielded stimulating classifying results, highly satisfactory in the distinction between AD evolutionary stages,
through Artificial Neural Networks (ANN) (C vs AD: sensitivity 97%, specificity 95 % and accuracy 96%; C vs MCI: sensitivity 100%, specificity 97% and accuracy 98%; MCI vs AD: sensitivity 92% specificity 96% and accuracy 94 %; All vs All sensitivity 91 %, specificity 98% and accuracy 96 %). This methodology also allowed to detect temporal events associated to AD in its first stages, that with a simple EEG visual inspection are not possible to detect. From this temporal analysis it was found that the brain tends to decrease its information spread ability as AD progresses (Control Subjects presents an information propagation average time rounding 680ms, DCL patients rounding 790ms and ADM/ADA rounding 850ms). This capacity reduction must be associated to the progres-sive atrophy of neurons as disease progresses. The EEG signal spontaneous activity was analyzed for Control Subjects, patients with MCI, patients with ADM and patients with ADA. It was concluded that, as the disease progresses the shift-to-the-left effect tends to increase. That means that, the δ and θ bands tend to increase their activity/power while the α, β and γ bands tend to decrease their activity/power with the AD evolution. More-over, Topographical Maps were created to assess the regions that are most affected by the disease throughout its progression. The temporal region has a critical role in the onset of AD. Differences between C vs DCL stood in the temporal, frontal and parietal central regions; C vs ADM in the temporal and parietal regions; C vs ADA in the left temporal, frontal and occipital regions; DCL vs ADM right temporal and occipital regions; DCL vs ADA right temporal-parietal and occipital regions. The promising results achieved in this work are demonstrative of the EEG usefulness, when compared to other techniques, for AD early diagnosis and it points to its clinical reintroduction for AD detection.
Keywords: Electroencephalogram; Alzheimer’s Disease; Mild Cognitive Impairment;
Lacsogram; Pioneer Technique; The Cepstral Analisys; Wavelet Transform; Power
Spec-trum WT; Diagnosis; Spontaneous Activity; Events; Topographic Maps; Artificial Neural
Em primeiro lugar, desejo expressar o meu agradecimento ao meu Orientador, Prof. Doutor Diamantino Freitas e ao meu Co-Orientador, Prof. Doutor João Paulo Teixeira, pelo apoio, orientação e motivação, que foram fundamentais para a concretização desta Tese de Doutoramento.
Também quero exprimir a minha gratidão ao Grupo de Investigação do LPFESI, es-pecialmente ao João Moutinho e Bruno Bispo, pela amizade e pela forma como fui bem recebido por todos.
Um agradecimento especial à Unidade de Eletroencefalografia do Hospital de São João do Porto, especialmente à Dra. Carolina Garrett e ao Dr. Dílio Alves, pela disponibili-zação dos sinais de EEG deste estudo e por todo o trabalho prévio de seleção, recolha e catalogação dos mesmos.
Finalmente, um especial obrigado à minha família pelo incentivo e alento que sempre me dispensou.
Pedro Rodrigues
Albert von Szent-Györgyi
Resumo I
Abstract III
Agradecimentos V
Lista de Figuras XIII
Lista de Tabelas XIX
Índice de Acrónimos e Abreviaturas XXI
1 Introdução 1
1.1 Apresentação e Motivação da Tese Doutoral . . . 2
1.2 Objetivos . . . 4
1.3 Soluções adotadas para alcançar os objetivos . . . 5
1.4 Organização da Tese Doutoral . . . 5
1.5 Contribuições deste trabalho de Doutoramento . . . 6
2 Doença de Alzheimer e Métodos de Diagnóstico 9 2.1 Introdução Clínica à doença de Alzheimer . . . 10
2.2 Fatores de risco . . . 12
2.3 Fases da doença de Alzheimer . . . 13
2.4 Diagnóstico . . . 15
2.4.1 Exames de apoio ao Diagnóstico . . . 16
2.4.2 Trabalhos realizados com base nos exames de apoio ao Diagnóstico . 16 2.4.2.1 Eletroencefalograma . . . 17
2.4.2.2 Magnetoencefalograma . . . 22
2.4.2.3 Imagem por Ressonância Magnética . . . 23 IX
2.4.2.4 Tomografia por Emissão de Positrões . . . 24
2.4.2.5 Biomarcadores sanguíneos e líquido cefalorraquidianos . . . 25
2.5 Tratamento . . . 28
2.5.1 Tratamento farmacológico . . . 28
2.5.2 Tratamento não farmacológico . . . 28
3 Eletroencefalograma 31 3.1 Sistema eletroencefalográfico . . . 32
3.2 Tipos de ondas cerebrais . . . 35
3.3 Anatomia cortical e Fisiologia Geral . . . 38
3.4 A atividade neuronal do cérebro humano . . . 39
3.5 Artefactos no sinal EEG . . . 41
3.6 Comparação do EEG com outros métodos de imagem . . . 44
3.6.1 Magnetoencefalografia . . . 46
3.6.1.1 Diferenças entre MEG e EEG . . . 47
3.6.2 SPECT e PET . . . 48
3.6.3 Ressonância Magnética Funcional . . . 49
4 Métodos de classificação automática 51 4.1 Aprendizagem Supervisionada . . . 53
4.1.1 Redes Neuronais Artificiais - Aprendizagem Supervisionada . . . 53
4.1.1.1 RedesFeed-forward Multicamada . . . 54
4.1.1.2 Função de ativação de uma Rede Neuronal Artificial . . . . 55
4.1.1.3 Treino da RNA . . . 56
4.1.1.3.1 Validação cruzada k-fold . . . 57
4.1.1.3.2 Validação cruzada deixando um de fora . . . 57
4.1.1.3.3 Algoritmos de Treino . . . 58
4.1.1.4 Teste da RNA . . . 60
4.1.1.5 Integração da RNA . . . 60
4.1.2 Máquina de vetores de suporte . . . 60
4.1.3 Classificador XROC . . . 64
4.2 Aprendizagem Não Supervisionada . . . 67
4.2.1.1 Mapas auto-organizáveis (Self-Organized Maps) . . . 67
4.3 Métodos de apoio à decisão e de seleção de parâmetros . . . 68
4.3.1 CurvasROC . . . 68
4.3.2 Testes de hipótese (p-valores) . . . 70
4.3.2.1 Teste de Kruskal-Wallis . . . 71
4.3.3 Seleção de parâmetros - Algoritmos genéticos . . . 72
5 Deteção da atividade de Alzheimer em registos eletroencefalográficos 75 5.1 Recolha e Pré-Processamento do Sinal EEG . . . 76
5.2 Análise Multibanda . . . 76
5.2.1 Análise Multibanda por decomposiçãoDWT . . . 77
5.2.1.1 O conceito da Transformada Discreta de “Ondula” . . . 77
5.2.1.2 Aplicação da DWT na atual metodologia . . . 80
5.2.2 Análise Multibanda pelaPSDWT . . . 85
5.2.2.1 O conceito de espetro de Potência Wavelet . . . 85
5.2.2.2 Aplicação da PSDWT na Metodologia . . . 86
5.2.3 Avaliação do poder discriminativo por parâmetro . . . 90
5.3 Classificação dos sinais EEG . . . 92
5.4 Deteção de Eventos temporais em DA . . . 96
5.4.1 Segmentação e extração de parâmetros . . . 96
5.4.2 Classificação não supervisionada pelas SOM . . . 97
6 Deteção da doença de Alzheimer em estágios iniciais 101 6.1 Análise Multibanda . . . 102
6.1.1 Análise Cepstral Multibanda . . . 102
6.1.1.1 Conceito de Análise Cepstral . . . 102
6.1.1.2 Aplicação da Análise Cepstral ao caso de estudo . . . 103
6.1.2 Análise Multibanda porLacsograma . . . 112
6.1.2.1 O conceito de Lacsograma . . . 112
6.1.2.2 Aplicação do Lacsograma na Metodologia . . . 114
6.1.3 Avaliação do poder discriminativo por parâmetro . . . 122
6.2 Classificação dos sinais EEG . . . 124
7 Discussão dos Resultados 133
7.1 Comparação entre Análises Multibanda . . . 133 7.2 Deteção do efeitoshift-to-the-left do EEG entre grupos classificativos . . . . 137 7.3 Sequências temporais - Análise dos resultados . . . 138 7.4 Evolução do poder discriminativo ao longo do trabalho . . . 141 7.5 Mapas Topográficos na deteção das regiões mais afetadas pela progressão
da DA . . . 143 7.6 Comparação dos resultados classificativos finais com o Estado da Arte . . . 145
8 Conclusões e Direções Futuras 149
A Projeto Hospital de São João A-1
2.1 Emaranhados neurofibrilares. . . 11
2.2 Placas de Proteínas β-amiloide. . . . 12
2.3 Estágios: DCL/fase inicial (a), fase intermédia (b) e fase avançada (c). . . . 13
2.4 Espetro caraterístico de um sujeito de controlo, paciente com DCL, paciente com ADM e paciente com ADA - exemplo caso extremo. . . 18
2.5 Diagrama de deteção da doença baseado em 5 biomarcadores proposto por Jacket al. . . 26
3.1 Distribuição dos elétrodos de um sistema 10-20 ao longo do escalpe. . . 33
3.2 Onda cerebral Delta. . . 35
3.3 Onda cerebral Teta. . . 36
3.4 Onda cerebral Alfa. . . 36
3.5 Onda cerebral Beta. . . 36
3.6 Onda cerebral Gama. . . 36
3.7 Sistema neuronal. . . 40
3.8 Comparação entre o EEG e outras técnicas de neuro-imagem em termos de resolução e grau de invasão. . . 44
3.9 Equipamento de Magnetoencefalografia. . . 47
4.1 Neurónio Artificial. . . 53
4.2 Redes Neuronais tipoFeed-forward com múltiplas camadas. . . 54
4.3 Diagrama do processo de aprendizagem supervisionada. . . 56
4.4 Exemplo validação cruzadak-fold, k=3. . . 57
4.5 Processo de validação cruzada deixando um de fora. . . 58
4.6 Cálculo da distância d entre os hiperplanos H1 e H2. . . 62
4.7 Exemplo de dados no espaço. . . 63
4.8 CurvaROC - exemplo. . . 69 XIII
4.9 Algoritmo Genético. . . 72
5.1 Média por elétrodo e média do sujeito. . . 77
5.2 Metodologia - Análise Multibanda por DWT e PSDWT. . . 77
5.3 Decomposição DWT utilizada neste trabalho de Doutoramento. . . 80
5.4 Máximos e Mínimos - sinal EEG. . . 81
5.5 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros Nmax, Nmin, Zcr e M dif relativamente aos sujeitos de estudo, que permitiram obter um melhor p-valor - Análise Multibanda por decomposiçãoDWT. . . 83
5.6 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros N max, N min, Zcr e M dif que obtiveram o melhor p-valor, respetivamente, entre Todos vs Todos, Controlos vs pacientes DCL (C vs DCL), Controlos e pacientes ADM (C vs ADM), Controlos e pacientes ADA (C vs ADA), pacientes DCL e pacientes ADM (DCL vs ADM) e pacientes DCL e pacientes ADA (DCL vs ADA) - Análise Multibanda por decomposiçãoDWT. . . 84
5.7 Exemplo de Árvore de decomposição da WPT até ao nível 3. . . 85
5.8 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros RP e r, relativamente aos sujeitos de estudo, com p<0,05 - Análise Multibanda porPSDWT. . . . 88
5.9 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros RP e r que obtiveram o melhor p-valor, respetivamente, entre Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Multibanda porPSDWT. . . 90
5.10 Metodologia - Classificação dos Sinais EEG, Capítulo 5. . . 92
5.11 Metodologia - Deteção de Eventos Temporais em DA. . . 96
5.12 Processo de Segmentação. . . 97
5.13 Scatter plot exemplo de dois parâmetros. . . 97
5.14 Exemplo da classificação temporal realizada pelas SOM. . . 98
6.1 Metodologia - Análise Multibanda por Lacsograma e Análise Cepstral. . . . 102
6.2 Exemplo do efeito progressivo provocado pela progressão da DA - Cepstro das bandas de Alta frequência e das Bandas de Baixa frequência - casos extremos. . . 107
6.3 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros CD1, CD2, CD3 e
CD6 entre as bandas δ e α - AnáliseCepstral Multibanda. . . 108
6.4 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros CD1, CD2 CD3 e CD6 entre as bandas δ e α, respetivamente, numa análise Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Cepstral Multibanda. . . 109
6.5 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros CD1, CD2, CD3 e
CD6 entre bandas θ e α - AnáliseCepstral Multibanda. . . 110
6.6 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros CD1, CD2 CD3 e CD6 entre as bandas θ e α, respetivamente, numa análise Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Cepstral Multibanda. . . 111
6.7 Boxplots que mostram as distribuições do parâmetro CD6 entre bandas α
e γ - AnáliseCepstral Multibanda. . . 112 6.8 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos do parâmetro CD6 entre as
ban-das α e γ, respetivamente, numa análise Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Cepstral Multibanda. . . 112 6.9 Cálculo doLacsograma - Alternativa 1. . . 113 6.10 Cálculo doLacsograma - Alternativa 2. . . 114
6.11 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros CDS1, CDS2, CDS3,
CDS4 e CDS5 obtidos entre as bandas δ e α - Análise Multibanda por
Lac-sograma. . . 116
6.12 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros CDS1, CDS2, CDS3, CDS4 e CDS5 obtidos entre as bandas δ e α , respetivamente, entre Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Multibanda porLacsograma. . . 117
6.13 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros CDS1, CDS2, CDS3,
CDS4 e CDS5 obtidos entre as bandas θ e α - Análise Multibanda por
6.14 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros CDS1, CDS2, CDS3, CDS4 e CDS5 obtidos entre as bandas θ e α, respetivamente, entre Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Multibanda por Lacsograma. . . 119
6.15 Boxplots que mostram as distribuições de parâmetros CDS1, CDS2, CDS3,
CDS4 e CDS5 obtidos entre as bandas θ e β - Análise Multibanda por
Lac-sograma. . . 120 6.16 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos dos parâmetros CDS1, CDS2,
CDS3, CDS4 e CDS5 obtidos entre as bandas θ e β, respetivamente, entre Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Multibanda por Lacsograma. . . 121
6.17 Boxplots que mostram as distribuições do parâmetro CDS6 entre as bandas
α e γ - Análise Multibanda por Lacsograma. . . 122 6.18 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos do parâmetro CDS6 entre as
bandas α e γ, respetivamente, numa análise Todos vs Todos, C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA - Análise Multibanda por Lacsograma. . . 122 6.19 Metodologia - Classificação dos Sinais EEG, Capítulo 6. . . 124 6.20 Metodologia - Deteção de Eventos Temporais na fase inicial da DA. . . 128 6.21 Diferenças entre os grupos de estudo relativamente ao tempo médio de
pro-pagação de um evento. . . 131 7.1 Índice classificativo de precisão na deteção do efeito shift-to-the-left entre
pares de bandas numa avaliação entre grupos de estudo. . . 138 7.2 Número de sequências temporais típicas de Alzheimer e de DCL. Deteção
das sequências típicas ou eventos caraterísticos da DA em estágios iniciais. . 139 7.3 Escalograma nível 1 a 5 de um subsegmento de 64 amostras (decomposição
DWT). . . 140 7.4 Comparação do poder discriminativo entre pares de grupos, 1 parâmetro vs
combinação de parâmetros. . . 141 7.5 Evolução do poder discriminativo entre grupos, comparação entre
7.6 Mapas Topográficos ao nível dos elétrodos para C vs DCL, C vs ADM, C vs ADA, DCL vs ADM e DCL vs ADA, Análise global. . . 144
3.1 Especificações de um equipamento de aquisição de EEG. . . 32 3.2 Descritores comuns do sinal EEG, explicação, exemplos e alguns comentários. 34 3.3 Ondas caraterísticas do sinal EEG. . . 37 3.4 Artefactos técnicos e fisiológicos mais comuns no sinal EEG, principais
cau-sas e soluções. . . 42 3.5 Comparação entre as várias técnicas de Diagnóstico. . . 45
4.1 Funções de ativação. . . 55 4.2 FunçõesKernel usualmente utilizadas em SVM. . . 64 4.3 Matriz de Confusão / Tabela de contingência. . . 69 4.4 Tomada de decisão de um teste de Hipóteses. . . 71 5.1 Base de dados EEG dividida por grupos de estudo. . . 76 5.2 Propriedades das Famílias mais importantes deWavelet. . . 79
5.3 p de significância alcançado pelo Teste de Kruskal-Wallis relativamente às
distribuições de parâmetros N max, N min, Zcr e M dif extraídos nas ban-das convencionais de EEG - Análise Multibanda por decomposiçãoDWT. . 82
5.4 p de significância alcançado pelo Teste de Kruskal-Wallis relativamente às
distribuições de parâmetros RP e r - Análise Multibanda porPSDWT. . . 88 5.5 Comparação entre pares de grupos - poder discriminativo individual dos
parâmetros previamente selecionados - Capítulo 5. . . 91 5.6 Resultados classificativos Todos vs Todos - Capítulo 5. . . 93 5.7 Resultados classificativos entre pares de grupos - Capítulo 5. . . 94 5.8 Resultados Dif entre o número de sequências encontradas nos EEG dos
pacientes com DA e nos EEG de Sujeitos de Controlo. . . 99 XIX
6.1 p de significância alcançado pelo Teste de Kruskal-Wallis relativamente às distribuições de parâmetros CD extraídos dos sinais EEG - AnáliseCepstral Multibanda. . . 106
6.2 p de significância alcançado pelo Teste de Kruskal-Wallis relativamente às
distribuições de parâmetros CDS extraídos dos sinais EEG - Análise Mul-tibanda por Lacsograma. . . 115 6.3 Comparação entre pares de grupos - poder discriminativo individual dos
parâmetros previamente selecionados - Capítulo 6. . . 123 6.4 Resultados classificativos Todos vs Todos - Capítulo 6. . . 126 6.5 Resultados classificativos entre pares de grupos - Capítulo 6. . . 127 6.6 Resultados Dif entre o número de sequências encontradas nos EEG dos
pacientes com DCL e nos EEG de Sujeitos de Controlo. . . 130 7.1 Índices classificativos do melhor parâmetro extraído em cada uma das
aná-lises Multibanda - C vs DCL. . . 134 7.2 Índices classificativos do melhor parâmetro extraído em cada uma das
aná-lises Multibanda - C vs ADM. . . 135 7.3 Índices classificativos do melhor parâmetro extraído em cada uma das
aná-lises Multibanda - C vs ADA. . . 135 7.4 Índices classificativos do melhor parâmetro extraído em cada uma das
aná-lises Multibanda - DCL vs ADM. . . 135 7.5 Índices classificativos do melhor parâmetro extraído em cada uma das
aná-lises Multibanda - DCL vs ADA. . . 136 7.6 Comparação entre resultados do Estado da Arte com o Estudo Atual. . . . 146
Abreviaturas
Aβ1−42 Peptídio beta-amiloide
A/D Analógico-digital
ADA Doença de Alzheimer em fase avançada ADM Doença de Alzheimer em fase intermédia
ADNI Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
ANOVA Teste de Análise da variância APOE Apolipoproteína E
APP Proteína precursora amiloide AROC Área abaixo da curva ROC BD Base de dados
Bior Biortogonal
BOLD Blood oxygen level dependent
BSS Remoção cega das fontes
C Controlo
CD Distância Cepstral CDS Distância Lacsográfica
CS Lacsograma
Coefs Coeficientes de Wavelet
Coif Coiflet
DA Doença de Alzheimer
Db Daubechies
DC Fluxo unidirecional de carga elétrica DCL Defeito Cognitivo Ligeiro
DFT Transformada Discreta de Fourier DWT Transformada Discreta deWavelet EEG Eletroencefalograma
EEGq Eletroencefalograma quantitativo
EFNS Federação Europeia das Sociedades Neurológicas EMG Eletromiograma EOG Eletrooculograma Esp Especificidade Fs Frequência de amostragem FDDNP [18F](fluoroetil)(metil)amino]-2-naftiletilideno)malononitrilo FDG Fluorodesoxiglicose FFT Transformada de Fourier
FIR Finite Impulse Response
FN Falso Negativo FP Falso Positivo
FTD Demência fronto-temporal
Hz Hertz
IRM Imagem por Ressonância Magnética
IRMf Imagem por Ressonância Magnética funcional KKT Karush-Kuhn-Tucker
KS Kruskal-Wallis
LCR Líquido céfalo-raquidiano LDA Análise Discriminante Linear L1OCS Leave-one-out-cross-validation
LM Levenberg-Marquardt
LS Logística Sigmoidal MEG Magnetoencefalografia
MMSE Mini Mental State Examination
N Negativo
NCI Nós da camada de entrada NCO Nós da camada de saída N.S. Não significativo
p p-valor ou p de significância
P Positivo
PCA Análise de componentes principais PET Tomografia por Emissão de Positrões PIB [(11) C] Pittshburgh Compound B Prec Precisão
PSD Função Densidade Espetral de Potências
PSDWT Função Densidade Espetral de Potências baseada na WT r Rácios espetrais
REM Rapid Eye Movement
RNA Redes Neuronais Artificiais
ROC Receiver Operating Characteristic
RP Potência Relativa
RS Resilient Propagation
SCG Gradiente Conjugado Sens Sensibilidade
SFFS The sequential forward floating search
SOM Self-Organized Maps
SPECT Tomografia Computadorizada de Perfusão por Emissão de Fotão SQUID Dispositivos supercondutores de interferência quântica
STFT Transformada de Fourier de Curta Duração
SVM Support-Vector Machines
Sym Symlet
TC Tomografia Computorizada TMCgl Metabolismo cerebral da glucose TS Tangente Hiperbólica
V N Verdadeiro Negativo V P Verdadeiro Positivo vs Contra ou versus
W P T Wavelet Packet Transform W T Transformada deWavelet
µV Micro-Volt
1
Introdução
Este Capítulo faz uma nota introdutória à Apresentação, Motivação e Objetivos da Tese Doutoral. Expõe também a forma como está organizada e as principais contribuições do estudo realizado.
Índice do Capítulo:
1.1 Apresentação e Motivação da Tese Doutoral . . . 2 1.2 Objetivos . . . 4 1.3 Soluções adotadas para alcançar os objetivos . . . 5 1.4 Organização da Tese Doutoral . . . 5 1.5 Contribuições deste trabalho de Doutoramento . . . 6
1.1
Apresentação e Motivação da Tese Doutoral
Esta Tese Doutoral relaciona-se com o desenvolvimento de técnicas de deteção precoce da doença de Alzheimer (DA) usando como base o sinal eletroencefalográfico (EEG).
A população idosa está a aumentar a um ritmo muito acelerado. Um efeito muito negativo do rápido envelhecimento da população é o aumento do número de pessoas com demência, porque ela afeta principalmente os idosos. O número total de pessoas com demência em todo o mundo em 2010 rondava os 35,6 milhões e estima-se que aumente para quase o dobro a cada 20 anos [1]. Mais concretamente, 65,7 milhões em 2030 e 115,4 milhões em 2050 [1]. Mundialmente surgem quase 7,7 milhões de novos casos de demência por ano, o que significa um novo caso a cada 4 segundos [1]. Entre as doenças que provocam demência encontra-se a DA. Saliente-se que a DA é a causa mais comum de demência no idoso correspondendo a cerca de 60% a 70% dos casos [2]. Em 2011, a taxa de prevalência da DA era de 1% a 1,5% na faixa etária dos 60 aos 65 anos e 45% na faixa etária acima dos 90 anos de idade [3]. Dado que a DA é muito difícil de diagnosticar na sua fase inicial [4] considera-se este estudo de Doutoramento muito pertinente e relevante porque:
1° Não há conhecimento anterior de um métodoin vivo capaz de, por si só, conseguir um diagnóstico preciso da DA na fase inicial.
2° Acredita-se que a deteção precoce será a solução para prevenir, retardar e parar a DA.
3° A partir do momento em que a cura para a DA seja efetivamente descoberta, o diagnóstico precoce assumirá a importância primordial, pois permitirá:
• Tratar os efeitos nefastos da doença após os primeiros sintomas;
• Ao paciente ter acesso a tratamentos disponíveis, iniciar tratamentos mais cedo, procurar serviços de apoio, inscrever-se em ensaios clínicos e procurar aconse-lhamento sobre como lidar com as mudanças comportamentais associadas à progressão da doença;
• Retardar os sintomas e manter as capacidades de pensamento e memória; • O permanecer dos pacientes nas próprias casas perto da família e participar,
poderá fazer a gestão da doença expressando os seus desejos e planos para o futuro (jurídicos, financeiros e de cuidados enquanto ainda é capaz) antecipando as necessidades que vão surgir com a evolução da doença;
• Aos cuidadores ter tempo de aprender como reconhecer e lidar com as mudanças que o paciente vai apresentar com a progressão da doença e delinear estratégias de apoio à sua própria saúde, física e especialmente emocional, pois a maior parte dos cuidadores são membros da família e vão sofrer com a doença do seu familiar;
• Desenvolver testes que poderão revelar o que está a ocorrer no cérebro no estágio inicial da DA. Assim, será possível entender mais sobre o que desencadeia a DA e como ela se desenvolve;
• Diminuir o custo social e económico da doença.
4° Pretende utilizar o sinal EEG como exame de diagnóstico base da DA, com resulta-dos altamente satisfatórios e com uma precisão superior às técnicas de diagnóstico habitualmente utilizadas em ambiente clínico.
• O EEG tem vindo a ser preterido face a outras técnicas de diagnóstico para a deteção da DA, apesar de ser recomendado pelas orientações da Federação Europeia das Sociedades Neurológicas (EFNS) como exame complementar de diagnóstico [5];
• O EEG é:
– Um exame de baixo custo; – Não invasivo;
– Um exame sem efeitos colaterais (por exemplo radioatividade);
– Uma tecnologia amplamente disponível em ambientes clínicos (sem custos
adicionais para adquirir equipamento) [6].
5° A DA é uma das demências crónicas mais caras para a sociedade em termos de diagnóstico e tratamento [7]. Acredita-se que com os resultados alcançados nesta Tese Doutoral o EEG poderá readquirir o relevo que já teve como uma das técnicas principais de diagnóstico de doenças que provocam demência, especialmente a DA.
1.2
Objetivos
Foram delineados os seguintes objetivos gerais na conceção deste trabalho de Douto-ramento:
1. Diagnóstico atempado e mais assertivo da doença de Alzheimer com base no EEG
• Os resultados obtidos pelo autor na Tese de Mestrado [8–10] foram promissores para estudar com mais profundidade a capacidade de diagnóstico da DA com os sinais EEG. Obteve-se nesse trabalho 92,1% de sensibilidade, 90,8% de espe-cificidade, 91,5% de precisão (estes parâmetros classificativos estão definidos na subsecção 4.3.1 deste trabalho) numa classificação binária (Sujeitos de Controlo e Pacientes com DA). Portanto, pretende-se nesta fase:
– Procurar novos parâmetros que possibilitem aumentar o poder
discrimina-tivo, bem como, descrever com elevada precisão a DA em diferentes estágios da sua evolução, principalmente na sua fase crítica de deteção, ou seja, a sua fase inicial;
– Criar e desenvolver um Sistema de inteligência Artificial, baseado nas Redes
Neuronais Artificias (RNA,Artificial Neural Networks), ou máquinas de ve-tores de suporte (SVM,Support-Vector Machines), ou nos Classificadores Lineares/Logísticos ou nas Árvores de Decisão, que permita discriminar sinais de EEG entre pares de grupos de estudo e numa classificação mais geral discriminar entre Sujeitos de Controlo, pacientes com Defeito Cogni-tivo Ligeiro (DCL), pacientes com Alzheimer em fase intermédia (ADM) e pacientes com Alzheimer em fase avançada (ADA).
2. Deteção automática de eventos temporais caraterizadores da atividade eletroencefalográfica em Alzheimer
• A maioria da bibliografia consultada debruça-se essencialmente sobre a análise frequencial do sinal EEG na DA, mas a análise temporal deve obviamente ser tida em conta para um possível diagnóstico desta doença;
• Avaliação do tempo de propagação desses eventos entre grupos de estudo ao nível do escalpe.
Para a consecução dos objetivos gerais delinearam-se os seguintes objetivos específicos: • Criação de uma base de dados, através de Protocolos, com vista a obter sinais EEG
de Sujeitos de Controlo e de pacientes nas várias fases da DA; • Pesquisa bibliográfica de métodos de análise tempo-frequência; • Análise e discussão dos resultados obtidos;
• Publicação dos resultados mais importantes em conferências nacionais e internacio-nais, capítulos de livro e em revistas internacionais de referência.
1.3
Soluções adotadas para alcançar os objetivos
Com vista a alcançar os objetivos delinearam-se medidas: (1) descrição da eletroen-cefalografia e estudo do EEG, (2) abordagem temática da DA: a epidemiologia, a clínica, o diagnóstico e o tratamento deste tipo de doença, (3) pesquisa aprofundada do Estado da Arte do diagnóstico da DA com base no EEG e com base noutros métodos de neuro-imagem, (4) celebração de protocolo com o Hospital de São João do Porto para recolha da base de dados e (5) desenvolvimento de métodos inovadores para o diagnóstico da DA com base no EEG. Espera-se que as técnicas desenvolvidas a partir deste estudo possam dar um contributo importante na deteção precoce da DA de forma a tentar minimizar, num futuro próximo, os efeitos nefastos que esta doença provoca e contribuir deste modo para o conhecimento científico na área.
1.4
Organização da Tese Doutoral
Esta Tese Doutoral encontra-se estruturada em 8 Capítulos:
• Capítulo 1 - Faz a apresentação da Tese Doutoral, esclarece os objetivos e motivação da sua elaboração.
• Capítulo 2 - Expõe a Temática da DA e apresenta o Estado da Arte do diagnóstico da DA com base no EEG e noutros métodos de neuro-imagem.
• Capítulo 3 - Introduz o sistema eletroencefalográfico, faz uma abordagem à atividade neuronal e estabelece a comparação do EEG com outros métodos de neuro-imagem.
• Capítulo 4 - Descreve os sistemas de inteligência artificial supervisionada e não su-pervisionada e os métodos de apoio à decisão.
• Capítulo 5 - Mostra a aplicação da Transformada Discreta de Wavelet (DWT, Dis-crete Wavelet Transform) e da Função Densidade Espetral de Potências (P SD) baseada na W T (P SDW T ) no estudo classificativo e de deteção de eventos no sinal EEG caracterizadores da doença de Alzheimer.
• Capítulo 6 - Apresenta um estudo complementar ao processo classificativo do Ca-pítulo 5 pela introdução da Análise Cepstral e da técnica pioneira do Lacsograma (CS), que permitiram encontrar nos sinais EEG padrões mais significativos na fase crítica de deteção da DA (discriminação entre C contra (vs) DCL).
• Capítulo 7 - Apresenta uma discussão dos resultados.
• Capítulo 8 - Apresenta as conclusões mais relevantes e as futuras linhas de investi-gação.
1.5
Contribuições deste trabalho de Doutoramento
No presente estudo investigou-se a combinação e o poder de diferentes técnicas de processamento de sinal EEG de forma a obter padrões que permitissem distinguir e ca-raterizar as várias fases da doença de Alzheimer. Nesse sentido, utilizou-se como ponto de partida a Transformada Wavelet que permite uma análise Multibanda, por escala, do sinal EEG. Da decomposição Multibanda foi possível extrair parâmetros como número de máximos, mínimos, taxa de passagem por zero, média da derivada num ponto, potência nas bandas convencionais e rácios espetrais. Estes parâmetros destinam-se a caraterizar a forma de onda em termos das suas variações mais rápidas ou mais lentas e de maior ou menor amplitude. Obtiveram-se resultados importantes e relevantes ao nível do Estado da Arte.
Neste trabalho avaliou-se o desfasamento temporal do sinal entre elétrodos
que apresentam elementos caracterizadores da DA, de curtos espaços de tempo,
devidamente identificados, por métodos não supervisionados. Ao nível do Estado da Arte foi usada a análise frequencial e não linear do sinal para encontrar padrões caracterizadores
da DA, pois é impossível numa simples análise visual do sinal EEG encontrar esses pa-drões. No entanto, uma análise temporal do EEG sem treino prévio, recorrendo a métodos de classificação não supervisionada, é igualmente importante pois através desta técnica foi possível agrupar de forma temporal sequências declusters que permitiram encontrar esses padrões, chamados eventos de DA. Encontrados estes dessincronismos (eventos) estendeu-se esta ideia às bandas convencionais de frequência, o que possibilitou encontrar padrões mais significativos nas fase crítica de deteção da DA (discriminação entre C vs DCL) e estender a deteção de eventos às fases iniciais da DA. Dado que o sinal EEG apresenta réplicas com velocidades variáveis e que com o progredir da DA a velocidade dessas ré-plicas tende a diminuir progressivamente, uma das formas encontradas para avaliar esse dessincronismo entre pares de bandas convencionais foi adaptar a este estudo a Análise
Cepstral, uma técnica amplamente utilizada na deteção de replicas sonoras desfasadas, mas tanto quanto se pôde averiguar é aplicada pela primeira vez aos sinais EEG, afirmando-se como uma das contribuições deste trabalho. Esta
análise foi feita sobre uma decomposição Multibanda realizada pela DWT e a avaliação das diferenças entreCepstros das várias bandas foi efetuada por meio de distâncias; deste modo foi possível separar a fonte das réplicas e avaliar os possíveis dessincronismos entre as réplicas (eventos) originárias de pares de bandas. No entanto, em trabalhos anteriores [8–15] foi possível constatar que a Wavelet se adaptava melhor ao sinal EEG do que a Transformada de Fourier. Por conseguinte,desenvolveu-se uma técnica pioneira
ba-seada na DWT Inversa dos coeficientes (Coefs) Wavelet do sinal no domínio logarítmico (inverso do escalograma logarítmico), nomeada de Lacsograma, que
permitiu obter algumas das caraterísticas doCepstro utilizando a DWT como base. Deste modo foi possível avaliar o dessincronismo entre bandas convencionais. Com a introdução destas novas técnicas foi possível encontrar padrões significativos de tal forma que se pôde alargar a Metodologia de deteção de eventos à fase crítica de deteção da doença, ou seja, a fase inicial epela avaliação do desfasamento temporal (tempo de propagação)
verificou-se que ao longo da evolução da doença o tempo necessário para disse-minar informação pelo encéfalo tende a aumentar, como seria espetável, pois a atrofia dos neurónios tende progressivamente a aumentar com a progressão da doença. Foi possível observar-se esta evolução sem o uso de técnicas de ima-gem, utilizando apenas o EEG, assumindo-se como uma das inovações deste
trabalho.
Ao longo das várias fases de desenvolvimento das Metodologias o poder
discrimi-nativo alcançado aumentou, tornando-se altamente satisfatório ao nível da sensibilidade, especificidade e precisão numa avaliação entre grupos de estudo e numa avaliação entre Sujeitos de Controlo, pacientes com DCL, com ADM e com ADA. O maior aumento, ao nível destes índices classificativos foi dete-tado após a introdução de parâmetros no processo classificativo, obtidos pela técnica pioneira Lacsograma.
Os resultados deste trabalho são bastante elevados, consideravelmente superiores aos do Estado da Arte no que respeita ao diagnóstico da DA, considerando todas as técnicas conhecidas e revelam que as técnicas avançadas desenvolvidas neste estudo poderão vir a ter uma utilidade valiosa como ferramenta clínica no auxílio ao diagnóstico precoce da DA que é uma doença clinicamente heterogénea, reintroduzindo deste modo o EEG como uma das ferramentas de diagnóstico principais para a deteção da DA.
2
Doença de Alzheimer e Métodos
de Diagnóstico
Este Capítulo centra-se essencialmente na descrição da DA, que é uma doença neu-rodegenerativa crónica, progressiva e irreversível que afeta essencialmente os idosos. Faz uma abordagem às principais alterações que a doença produz a nível cognitivo, compor-tamental, funcional e estrutural (cujos estudos neuropatológicos são reveladores de lesões como as placas senis e os emaranhados neurofibrilares presentes nas regiões corticais e no hipocampo). Descreve também os fatores de risco que estão associados à DA e as fases da doença. Expõe ainda as técnicas e as dificuldades da realização de um diagnóstico clínico atempado e preciso da DA. O Capítulo encerra com uma abordagem aos possíveis tratamentos deste tipo de doença disponíveis na atualidade.
Índice do Capítulo:
2.1 Introdução Clínica à doença de Alzheimer . . . 10 2.2 Fatores de risco . . . 12 2.3 Fases da doença de Alzheimer . . . 13 2.4 Diagnóstico . . . 15 2.4.1 Exames de apoio ao Diagnóstico . . . 16 2.4.2 Trabalhos realizados com base nos exames de apoio ao Diagnóstico 16 2.4.2.1 Eletroencefalograma . . . 17 2.4.2.2 Magnetoencefalograma . . . 22 2.4.2.3 Imagem por Ressonância Magnética . . . 23 2.4.2.4 Tomografia por Emissão de Positrões . . . 24 2.4.2.5 Biomarcadores sanguíneos e líquido cefalorraquidianos 25 2.5 Tratamento . . . 28 2.5.1 Tratamento farmacológico . . . 28 2.5.2 Tratamento não farmacológico . . . 28
2.1
Introdução Clínica à doença de Alzheimer
Nas últimas décadas, especialmente nos países desenvolvidos, a esperança média de vida aumentou consideravelmente devido aos avanços na medicina, melhorias na saúde pública e nos padrões de vida [3]. Por conseguinte, registaram-se profundas alterações na estrutura etária da população mundial com uma progressiva diminuição de pessoas jovens e um grande aumento de pessoas idosas. Associadas à idade aumentam as doenças degenerativas comuns ao envelhecimento. Entre essas doenças está a DA, que é a causa mais comum de demência. A DA contribui para 60% a 70% dos casos de demência [2] e representa um dos maiores desafios enfrentados na atualidade pelos Sistemas de Saúde Mundiais, porque o aumento da população idosa é um fenómeno global e a DA afeta prin-cipalmente os idosos [2]. Os dados mais recentes da Alzheimer Europa, referem que em Portugal existem mais de 182.000 pessoas com demência, o que representa 1,71% da popu-lação portuguesa. Este valor supera a média europeia que ronda os 1,55% [16]. Segundo o relatório de 2015, da Alzheimer’s Disease International estimava-se que em 2015, viviam 46,8 milhões de pessoas com demência em todo o mundo [1]. A DA pode ser entendida como uma patologia cortical, degenerativa e progressiva do Sistema Nervoso Central, irre-versível e de causa desconhecida [17]. Carateriza-se pela acelerada deterioração intelectual e de comportamento, onde os primeiros sintomas mais comuns são a falta de concentração e os distúrbios de memória sobretudo em relação a acontecimentos mais recentes. Pos-teriormente, outras faculdades mentais e físicas entram em declínio. Nos estágios mais avançados da DA o paciente perde toda a autonomia, assiste-se a uma atrofia geral do cérebro que se carateriza pela existência de placas senis e emaranhados neurofibrilares, diminuição da densidade sináptica e morte dos neurónios [18].
Os pacientes com DA têm abundância de duas estruturas anormais no cérebro, as pla-cas amiloides e os emaranhados neurofibrilares (ver Figura 2.1), particularmente comuns nas regiões do cérebro que são muito importantes na criação de memória. As placas con-sistem em depósitos densos, insolúveis de proteínas e material genético que se acumulam ao redor e fora dos neurónios. Os emaranhados são fibras insolúveis que se desenvolvem no interior das células nervosas. Estas estruturas podem ser encontradas em quantidades limitadas nos cérebros de muitos idosos saudáveis, mas estão presentes em muito maior número nos pacientes com DA. Os emaranhados neurofibrilares são formados
principal-Figura 2.1 Emaranhados neurofibrilares. NEURÓNIO SAUDÁVEL NEURÓNIO DE ALZHEIMER MICROTÚBULO PROTEÍNA TAU VESÍCULA NEUROTRANSMISSORA
DENTRO DE UM NEURÓNIO SAUDÁVEL
DENTRO DE UM NEURÓNIO DE ALZHEIMER
TRANSPORTE INTERROMPIDO
DESINTEGRAÇÃO DOS MICROTÚBULOS
TAU HIPERFOSFORILADA TAU NORMAL FIOS DE TAU HIPERFOSFORILADOS EMARANHADOS NEUROFIBRILARES EMARANHADOS NEUROFIBRILARES NEURÓNIO A MORRER
PARES DE FILAMENTOS EM HÉLICE
Fonte: Baseado em [19].
mente pela proteína tau, cuja função é estabilizar os microtúbulos dos axónios (estruturas responsáveis pela formação e manutenção dos contactos interneurónios). Estas funções são alteradas quando a proteína tau é modificada pela adição anormal de fósforo no processo. O substrato básico dos emaranhados neurofibrilares é a proteína tau hiperfosforilada. Uma anomalia na proteína tau interrompe a atividade normal das células [20]. Nesta doença ocorre um menor número de sinapses nas células nervosas, com placas senis formadas pela aglomeração de proteínas anormais entre as células. As placas formam-se quando fragmentos de proteína chamada β-amiloide se aglomeram (ver Figura 2.2). A β-amiloide provém de uma proteína maior encontrada na membrana plasmática das células nervosas [18]. Mas as placas e emaranhados podem não ser a única causa relacionada com a morte dos neurónios na DA, porque alguns neurónios encontrados na base do cérebro conhe-cida como o núcleo Basal de Meynert, parecem morrer na DA sem qualquer evidência da interferência de placas ou emaranhados. Esses neurónios produzem acetilcolina, um mensageiro químico que é utilizado na comunicação entre os neurónios. Os neurónios têm longas ramificações que chegam ao hipocampo e córtex e julga-se que desempenham um papel muito importante na aprendizagem e memória. A morte dos neurónios em Alzhei-mer, significa que menos acetilcolina está disponível para o cérebro, afetando deste modo
Figura 2.2 Placas de Proteínas β-amiloide.
Células com Alzheimer
Células Normais
Fonte: [22].
a função cognitiva [21].
2.2
Fatores de risco
Listam-se a seguir fatores de risco que são habitualmente associados à DA:
• A Idade: A idade responde por mais de 50% dos casos de DA na faixa etária igual
ou superior a 65 anos [23].
• O Genéro: Alguns estudos indicam que existem mais casos em mulheres. O que
pode ter como explicação, o facto de as mulheres viverem mais anos do que os homens e não a diferença de sexos [24].
• Os Fatores genéticos/hereditariedade: Para um número muito reduzido de
famílias, a DA é uma disfunção genética. Os elementos dessas famílias herdam de um dos pais a parte do DNA que origina a doença [25].
• Depressão: Indivíduos com depressão são mais propensos a desenvolver a doença
de Alzheimer [26].
• Alumínio: A exposição ao alumínio pode tornar uma pessoa mais suscetível à
doença de Alzheimer. Evidências de autópsias mostram que os pacientes com DA habitualmente tendem a ter aproximadamente duas vezes o conteúdo de alumínio no cérebro do que o encontrado em indivíduos não portadores de demência em idades semelhantes [27].
• Outros fatores: Hipertensão; colesterol elevado; tabagismo; obesidade; diabetes
Há já muitos dados que sugerem que pessoas com um elevado nível de escolaridade tenham um risco menor de virem a desenvolver esta doença do que as que possuem um nível baixo de escolaridade [28].
2.3
Fases da doença de Alzheimer
A neurodegeneração começa a manifestar-se vinte ou mais anos antes de surgirem os sintomas clínicos. Depois de se manifestarem os sintomas, a duração média de um paciente portador desta doença é cerca de oito anos [29]. Podem ser consideradas quatro fases ou estágios da DA (ver Figura 2.3):
1ªfase (DCL): O DCL é considerado como uma fase de transição entre o
envelheci-mento normal e a demência. Os pacientes apresentam uma perda de memória superior à que seria esperada para a sua idade, mas não reúnem plenamente os critérios para o diagnóstico de demência. É caracterizado por sintomas subtis de pequenas queixas de memória (que muitas vezes passam desapercebidos ao próprio paciente e aos que com ele convivem) e que não interferem com o funcionamento do quotidiano dos pacientes. Os sintomas do DCL não são tão graves como os observados em pessoas com demência. O conceito original do DCL foi baseado em queixas de memória e poderia ser chamado DCL amnésico, em que por exemplo os pacientes podem apresentar sintomas como esquecer eventos ou conversas recentes. O conceito de DCL foi expandido recentemente para in-cluir tipos não amnésicos que afetam a capacidade de pensar, em que os pacientes por exemplo podem demonstrar dificuldade em executar mais do que uma tarefa ao mesmo tempo ou têm dificuldade em resolver problemas complexos, entre outros. Pacientes com DCL têm um risco aumentado de vir a desenvolver DA ou outro tipo demência. Todavia,
Figura 2.3 Estágios: DCL/fase inicial (a), fase intermédia (b) e fase avançada (c).
(a) (b) (c)
nem todos os pacientes com DCL evoluem para demência ou desenvolvem Alzheimer. O risco de um paciente com DCL vir efetivamente a desenvolver demência é de 15% por ano em comparação com 1% a 2% para a população de idosos saudáveis. O DCL amnésico cujo principal problema é a memória costuma ser associado à DA, porque alguns casos de alterações do cérebro observadas em pessoas com DCL amnésico são semelhantes às alterações constatadas na DA, apesar de serem menos graves [31, 32].
2ªfase inicial: Ocorrem as primeiras mudanças típicas da DA. A família e os amigos
começam a perceber que tem havido um declínio na capacidade cognitiva do paciente. Esta fase dura de 2 a 4 anos e muitas vezes a DA é diagnosticada pela primeira vez. Os sintomas mais comuns nesta fase são: dificuldade em reter nova informação (défice de memória recente, pois as memórias antigas estão normalmente preservadas nesta fase ini-cial); em expressar pensamentos; em resolver problemas ou tomada de decisão; alterações de personalidade e falta de motivação. Os neurónios do lobo temporal e hipocampo são afetados. Registam-se alguns esquecimentos que não atrapalham o quotidiano do paciente e ele ainda é independente [29].
3ªfase intermédia (ADM): São afetadas as zonas do córtex cerebral, o doente
co-meça a depender de outra pessoa. É a fase mais longa da doença e dura 2 a 10 anos. O paciente tem dificuldade para aprender e reter novas informações, distúrbios de linguagem, dificuldade progressiva para as tarefas diárias, falta de cuidado com a aparência pessoal, irritabilidade, desorientação (perde a noção de tempo e lugar e pode começar a vaguear) apatia e indiferença. Todavia, o paciente não é afetado na locomoção [29]. No final desta fase o paciente mostra dificuldade na socialização e isola-se. Há uma perda de memória mais intensa e o paciente é completamente incapaz de aprender e reter novas informações. Iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passa a necessitar de cuidados e supervisão integral do cuidador [29].
4ªfase avançada (ADA): Produz-se uma atrofia global do cérebro. Esta fase dura
entre 1 a 3 anos. A capacidade cognitiva e física do paciente é severamente alterada, é incapaz de andar ou sentar-se de forma independente. Os músculos podem tornar-se rígidos e a deglutição pode ser prejudicada. Está muitas vezes confinado ao leito e a assistência do cuidador torna-se inevitável e imprescindível a tempo inteiro [33].
Na fase DCL/inicial da DA são afetados maioritariamente o lobo temporal, o hipo-campo e o córtex cerebral. Com a progressão da DA, os efeitos nefastos da DA (como
indicam os marcadores histológicos a azul na Figura 2.3) alastram-se aos lobos frontal e parietal.
2.4
Diagnóstico
O diagnóstico correto da DA só pode ser feito por exame do tecido cerebral obtido por biopsia ou necropsia (post-mortem) [34]. Como só após a morte do paciente se pode ter a certeza da existência da doença, o diagnóstico de provável DA é feito excluindo outras causas de demência pelo histórico clínico do paciente (doenças pré-existentes, cirurgias, uso de medicações, depressão e perda de memória associada à idade); são também uti-lizados exames ao sangue (hipotireoidismo e deficiência de vitamina B12), a Tomografia Computorizada (TC), a Tomografia Computadorizada de Perfusão por Emissão de Fo-tão (SPECT), a Tomografia por Emissão de Positrões (PET), a Imagem por Ressonância Magnética (IRM), a Magnetoencefalografia (MEG), o EEG de rotina, o Eletroencefalo-grama quantitativo (EEGq) e outros exames. O papel do EEGq como um marcador clínico precoce da doença tem merecido atenção devido aos avanços tecnológicos e à sua relevân-cia prática por ser um método não-invasivo [35]. Para o diagnóstico da DA também são realizados testes padronizados com vista a avaliar a função cognitiva [36].
Existem alguns marcadores, geralmente identificados a partir de exame ao sangue, como a apolipoproteína E (APOE), cujos resultados podem mostrar hipótese aumentada de DA. O desenvolvimento de biomarcadores pode melhorar as possibilidades de diagnós-tico precoce e pode permitir aos clínicos diagnosticar e tratar a DA antes de a pessoa apresentar qualquer sintoma [37].
No entanto, até hoje, o diagnóstico clínico de DCL/DA usualmente realizado é feito com base nos critérios estabelecidos peloInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s disease and Related Disorders Association (NINCDS − ADRDA) [38]. Estes exames baseiam-se no estudo do histórico médico, exame clínico, testes neuropsicológicos e avaliações laboratoriais. Porém, o critério mais importante esta-belecido pelo N IN CDS − ADRDA é o exame Mini Mental State Examination (MMSE) que permite estimar a severidade da perda cognitiva. Evidências acumuladas demonstra-ram que este critério tem sido útil para obter uma sensibilidade de 81% e especificidade de 70% no caso DA vs C [39], uma sensibilidade de 66% e especificidade de 99% no caso DCL vs DA [40] e uma sensibilidade de 65% e especificidade de 97% em C vs DCL [41].
2.4.1 Exames de apoio ao Diagnóstico
De seguida são apresentados suscintamente os exames utilizados como apoio ao diag-nóstico da doença de Alzheimer:
• EEG - O eletroencefalograma é um exame neurofisiológico que pode revelar-se muito
útil para auxiliar na avaliação da função do cérebro através da análise da atividade elétrica cerebral. O EEG consiste na medição das diferenças de potencial elétrico através da superfície do couro cabeludo do paciente, com a aplicação de elétrodos sobre essa superfície [6].
• MEG - A Magnetoencefalografia é uma técnica que faz o mapeamento cerebral
através da gravação de campos magnéticos produzidos por correntes elétricas que ocorrem naturalmente no cérebro [42].
• IRM - O exame de imagem por Ressonância Magnética utiliza um campo magnético
potente para obter imagens detalhadas do interior do corpo humano. O paciente é sujeito a um grande campo magnético que vai ser atravessado por ondas de rádio e pela variação do spin das mesmas (alterações provocadas pela atividade eletromag-nética do corpo) é possível através de um computador gerar uma imagem [43].
• PET - A Tomografia por Emissão de Positrões é uma técnica de imagem de medicina
nuclear que produz a imagem de processos funcionais do corpo [44].
• SPECT - A Tomografia Computorizada de Perfusão por Emissão de Fotão faz
parte dos exames da área de imagiologia. Consiste na utilização de radionuclídeos que emitem um fotão aquando da sua desintegração, o qual é detetado para criar a imagem de exame [44].
2.4.2 Trabalhos realizados com base nos exames de apoio ao Diagnóstico
Nesta subsecção faz-se uma abordagem aos principais métodos de diagnóstico da DA usados na atualidade. Primeiro atribui-se especial destaque ao EEG e à aprendizagem computacional na deteção de DCL/DA com base no EEG. Salienta-se depois o papel da análise da MEG, da IRM, da PET e da SPECT no diagnóstico de DCL/DA. O Capítulo finaliza com os biomarcadores, mais concretamente os biomarcadores sanguíneos e os bio-marcadores no líquido céfalo-raquidiano (LCS) para a deteção da DA. Relembra-se que os
índices classificativos, sensibilidade, especificidade e precisão, necessários a compreensão das seguintes subsubsecções encontram-se definidos na subsecção 4.3.1 deste trabalho.
2.4.2.1 Eletroencefalograma
A análise espetral do EEG foi um método utilizado pela primeira vez em 1932 por Di-etsch, sendo estudada posteriormente por diversos autores como um exame complementar de diagnóstico. O EEG é tipicamente dividido em diferentes bandas de frequência, como a banda delta (δ, 1-4Hz), banda teta (θ, 4-8Hz), banda alfa (α, 8-13Hz), beta (β, 13-30Hz) e banda gama (γ, >30Hz), que são apresentadas pormenorizadamente na secção 3.2. A DA é uma patologia cortical, e por isso, é razoável supor que as anomalias observadas na atividade cerebral revelem défices anatómicos e funcionais nessa parte do cérebro. Assim, desenvolveram-se diversos estudos com uma análise exaustiva acerca dos padrões da ati-vidade base do EEG na DA. Uma das anomalias mais observadas na atiati-vidade do EEG de pacientes com DA consiste numa desaceleração dos ritmos observados [9, 10, 45–53]. A DA está associada a um aumento da potência nas bandas de baixa frequência (delta e teta) e uma diminuição da potência nas frequências mais altas (alfa e beta). Acredita-se que as primeiras mudanças, em pacientes com DA em fase inicial, estão relacionadas com o aumento da atividade em teta e com a diminuição da atividade em beta, seguidos por uma diminuição da atividade em alfa. Este fenómeno ou efeito é chamadoshift-to-the-left e pode ser visto notoriamente no pico máximo de densidade de potência que ocorre no domínio da banda alfa ao longo da evolução da DA [54] (ver Figura 2.4). Na banda Delta observa-se um aumento da atividade mais tarde, durante o curso da DA. Pacientes com demência grave têm uma diminuição da atividade em alfa e aumento da atividade em delta [55]. Os estudos do EEG para auxílio ao diagnóstico da demência têm tido por objetivo conseguir identificar o mais cedo possível pacientes que vão evoluir para DA. Assim, vários estudos têm relatado um aumento da densidade de potência na banda teta no caso de DCL em comparação com Controlos saudáveis (ver Figura 2.4). Num estudo levado a cabo por Babiloni et al. [56] foi observado que a densidade de potência em delta e alfa foi afetada em indivíduos com DCL e essas mudanças também se correlacionaram com alterações na MMSE registadas. Liedorpet al. [57] relataram uma associação significativa entre anomalias focais e DCL. Porém, uma combinação de anomalias focais e difusas mos-trou uma associação negativa com DCL e um diagnóstico muito provável de DA. A origem
Figura 2.4 Espetro caraterístico de um sujeito de controlo, paciente com DCL, paciente
com ADM e paciente com ADA - exemplo caso extremo.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 Frequência (Hz) 0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.01 0.012 0.014 0.016 0.018 0.02 PSD n
Controlo DCL DA fase inicial/intermédia DA fase avançada
fisiopatológica da “desaceleração” do EEG em DCL/DA pode ser devida ao défice colinér-gico. Convém salientar que a desaceleração observada no EEG de pacientes com DA não é específica da DA. Ela pode aparecer noutras doenças, incluindo a doença de Parkinson [58], epilepsia [59], demência vascular [54] e esquizofrenia [60]. O cérebro de pacientes com DA mostra uma redução significativa dos marcadores de transmissão colinérgica (perda do neurotransmissor acetilcolina). Vários estudos têm demonstrado que o défice de acetilco-lina provoca uma atividade de EEG descoordenada [55]. Alguns estudos verificaram que após a administração de medicamentos colinérgicos a memória de pacientes portadores de DA melhorou e os sinais de EEG dos mesmos pacientes apresentaram uma tendência de mudança para um padrão normal. De igual modo, constataram que após a administração de medicamentos anticolinérgicos se registava uma desaceleração do sinal EEG [61]. Um grande número de estudos efetuados sugere que as anomalias registadas nas conexões si-nápticas podem esconder muitas alterações neurológicas, como a DA, Parkinson e epilepsia [55]. Outros estudos desenvolvidos revelaram que a coerência da atividade do EEG pode ajudar a compreender a associação entre a plasticidade sináptica e o rendimento cognitivo [62]. Do ponto de vista físico, investigou-se a dinâmica não linear do EEG na DA para compreender a sua importância nas funções cerebrais. Nesse sentido, a análise dos ritmos de EEG mostrou uma diminuição da complexidade e da conetividade funcional da DA, devido a uma dinâmica não linear da atividade neuronal e/ou nas conexões corticais [62].
A perda da sincronia na DA é atribuída à perda de neurónios corticais e a uma des-conexão funcional do neocórtex [63]. Provém de desconexões anatómicas entre diferentes regiões corticais, em combinação com o acoplamento colinérgico reduzido entre os neu-rónios corticais [63]. Métodos baseados em sincronia mostraram perdas significativas de sincronia do EEG em DCL [64] e em pacientes com DA [55, 64–67], que depois evoluíram de DCL para DA [64]. Estudos verificaram a diminuição da sincronia do EEG no DCL e na DA em pacientes que se encontravam em condições de repouso. Observaram que a dependência estatística espontânea entre os sinais de EEG gravados a partir de diferentes canais foi mais baixa em pacientes com DCL e DA do que em Sujeitos de Controlo do mesmo nível etário [65, 68–76]. A diminuição da fase da sincronia tem sido relatada em EEG de pacientes com DA especialmente no primeiro estágio da doença [73]. A distri-buição espacial da fase de sincronia de EEGs de pacientes com DA foi alvo de estudo e foram encontradas diferenças acentuadas nessa distribuição entre os pacientes com DA e os Sujeitos de Controlo saudáveis [77].
A causalidade de Granger também tem sido aplicada ao EEG de pacientes DCL e DA [78]. A diminuição da amplitude e de coerência de fase no EEG de DCL e DA foi relatada em muitos estudos [68–73, 79–82]. Medidas de eventos estocásticos têm sido aplicados ao EEG de DCL e pacientes com DA. Verificou-se uma redução significativa em sincronia do EEG em ambos os casos, quando se realizou a comparação com indivíduos saudáveis com a mesma idade [78]. Estudos realizados têm procurado quantificar a complexidade do EEG utilizando parâmetros de entropia (Tsallis entropy [83], entropia aproximada [84], sample entropy [85], entropia multiescala [86], entropia espetral [8], entre outras). Todos os estudos de entropia, verificaram que os sinais de EEG de pacientes com DA eram mais regulares/menos complexos do que os dos Sujeitos de Controlo. Outros mostraram que os ritmos do EEG se relacionam com a severidade da DA [74, 87]. De seguida, apresentam-se alguns dos estudos mais relevantes da deteção de DCL/DA com base no EEG:
• Akrofi et al. [88], levaram a cabo um estudo para classificar a DA e DCL através do reconhecimento de padrões de poder de EEG e coerência. Usaram a técnica de The sequential forward floating search (SFFS) para selecionar os recursos de potência média relativa para locais de canais em bandas de frequência delta, teta, alfa e beta e a coerência entre pares de canais para as mesmas faixas de frequência. Conseguiram uma precisão de 77% em C vs DCL vs DA.
• Besthorn C. et al. [82], numa nova abordagem para examinar a coerência do EEG em diferentes faixas, determinaram a coerência média entre elétrodos individuais e elétrodos vizinhos. Verificaram que a coerência diminuía nas bandas teta, alfa e beta dos pacientes com DA, sobretudo na região fronto-temporal, significando perda neuronal e desconexão neo-cortical e conseguiram uma precisão de 86% em C vs DA. • Buscema M.et al. [89], num estudo que realizaram com o uso de uma RNA super-visionada (que designaram IFAST) capaz de comprimir a sequência temporal dos dados de EEG em invariantes espaciais, avaliaram o potencial dessa técnica de aná-lise de EEG paralelo e não-linear para distinguir entre indivíduos com DCL e DA e obtiveram 89% de sensibilidade, 95% de especificidade e 92% de precisão.
• Dauwels et al. [90], efetuaram um estudo para investigar a relação existente entre desaceleração e redução de complexidade na DA recorrendo ao EEG. Utilizaram como marcadores EEG o poder relativo, a complexidade LZ e a taxa de compressão de menor perda (lossless) e combinaram duas medidas de sincronia (a casualidade de Granger e o evento estocástico). Alcançaram uma precisão de 98% em C vs DA. • Huanget al. [91] no estudo realizado para descrever as alterações nos EEGs gerados a partir de pacientes com DA e Sujeitos de Controlo procuraram criar um marcador para predizer a DA. Para isso, processaram sinais com a Transformada de Fourier
(FFT) e calcularam um valor de potência absoluta e relativa por elétrodo.
Verifi-caram que os pacientes com DA tinham uma maior potência na banda delta e uma menor potência na banda alfa relativamente ao grupo de controlo e DCL. As maiores diferenças encontradas entre os 3 grupos pelo teste de análise da variância (ANOVA) foram registadas nas bandas delta e alfa e de seguida uma análise discriminante li-near (LDA) foi realizada com os parâmetros extraídos nessas bandas. O processo apresentou uma precisão de 81%.
• Knottet al. [92] no estudo efetuado utilizaram a FFT para o cálculo do parâmetro espetral frequência média e dos parâmetros potências relativas e absolutas na gama de frequências convencionais (delta, teta, alfa, beta e gama). Pelo uso dos testes ANOVA e z-test, verificaram a existência de diferenças em todos os parâmetros, exceto nos parâmetros extraídos na banda gama. Porém, os resultados obtidos não foram muito satisfatórios (75% de precisão em C vs DA).
