Prospective double blind and randomized study to check the effects and tolerability of the nutritional supplement "TK3" in order to reduce the toxicity of chemotherapy in patients with different types of cancer

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Júlio César Prestes

ESTUDO PROSPECTIVO, DUPLO-CEGO E RANDOMIZADO,

PARA AVALIAR A EFICÁCIA E A TOLERABILIDADE DO

SUPLEMENTO NUTRICIONAL “TK3” NA REDUÇÃO DA

TOXICICIDADE APRESENTADA POR PACIENTES EM

QUIMIOTERAPIA PARA DIFERENTES TIPOS DE CÂNCER

Campinas

2010

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FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA

BIBLIOTECA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA UNICAMP

Bibliotecário: Sandra Lúcia Pereira – CRB-8ª / 6044

Título em inglês: Prospective double blind and randomized study to check

the effects and tolerability of the nutritional supplement “TK3” in order to reduce the toxicity of chemotherapy in patients with different types of cancer

Keywords: • Tryptophan • Timine

• Chemotherapy • Toxicity

• Quality of life

Titulação: Mestre em Clínica Médica

Área de concentração: Clínica Médica Banca examinadora:

Profª. Drª. Carmen Silvia Passos Lima Profª. Drª. Ana Lucia Tasca Góes Ruiz Prof. Dr. Aldo Lourenço Abbade Dettino Data da defesa: 08-07-2010

Prestes, Júlio César

P926e Estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado, para avaliar a eficácia e a tolerabilidde do suplemento nutricional “TK3” na redução da toxicidade apresentada por pacientes em quimioterapia para diferentes tipos de câncer / nome. Campinas, SP : [s.n.], 2010.

Orientador: Carmen Silvia Pssos Lima

Dissertação ( Mestrado ) Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas.

1. Triptofano . 2. Timina. 3. Quimioterapia. 4. Toxicidade. 5. Qualidade de vida. I. Lima, Carmen Silvia Passos. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

Júlio César Prestes

ESTUDO PROSPECTIVO, DUPLO-CEGO E RANDOMIZADO,

PARA AVALIAR A EFICÁCIA E A TOLERABILIDADE DO

SUPLEMENTO NUTRICIONAL “TK3” NA REDUÇÃO DA

TOXICICIDADE APRESENTADA POR PACIENTES EM

QUIMIOTERAPIA PARA DIFERENTES TIPOS DE CÂNCER

Dissertação apresentada à Coordenadoria do Curso de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, para obtenção do Título de Mestre em Clínica Médica

Orientadora: Profª. Drª. Carmen Silvia Passos Lima

Campinas

2010

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AGRADECIMENTOS

Á Profª. Drª. Carmen Silvia Passos Lima, pela orientação, apoio e amizade, sem os quais eu não teria terminado minha dissertação.

Á Profª. Ms. Maria Linarelli, por acompanhar este trabalho desde o início, pelo estímulo e apoio inestimáveis.

À veterinária e mestre Karin Maia Monteiro, pelo apoio e compartilhamento de dados.

Ao Sr. Paul Huber pela confiança e apoio e por acreditar sempre neste projeto.

A Sra. Suely Francisco, bibliotecária do Hospital A. C. Camargo em São Paulo, pelo capricho e paciência na formatação desta tese.

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RESUMO

Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde, surgem a cada ano dez milhões de novos casos e cinco milhões de pessoas vão a óbito em decorrência do câncer. Apesar do aumento da especificidade de inúmeros novos quimioterápicos sobre as células tumorais, seus efeitos colaterais sobre células normais ainda representam um grande entrave no tratamento de portadores de câncer. Sinais e sintomas como alopecia, náuseas, vômitos, diarréia e adinamia tornam o tratamento muitas vezes inviável para muitos pacientes. Alguns suplementos nutricionais, como o selênio e a glutamina, foram descritos como eficientes para reduzir ou abolir os efeitos adversos da quimioterapia. O objetivo geral deste estudo é o de verificar se o suplemento nutricional TK3 (triptofano e timina), reduz as seguintes toxicidades: mucosite, diarréia, náuseas, vômitos, constipação intestinal, alopecia, dermatite, eritrodisestesia, anemia e astenia apresentadas por pacientes com câncer de mama metastático, câncer de cabeça e pescoço e câncer colorretal que receberam, em caráter adjuvante ou paliativo, os quimioterápicos cisplatina, doxorrubicina e 5-fluorouracil. Foi realizado um estudo duplo-cego, randomizado, prospectivo, com administrações diárias de TK3 (n=9) e placebo (n=11) e avaliações a cada três semanas, de acordo com as sessões de quimioterapia. Os efeitos colaterais foram avaliados por meio de um questionário específico e exame físico. A qualidade de vida foi avaliada por meio do questionário WHOQOL-bref. Não foi observada redução significativa da toxicidade da quimioterapia em pacientes que receberam TK3. Encontrou-se uma melhor qualidade de vida, no domínio psicológico na Encontrou-segunda visita, em pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam TK3.

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vii

ABSTRACT

According to estimates by the World Health Organization, appear each year ten million new cases and five million people will die due to cancer. Despite the increased specificity of several new chemotherapeutic agents on the tumor cells, their side effects on normal cells still represent a major obstacle in treating cancer patients. Signs and symptoms such as alopecia, nausea, vomiting, diarrhea and malaise often make treatment unaffordable for many patients. Some nutritional supplements such as selenium and glutamine, were described as effective to reduce or abolish the adverse effects of chemotherapy. The aim of this study is to determine whether the nutritional supplement TK3 (tryptophan and thymine), reduces the following toxicities: mucositis, diarrhea, nausea, vomiting, constipation, alopecia, dermatitis, erythrodysesthesia, anemia and asthenia presented by cancer patients metastatic breast cancer, head and neck and colorectal cancer who received adjuvant or palliative in nature, the chemotherapy drugs cisplatin, doxorubicin and 5-fluorouracil. We conducted a randomized double-blind, randomized, prospective, with daily doses of TK3 (n=9) and placebo (n=11) and evaluations every three weeks, according to the chemotherapy sessions. Side effects were assessed using a questionnaire and physical examination. Quality of life was assessed by the WHOQOL-bref. There was no significant reduction of the toxicity of chemotherapy in patients who received TK3. We found a better quality of life in the psychological field in the second visit, in patients with head and neck cancer who received TK3.

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viii

LISTA DE TABELAS

PÁG Tabela 1. Distribuições dos 20 pacientes com câncer de mama, de cabeça e

pescoço e de cólon que receberam placebo ou TK3... 46

Tabela 2. Distribuições de pacientes com câncer de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou

TK3... 48

Tabela 3. Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3... 49

Tabela 4. Distribuições de pacientes com câncer de mama de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou TK3... 51

Tabela 5. Distribuições dos pacientes com câncer mama de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3... 52

Tabela 6. Distribuições de pacientes com câncer de cabeça e pescoço de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou TK3... 54

Tabela 7. Distribuições dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3... 55

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Tabela 8. Distribuições de pacientes com câncer colorretal de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou TK3... 57

Tabela 9. Distribuições dos pacientes com câncer colorretal de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3... 58

Tabela 10. Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com os índices de Karnofsky em diferentes períodos de avaliação do estudo... 59

Tabela 11. Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com os índices de Karnofsky e os tratamentos placebo ou TK3 em diferentes períodos de avaliação do estudo... 60

Tabela 12. Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com os índices de Karnofsky de acordo com os tratamentos placebo e TK3 por local de tumor... 61

Tabela 13. Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com os escores obtidos nas questões 1 e 2 do questionário WHOQOL-bref para avaliação da qualidade de vida em saúde em geral em diferentes

períodos do estudo... 62

Tabela 14. Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com os escores obtidos nos domínios físico, psicológico, social e meio ambiente em diferentes períodos do estudo... 63

Tabela 15. Distribuições dos pacientes com câncer que receberam placebo ou TK3 de acordo com os escores obtidos nas questões 1 e 2 do questionário WHOQOL-bref para avaliação da qualidade de vida em saúde em geral em diferentes períodos do estudo... 64

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x

Tabela 16. Distribuições dos pacientes com câncer que receberam placebo ou TK3 de acordo com os escores obtidos nos domínios físico, psicológico, social e meio ambiente em diferentes períodos do estudo... 65

Tabela 17. Distribuições dos pacientes com câncer de mama em relação com as questões 1 e 2 de acordo com tratamento placebo ou TK3... 66

Tabela 18. Distribuições dos pacientes com câncer de mama em relação aos domínios de acordo com o tratamento placebo ou TK3... 67

Tabela 19. Distribuições dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço em relação as questões 1 e 2 de acordo com tratamento placebo ou TK3... 68

Tabela 20. Distribuições dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço em relação aos domínios de acordo com o tratamento placebo ou TK3. 69

Tabela 21. Distribuições dos pacientes com câncer colorretal em relação às questões 1 e 2 de acordo com tratamento placebo ou TK3... 70

Tabela 22. Distribuições dos pacientes com câncer colorretal em relação aos domínios de acordo com o tratamento placebo ou TK3... 71

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xi

LISTA DE ABREVIATURAS

5-FU 5-fluorouracil

5-HT Serotonina

CPQBA Centro de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas

DNA Ácido desoxirribonucléico KPS Karnofsky performance status

NCI National Cancer Institute

OMS Organização Mundial de Saúde

PUCCAMP Pontifícia Universidade Católica de Campinas SBOC Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica TK3 Triptofano associado à timina

WHOQOL Instrumento de avaliação de qualidade de vida

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xii

SUMÁRIO

PÁG

RESUMO vi

ABSTRACT vii

LISTA DE TABELAS viii

LISTA DE ABREVIATURAS xi

INTRODUÇÃO

1 Câncer e quimioterápicos... 15

1.1 Câncer e seu tratamento... 15

1.2 Quimioterápicos utilizados no presente estudo... 17

1.3 Toxicidade dos quimioterápicos... 19

1.4 Tratamento de apoio ao paciente com câncer... 20

2 Triptofano... 20

2.1 Características cinéticas e ações... 20

2.2 Efeitos na depressão, no sono, na dor e na agressividade... 23

3 Timina... 25

3.1 Características cinéticas, ações e toxicidade... 25

4 Associação TK3... 26

4.1 Estudos pré-clínicos em ratos e linhagens celulares... 26

4.2 Estudo clínico de fase I em humanos saudáveis... 27

OBJETIVOS... 28

CASUÍSTICA E MÉTODOS 1 Desenho do estudo... 31

2 Tratamento e randomização... 31

3 Avaliações de toxicidade, estado geral e qualidade de vida... 33

3.1 Visita de inclusão (V0)... 33

3.2 Visitas de acompanhamento (V1 e V2)... 33

4 Definição da população do estudo... 35

4.1 Critérios de inclusão... 35

4.2 Critérios de exclusão... 35

5 Tratamentos concomitantes proibidos no momento da inclusão... 36

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xiii

7 Avaliações de segurança... 37

8 Análise de risco ou benefício... 37

9 Produto em estudo “TK3”... 38

10 Adesão dos pacientes ao tratamento... 39

11 Estudo cego: procedimento para quebra do código... 39

12 Gerenciamento dos registros de dados... 40

13 Considerações éticas e legais... 40

14 Análise da qualidade de vida... 41

15 Análise estatística... 43

RESULTADOS 1 Características gerais da população... 46

2 Análise da toxicidade geral... 47

3 Análise da toxicidade por tumor... 50

3.1 Toxicidade relacionada ao câncer de mama... 50

3.2 Toxicidade relacionada ao câncer de cabeça e pescoço... 53

3.3 Toxicidade relacionada ao câncer colorretal... 56

4 Análise do estado geral de pacientes do estudo... 59

5 Análise da qualidade de vida... 62

5.1 Qualidade de vida e saúde em geral... 62

5.2 Qualidade de vida em domínios distintos... 63

5.3 Qualidade de vida em tratamentos distintos... 64

5.4 Qualidade de vida em pacientes com câncer de mama... 66

5.5 Qualidade de vida em pacientes com câncer de cabeça e pescoço... 68

5.6 Qualidade de vida em pacientes com câncer colorretal... 70

DISCUSSÃO... 72

CONCLUSÕES... 82

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 84

(14)

(15)

______________________________________________________________________Introdução 15

1 Câncer e quimioterápicos

1.1 Câncer e seu tratamento

Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde - OMS, surgem a cada ano dez milhões de novos casos e cinco milhões de pessoas vão a óbito em decorrência do câncer (Parkin et al., 2005). O aumento da incidência de câncer é conseqüência, principalmente, do aumento da expectativa de vida da população, pois o aparecimento da doença é favorecido pelo envelhecimento do organismo, já que a exposição prolongada a carcinógenos físicos, químicos e a micróbios oncogênicos normalmente, aparece como fator causal mais comum do câncer (Cairns, 1981; Sikora, 1999).

A célula neoplásica caracteriza-se pela perda de sua função normal como conseqüência de sua imaturidade, proliferação descontrolada, capacidade de invadir os tecidos adjacentes e de produzir metástases.

A etiologia do câncer é incerta algumas vezes. Entretanto, agentes químicos, como o asbesto e o amianto; físicos como a radiação solar e, agentes biológicos como o vírus da hepatite B podem inativar genes supressores de tumor ou pró-apoptóticos, ativar oncogenes e induzir mutações gênicas que podem dar origem ao câncer (Brentani et al., 1998; Simpson et al., 1998).

De uma forma geral, o tratamento do câncer pode ser realizado por cirurgia, radioterapia e quimioterapia. De acordo com o tipo celular e o estágio do tumor, opta-se por um tratamento único ou combinações de tratamentos. Apesar da busca incessante por quimioterápicos de efeito seletivo em células neoplásicas, a quimioterapia ainda é, em geral, uma modalidade terapêutica com efeitos colaterais significativos. Outro problema desta terapêutica é o aparecimento de resistência aos medicamentos, que leva ao uso

(16)

______________________________________________________________________Introdução

16

combinado de quimioterápicos, aumentando assim a probabilidade de efeitos tóxicos (Calabresi, Chabner, 1996).

Nos últimos cinqüenta anos, cerca de 70 medicamentos foram introduzidos no mercado durante a pesquisa de novos quimioterápicos. Entre 1955 e 1975 a triagem de novos quimioterápicos foi realizada em modelos experimentais de linhagens celulares de leucemias murinas (L1210 e P388). Posteriormente, a pesquisa de novos fármacos passou a ser realizada em dois estágios. Inicialmente, os fármacos eram selecionados em células de leucemia murina (P388); e aqueles com atividade citotóxica eram testados a seguir no tratamento de animais imunodeficientes, com implantes de células tumorais humanas. Em três décadas, foram selecionados cerca de 600 mil medicamentos, incluindo a maioria dos quimioterápicos atualmente utilizados na quimioterapia anticâncer (Stam, Challis, 1989).

Apesar do aumento da especificidade de inúmeros novos quimioterápicos sobre as células tumorais, seus efeitos colaterais sobre células normais ainda representam um grande entrave no tratamento de portadores de câncer. Sinais e sintomas como alopecia, náuseas, vômitos, diarréia e adinamia tornam o tratamento muitas vezes inviável para muitos pacientes (Stam, Challis, 1989).

Alguns suplementos nutricionais como o selênio foram descritos como eficientes para reduzir ou abolir os efeitos adversos da quimioterapia (Sieja, Talerczyk, 2004). A glutamina também foi relacionada como substância protetora em relação à mucosite provocada pela quimioterapia(Worthington et al., 2007).

A redução dos efeitos colaterais de quimioterápicos contribui para a melhoria da qualidade de vida do paciente e favorece a sua adesão ao tratamento, aumentando as chances de sucesso do tratamento (García-Estévez et al., 2010).

(17)

______________________________________________________________________Introdução 17

1.2 Quimioterápicos utilizados no presente estudo

Os principais quimioterápicos citotóxicos de interesse para o presente estudo, a doxorrubicina, a cisplatina e o 5-fluorouracil e suas principais características estão abaixo apresentadas.

A doxorrubicina é um antibiótico do grupo das antraciclinas, isolado do

Streptomyces peucetius e constitui a base do tratamento quimioterápico para pacientes com tumores de mama (Ribatti, 2007). O quimioterápico bloqueia a síntese do DNA por se intercalar entre os pares de base da estrutura e, desta forma, impede a replicação celular e induz a morte celular por apoptose (Ribatti, 2007). Após administração endovenosa, a doxorrubicina distribui-se, amplamente, fixando-se sob a forma ativa em tecidos variados. Apresenta um tempo de meia vida bifásica: meia vida rápida de 1 hora e meia vida longa de 16 horas. É eliminada na bile essencialmente após metabolização hepática (Wilde et

al., 2002).

As reações adversas mais comuns da doxorrubicina incluem as náuseas e vômitos, a diarréia, as alterações transitórias de eletrocardiograma, a urticária e a febre. Anafilaxia, arritmia ventricular, estomatite, anorexia, alopecia, mielossupressão, cardiotoxicidade, lacrimação e flebite podem, ainda, ser observados (Ribatti, 2007).

A cisplatina é bastante utilizada no tratamento de pacientes com tumores de cabeça e pescoço (Tsang et al., 2009). Produz ligações anômalas inter e intramoleculares do DNA nuclear e, assim, induz morte celular por apoptose (Tsang et al., 2009). Após administração endovenosa a cisplatina é encontrada em altas concentrações, no fígado, próstata e rins; em doses um pouco menores, na bexiga, músculos, testículos, pâncreas e baço, e em doses bem menores, ainda, no intestino, adrenal, coração, pulmão, cérebro e cerebelo. Apresenta meia vida bifásica: meia vida inicial de 25 a 75 minutos e meia vida

(18)

______________________________________________________________________Introdução

18

longa de 58 a 73 horas em pacientes normais e de até 240 horas em anúricos. Cerca de 15 a 17% da cisplatina administrada é encontrada em sua forma ativa na urina (Tsang et

al., 2009).

A nefrotoxicidade constitui o principal efeito tóxico da cisplatina. É relacionada à dose e ao número de ciclos repetitivos de tratamento. A freqüência de vômitos, por ela provocada, é da ordem de 95%, com início em 1 a 4 horas após o tratamento, podendo persistir até por uma semana. A ototoxicidade pode ser identificada em cerca

de 35% dos casos que recebem o medicamento. Já a mielossupressão, distúrbios eletrolíticos, hiperuricemia, reações anafiláticas, neuropatias periféricas, cardiotoxicidade, toxicidade ocular e alterações enzimáticas no fígado são efeitos colaterais menos comuns (Tsang et al., 2009).

O 5-fluorouracil (5-FU) pertence ao grupo das pirimidinas halogenadas e constitui a base do tratamento para pacientes com carcinomas do cólon e do reto (Hong, Kim, 2009). O 5-FU impede a replicação do DNA, pois inibe a enzima timidilato sintetase, que atua na síntese de bases pirimidinicas (Calabresi, Chabner, 1996). A associação com leucovorin aumenta o poder de inibição da enzima pelo 5-FU (Hong, Kim, 2009). O 5-FU é administrado por via parenteral, pois sua absorção intestinal é imprevisível e incompleta. Sua depuração plasmática é rápida, sendo a meia vida de 20 a 30 minutos. O metabolismo do 5-FU ocorre particularmente no fígado e sua excreção é pulmonar, primariamente, e urinária (Yalçin, 2009).

A toxicidade mais comumente associada ao 5-FU é a toxicidade gastrointestinal e a mielossupressão (Milano, Chamorey, 2002; Saif et al., 2009). Além disso, o quimioterápico 5-FU pode causar toxicidade cardíaca, particularmente, dor torácica aguda com evidência de isquemia ao eletrocardiograma(Camaro et al., 2009).

(19)

______________________________________________________________________Introdução 19

1.3 Toxicidade dos quimioterápicos

Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais. Também atuam em células de tecidos sadios, especialmente os que apresentam rápida taxa de proliferação, como a medula óssea, o epitélio gastrintestinal, os folículos pilosos da pele e o epitélio germinativo. No entanto, como as células normais apresentam um tempo de recuperação previsível e mais rápido do que as células tumorais é possível que a quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. Por este motivo, a quimioterapia é aplicada em ciclos periódicos (DeVita, Chu, 2008).

A toxicidade a quimioterápicos pode ser precoce (0 a 3 dias), como os vômitos provocados pela cisplatina, imediata (7 a 21 dias), como a mielossupressão da doxorrubicina e a mucosite do 5-FU, tardia (meses), como a nefrotoxicidade da cisplatina e ultratardia (meses ou anos), como a infertilidade e a carcinogênese (Vargo et al., 2008). Pode ser medida de forma padronizada por análises quantitativa e qualitativa que avaliam diferentes sistemas, como o gastrintestinal, o auditivo, o cardiovascular, o de coagulação do sangue, o central, o endócrino, o hepático, o renal, o linfático e ainda, as respostas alérgicas, os tipos de dor e as alterações na pele, no metabolismo e em exames laboratoriais. É comumente classificada em ausente (grau 0), leve (grau 1), moderada (grau 2), grave (grau 3) ou com risco à vida (grau 4), de acordo com as normas descritas por membros do National Cancer Institute (NCI), dos Estados Unidos da América e, apresentada em língua portuguesa, por membros da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), do Brasil (Saad et al., 2002). Ainda, os resultados da aplicação desses critérios de toxicidade facilitam a comparação entre diferentes tratamentos e também o estudo de outros medicamentos que possam interferir nestes efeitos (Anexo 1).

(20)

______________________________________________________________________Introdução

20

1.4 Tratamento de apoio ao paciente com câncer

A cada dia, novos medicamentos, como os fatores de crescimento hematopoiético, os antieméticos e os agentes que reduzem a toxicidade vesical, são postos à disposição dos médicos clínicos e oncologistas visando reduzir a toxicidade dos quimioterápicos e favorecer a manutenção da terapia. O transplante de medula óssea também permite atenuar a toxicidade hematológica da quimioterapia como fator limitante do tratamento (Arellano, Waller, 2004).

Ainda, a administração oral do aminoácido glutamina durante e após a quimioterapia, em pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea, reduziu a duração e a gravidade da estomatite (Skubitz, Anderson, 1996). Assim, a administração de glutamina parece constituir uma medida simples e útil para aumentar a qualidade de vida de pacientes com risco elevado de desenvolver mucosite em conseqüência de quimioterapia (Okuno et al., 1999).

2 Triptofano

O triptofano é um aminoácido essencial obtido por meio da ingestão de alimentos como carnes magras, peixes, leite e iogurte desnatados, queijos brancos e magros, nozes e leguminosas. É um dos aminoácidos menos abundantes da dieta e, assim, sua disponibilidade para funções metabólicas pode ser afetada em casos de dietas carentes (Markus et al., 2008).

2.1 Características cinéticas e ações

A absorção intestinal do triptofano é um processo ativo e depende de competição com outros aminoácidos pela proteína transportadora de aminoácidos neutros grandes. O aminoácido tem alta afinidade por proteínas plasmáticas (80%), que determinam sua

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______________________________________________________________________Introdução 21

distribuição no organismo: acesso ao sistema nervoso central ou permanência na periferia (Keszthelyi et al., 2009). Frente a estas características, o triptofano parece contribuir, predominantemente, com o metabolismo periférico enquanto, os outros aminoácidos participam mais frequentemente de funções metabólicas no sistema nervoso central do que o triptofano (Oldendorf, Szabo, 1976).

O seu metabólico hepático e extra-hepático determina um tempo de meia vida plasmática de 1,8 a 2,2 horas. Uma rota metabólica reversível incorpora o triptofano à síntese protéica no fígado e outros tecidos (Winter, Christensen, 1964), cujos depósitos podem ser posteriormente mobilizados, se necessário (Bloxam et al., 1974).

A rota irreversível compreende a enzima hepática L-triptofano-2,3-dioxigenase, conhecida como triptofano pirrolase. O triptofano é responsável pela regulação da meia-vida da pirrolase, tendo uma ação estimulante sobre a triptofano pirrolase: um aumento na concentração sérica do triptofano aumentará a produção hepática da enzima diminuindo a meia-vida do aminoácido. Assim, a meia vida do triptofano é inversamente proporcional ao tamanho da dose administrada (Green et al., 1980).

O triptofano é convertido em serotonina (5-HT), kinunerina e em ácido nicotínico, que modulam diversos processos psicológicos e fisiológicos no organismo. A formação de 5-HT, a partir do triptofano, no sistema nervoso central, envolve duas enzimas. A primeira, a triptofano hidroxilase, que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano, que por sua vez é convertido em serotonina pela enzima 5-hidroxitriptofano decarboxilase (Figura 1) (Lerner, Case, 1960; Hajak et al., 1991). Esta enzima é capaz de responder a cargas de 5-hidroxitriptofano, muitas vezes superior ao normal (Oldendorf, Szabo, 1976).

Os níveis de serotonina encontram-se normalmente baixos nos casos de depressão e, em função disto, os inibidores seletivos de recaptação de serotonina representam uma das principais classes de drogas antidepressivas (Koenig, Thase,

(22)

______________________________________________________________________Introdução

22

2009). Câncer e depressão frequentemente caminham juntos. Mecanismos psicofisiológicos que correlacionam depressão e progressão de neoplasias incluem alterações no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, especialmente, envolvendo variações diurnas de cortisol e melatonina. O estado depressivo parece, também, afetar componentes do sistema imune comprometendo, portanto, o índice de sobrevivência ao câncer. Sendo assim, as evidências de uma relação bidirecional entre câncer e depressão sugerem novas oportunidades na terapia adjuvante desta enfermidade (Spiegel, Giese-Davis, 2003). Desse modo, os níveis séricos de triptofano parecem possíveis de serem manipulados para estudos sobre o entendimento da fisiopatologia da depressão, para tratar a depressão ou para potencializar os efeitos de antidepressivos (Sarris et al., 2009).

O triptofano é também convertido em melatonina na glândula pineal (Figura 1) (Lerner, Case, 1960; Hajak et al., 1991). A melatonina pode ser encontrada em vários compartimentos e estruturas celulares, como o núcleo (Menendez-Peleaz, 1993a e b; Finnocchiaro, Glikin, 1998), as membranas celulares e as mitocôndrias (Acuña-Castroviejo et al., 2001). Parece funcionar como molécula-alvo para radicais livres e, desta forma, proteger o DNA dos efeitos deletérios do estresse oxidativo (Reiter et al., 1998; Karbownick et al., 2000; Reiter et al., 2000; Bandyopadhyay et al., 2001; Cuzzocrea, Reiter, 2001; Karbownick et al., 2001; Vural et al., 2001; Wakatsuki et al., 2001a e b).

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______________________________________________________________________Introdução 23 Triptofano ↓ ← Triptofano hidroxilase 5-Hidroxi-triptofano ↓ ← 5-hidroxitriptofano decarboxilase Serotonina ↓ ← N-acetiltransferase N-Acetil-serotonina ↓ ← Hidroxiindole-O-metiltransferase Melatonina

Figura 1. Biossíntese do hormônio melatonina a partir do triptofano

Uma das vantagens do triptofano é que, em geral, ele possui poucos efeitos adversos sendo, provavelmente, o mais comum deles, a náusea (Sourkes, 1991; Young, 1986).

Outros efeitos colaterais ocorrem com menor freqüência: vertigens, sonolência, boca seca, cefaléia e diminuição do apetite.

2.2 Efeitos na depressão, no sono, na dor e na agressividade

Vários estudos de fase II/III foram conduzidos para verificar o papel do triptofano em depressão, sono, dor e agressividade (Kapczinski et al., 1998).

Estudos duplo-cegos, comparando o triptofano (dosagens de 3 a 9 g/dia) com a imipramina foram conduzidos em pacientes com depressão. Os autores não observaram diferença de eficácia entre as duas substâncias no controle dos sintomas. Similarmente, no mais longo estudo comparativo (12 semanas) que utilizou amitriptilina, como droga de comparação com o triptofano, não foi encontrada diferença significativa nas respostas aos dois medicamentos (Thomson et al., 1982).

(24)

______________________________________________________________________Introdução

24

Ainda, o triptofano não se mostrou superior a placebo em quatro estudos. Esses conduzidos em pequeno número de pacientes (8 a 12 pacientes). O único resultado positivo do triptofano contra placebo foi encontrado no estudo de seguimento mais prolongado (12 semanas). Este último estudo comparou o triptofano com amitriptilina e com placebo. Este estudo tem um poder estatístico maior que os demais. Uma outra diferença importante entre os estudos é a gravidade do quadro dos pacientes (Thomson

et al., 1982).

O primeiro estudo sobre o efeito do triptofano no sono foi publicado em 1966. A partir de então, mais de 40 estudos foram publicados com este tópico. O efeito mais freqüente e significativo foi à diminuição no período de latência do sono. Todavia, alguns estudos falharam em demonstrar tal fato. Para explicar essa discrepância entre os estudos, foram identificados dois fatores: a dose e o grau de severidade da insônia. A dose ideal deve ser maior do que 1g. Também foi evidenciado que o triptofano tem maior eficácia em insônias leves e moderadas, e é menos efetivo em insônias severas ou crônicas (Hartmann, Greenwald, 1984). Na dosagem de 2g mostrou-se efetivo, inclusive, em insônias crônicas e/ou graves.

O pico de efeito do triptofano é de aproximadamente 45 minutos após a sua administração (Ashcroft et al., 1965).

Os estudos relacionando o papel do triptofano na percepção da dor são poucos e realizados com pequeno número de pacientes. Em um desses estudos foram administrados 9g diários de triptofano, divididos em três doses, por dez dias (Poloni et al., 1974). Essa administração preveniu enxaqueca em três de quatro pacientes. Ainda se fazem necessários mais estudos nesta área para que se possa definir claramente o papel do triptofano no tratamento da dor.

(25)

______________________________________________________________________Introdução 25

Desde o início da década de 80, estudos tentam demonstrar a influência dos níveis séricos de triptofano no comportamento agressivo. A hipótese de que a baixa serotonina cerebral pode causar agressão foi proposta por Eichelman et al. em 1972, em estudos em animais. Foram realizados desde estudos experimentais com macacos até estudos duplo-cegos controlados em humanos. Estes demonstraram que níveis baixos de triptofano sérico estão relacionados com maior agressividade. Em um estudo com esquizofrênicos, triptofano administrado a pacientes agressivos diminuiu o número de episódios de agressão (Morand et al., 1983). Em outro estudo, foi demonstrado que o triptofano pode diminuir as doses de antipsicóticos e sedativos necessários para o controle da doença. Em indivíduos propensos ao comportamento agressivo, a restrição aguda do triptofano na dieta tende a aumentar a agressividade (Cleare, Bond, 1995).

3 Timina

A timina é uma base nitrogenada do grupo das pirimidinas. Uma base nitrogenada, um açúcar do tipo pentose (desoxirribose), e um grupamento fosfórico (P~P~P) formam um nucleotídeo. Os monômeros de nucleotídeos constituem um polímero formando a cadeia de DNA (Alberts et al., 1997).

3.1 Características cinéticas, ações e toxicidade

As vias biossintéticas das pirimidinas são reguladas por inibição e retroalimentação. A timina é sintetizada a partir do carbamilfosfato e do aspartato (Alberts

et al., 1997). O fígado utiliza e degrada a maior parte da timina ingerida antes de sua entrada na circulação sistêmica. A degradação da timina leva à formação de uréia (Sonoda, Tatibana, 1978).

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______________________________________________________________________Introdução

26

Apesar de não existir estudos clínicos com a timina, seu perfil de segurança parece muito bom. É um nutriente que existe em abundância na dieta e não há cotas recomendadas ou mesmo níveis máximos tolerados (Sonoda, Tatibana, 1978).

Estudos em animais mostram que a ingestão de bases nitrogenadas pode ser benéfica por determinar o aumento da longevidade (Sonoda, Tatibana, 1978).

4 Associação TK3

O produto em estudo é um suplemento nutricional denominado TK3. Cada comprimido contém 157 mg do aminoácido essencial triptofano associado a 157 mg da base nitrogenada timina em veículo composto por estearato de magnésio e celulose microcristalina como excipiente.

A fórmula do TK3 foi originalmente desenvolvida pelo bioquímico alemão Friedrich Lavitschka (falecido em 1998), do Instituto Biológico de São Paulo, considerando as características bioquímicas de cada componente.

4.1 Estudos pré-clínicos em ratos e linhagens celulares

O TK3 foi avaliado em modelos de úlceras em ratos, em estudo conduzido sob a coordenação do Prof. Dr. João Ernesto de Carvalho, do Centro de Pesquisa Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA), da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Os resultados obtidos sugerem que o TK3 tem atividade antiulcerogênica, por possível ação protetora de mucosa (Monteiro, 2006).

A seguir, foram conduzidas avaliações de toxicidade do TK3 em ratos e linhagens celulares de cânceres variados no mesmo centro de pesquisa e sob a mesma coordenação. Os pesquisadores observaram que o TK3 foi bem tolerado pelos animais e

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______________________________________________________________________Introdução 27

não impediu a proliferação das células tumorais nesses animais e em células em cultura (Monteiro, 2006; Prestes et al., submetido à publicação, Anexo 2).

4.2 Estudo clínico de fase I em humanos saudáveis

O TK3 foi administrado a indivíduos saudáveis para verificar a tolerância ao mesmo, bem como avaliação da cinética do triptofano isolado e em associação à timina. O estudo foi realizado na Clinica São Lucas, de Americana, sob a coordenação da Profª. Ms. Maria Linarelli, da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUCCAMP) de Campinas. Foi observado que o TK3 foi bem tolerado e também que a cinética do triptofano não sofre maiores modificações quando administrado em conjunto com a timina (Prestes et al., submetido à publicação, Anexo 2).

Neste estudo, prossegue-se na investigação da eficácia do TK3 na redução da toxicidade apresentada por pacientes em quimioterapia para diferentes tipos de câncer.

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(29)

_______________________________________________________________________Objetivos 29

O objetivo geral deste estudo foi o de verificar se o suplemento nutricional TK3 reduz as seguintes toxicidades: mucosite, diarréia, náuseas, vômitos, constipação intestinal, alopecia, dermatite, eritrodisestesia, anemia e astenia, apresentadas por pacientes com câncer de mama metastático, câncer de cabeça e pescoço e câncer colorretal que receberam, em caráter adjuvante ou paliativo, os quimioterápicos, cisplatina, doxorrubicina e 5-FU.

Outros objetivos do estudo foram os de verificar se o suplemento nutricional TK3 altera a performance clínica e a qualidade de vida dos respectivos pacientes durante o tratamento.

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________________________________________________________________Casuística e Métodos 31

1 Desenho do estudo

Estudo duplo-cego, randomizado, prospectivo, com administrações diárias de TK3 ou placebo e avaliações a cada três semanas, de acordo com os ciclos de tratamento de quimioterapia.

Para comparar as respostas observadas entre o TK3 e o placebo, foram randomizados 20 pacientes, com um seguimento médio de dois meses.

O período de inclusão de pacientes teve início após aprovação do projeto pelos Comitês de Ética da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (Anexo 3) e da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Anexo 4).

Todos os pacientes receberam os tratamentos quimioterápicos que receberiam caso não estivessem inclusos no estudo, dessa forma, o estudo não pode ser caracterizado como “placebo puro”.

2 Tratamento e randomização

Os tratamentos placebo e TK3, abreviados como ou A ou B respectivamente, foram alocados pela técnica de aleatorização estratificada e por blocos.

Os estratos foram definidos de acordo com o tipo de câncer: mama (grupo 1, sigla MM), cabeça e pescoço (grupo 2, sigla CP) e colorretal (grupo 3, sigla CR). A alocação dos tratamentos dentro dos estratos foi realizada utilizando dez blocos aleatorizados de tamanho 4 (AABB, ABAB, BAAB, BABA, BBAA, ABBA) para pacientes que entraram no estudo ao longo do tempo de recrutamento, blocos estes que foram sorteados aleatoriamente. Esta técnica permitiu comparabilidade entre os tratamentos, placebo e TK3, controlando fatores de risco conhecidos (tratamentos quimioterápicos) e fatores de risco desconhecidos, e a aleatorização por blocos garantem balanceamento do número de pacientes em cada estrato.

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________________________________________________________________Casuística e Métodos

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No momento da inclusão, todos os pacientes foram randomizados para um dos tratamentos a seguir:

• TK3, 1 cápsula 3 vezes ao dia, por via oral, em adição ao tratamento quimioterápico padrão, para cada tipo distinto de câncer considerado no estudo, a saber:

Câncer de mama: capecitabina (pró-droga 5-FU) em quatro pacientes e doxorrubicina e ciclofosfamida (esquema “AC”) em um paciente.

Cabeça e pescoço: cisplatina e 5-FU (esquema infusional que combina os dois medicamentos em regime ambulatorial) seis pacientes e cisplatina isolada em um paciente.

Câncer de cólon: capecitabina (pró - droga FU) em quatro pacientes, 5-FU/leucovorin e irinotecano (esquema “IFL”) em três pacientes, 5-FU e leucovorin (“esquema da clínica Mayo”) em um paciente.

• Placebo, 1 cápsula 3 vezes ao dia, por via oral, em adição ao tratamento quimioterápico padrão acima discriminado, para cada tipo de câncer.

Na etapa da aleatorização foi realizado sorteio de acordo com o diagnóstico utilizando um dos kits, que foram numerados e controlados pela coordenadora do estudo, a Profª. Ms. Maria Linarelli, do Departamento de Farmacologia da PUCCAMP. O código foi de acordo com: número do paciente, iniciais do nome/sigla do tipo de câncer/tratamento A ou B.

Por exemplo: paciente 001MCBL/CP/tratamento A. Se o tratamento A, no caso do câncer de cabeça e pescoço foi o placebo ou o TK3, isto foi de conhecimento apenas da coordenadora de estudo. No caso do tratamento “A” ter sido o placebo, o “B” foi o TK3, podendo variar para cada tipo de câncer (mama, cabeça e pescoço e cólon), ficando o código para o outro paciente: paciente 002/CP/tratamento B. A seqüência do número do

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paciente e a combinação com o tratamento TK3 ou placebo foi realizada pela estatística responsável pelo estudo.

3 Avaliações de toxicidade, estado geral e qualidade de vida

As visitas ocorreram a cada 15–22 dias, de acordo com a freqüência do paciente às sessões de quimioterapia e consulta médica: visita de inclusão (V1), visita após 21 dias (V2) e visita em 42 dias (V3).

O período de estudo foi de aproximadamente dois anos, totalizando três visitas para todos os pacientes.

3.1 Visita de inclusão (V1)

Durante a visita V1 obtive-se a assinatura do paciente no termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 5).

Também se preencheu o formulário do caso, descrevendo: o tipo de câncer; qual o quimioterápico utilizado (de acordo com grupos); se já utilizava algum tipo de medicamento; quais os medicamentos foram administrados no período de estudo; estágio da doença e co-morbidades.

Anotaram-se os resultados de exames de sangue, tais como: hemograma completo, creatinina sérica, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase.

Respondeu-se o questionário sobre qualidade de vida WHOQOL abreviado (WHOQOL-bref) (Anexo 6)

3.2 Visitas de acompanhamento (V2 e V3)

Preencheu-se o formulário do caso, descrevendo os efeitos adversos apresentados pelo paciente, no intervalo entre as visitas, de acordo com os critérios

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34

comuns de toxicidade, versão 2.0, da SBOC (Anexo 1), as toxicidades de interesse (mucosite, diarréia, náuseas, vômitos, constipação intestinal, alopecia, dermatite, eritrodisestesia, anemia e astenia) apresentadas pelos pacientes envolvidos no tratamento quimioterápico de câncer, facilitando a análise do papel do TK3 na freqüência e intensidade de aparecimento destes efeitos.

As toxicidades foram classificadas de grau 0 (ausência de toxicidade) a grau 4 (toxicidade máxima).

O nível de desempenho de Karnofsky foi utilizado para avaliar o estado geral do paciente a cada visita.

O nível de desempenho físico foi avaliado por meio de anamnese e exame físico. O paciente foi classificado segundo o número de pontos: 100: paciente normal, sem queixas, sem evidência de doença; 90: atividade normal, leves sintomas de doença; 80: atividade normal com esforço, alguns sintomas de doença; 70: capaz de autocuidados, incapaz de atividade normal ou de trabalho; 60: requer assistência ocasional, mas é capaz de autocuidados; 50: requer considerável assistência e freqüentes cuidados médicos; 40: incapacitado, requer cuidados especiais e assistência; 30: gravemente incapacitado. Indicação de hospitalização, morte não é iminente; 20: muito doente. Hospitalização necessária; e 10: moribundo. Processo fatal em progressão rápida (Lau et

al., 2007).

Anotaram-se quais medicamentos foram administrados no intervalo entre as consultas. Foram descritos, no formulário do caso: o nome do princípio ativo, a dose e a freqüência de administração.

(35)

4 Definição da população do estudo

4.1 Critérios de inclusão

Foram incluídos no estudo os pacientes que obedeceram as condições abaixo especificadas:

• Anuência do paciente: termo de consentimento livre e esclarecido assinado e datado pelo paciente (ou por seu representante legal) e pelo profissional que obteve o consentimento.

• Pacientes do sexo feminino ou masculino, sem distinção de raça ou cor. • Maiores de 18 anos, sem limite máximo de idade.

• Pacientes com câncer de mama metastático e tratamento com doxorrubicina e ciclofosfamida, com câncer de cabeça e pescoço e tratamento com cisplatina e/ou 5-FU ou com câncer de cólon em tratamento com 5-FU (associado ou não a leucovorin/ irinotecano), em qualquer fase da doença.

• Com capacidade de ingerir medicação por via oral ou por sonda enteral.

4.2 Critérios de exclusão

Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentaram as situações abaixo descritas:

• Não concordância em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido; • Uso de nutrição parenteral;

• Câncer de mama não metastático; • Necessidade de complemento alimentar; • História de abuso de drogas ilícitas ou álcool;

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• Incapacidade de receber o medicamento por via oral;

• Participação em outro estudo clínico envolvendo medicamentos;

• Qualquer problema ou condição que no julgamento do investigador pudesse ter sido prejudicial ao paciente;

• Mulheres em fase sexual ativa, que não concordassem em aderir aos métodos contraceptivos adotados;

• Mulheres em fase de amamentação.

5 Tratamento concomitante proibido no momento da inclusão

Uso de nutrição parenteral. Em casos de necessidade, determinada pelo pesquisador principal, de complementação vitamínica parenteral, foi revelado o grupo do paciente sendo o mesmo retirado da pesquisa. Na dependência do período em que ocorreu a necessidade da complementação, os resultados foram considerados, tanto favoravelmente no caso do paciente tomar placebo, como desfavoravelmente no caso de tomar o TK3.

6 Critérios para interrupção do estudo para o paciente

Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentaram uma ou mais das condições abaixo discriminadas:

• Todo paciente teve o direito de retirar-se do estudo, durante o tratamento, sem prejuízos para a quimioterapia ou qualquer outro atendimento;

• Não aderência ao tratamento: os pacientes que se recusaram a seguir a posologia (1 cápsulas 3 vezes ao dia, por via oral);

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• Impossibilidade de continuar tomando o medicamento por via oral ou enteral, por vômito ou mesmo por inabilidade de deglutição;

• Alteração desfavorável de valores de exames laboratoriais;

• Qualquer condição que, na opinião do investigador, pudesse colocar o paciente em risco indevido ao continuar o tratamento do estudo;

• Em caso de óbito do paciente.

7 Avaliações de segurança

A cada visita o paciente foi examinado e questionado sobre qualquer evento adverso que possa ter ocorrido desde sua inclusão no estudo ou desde a última visita.

Um evento adverso foi definido como qualquer sinal novo, desfavorável e não intencional, sintoma ou doença, qualquer que fosse sua natureza, gravidade,

seriedade e a suposta relação (casualidade) com o produto administrado ou com o procedimento experimental. Todos os eventos adversos reportados pelo paciente, a partir do momento em que entrou no estudo, independentemente de quando aconteceu (período com ou sem administração do produto) foram registrados no formulário do caso.

8 Análise de risco ou benefício

A quimioterapia está, em geral, associada a efeitos colaterais que comprometem a qualidade de vida de pacientes com câncer. Em muitos casos a terapia de apoio é importante para a melhoria da condição geral do paciente e até da adesão ao tratamento. O triptofano teve efeito antidepressivo e atividade antiulcerogênica em estudos com animais (Monteiro, 2006), sugerindo que desempenhe efeitos benéficos. Sua tolerância é boa (Prestes et al., submetido à publicação, Anexo 2) e seus efeitos colaterais discretos e,

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pouco freqüentes (Lam et al., 1996). Frente ao exposto, a pesquisa com TK3, no intuito de dar suporte ao tratamento quimioterápico em pacientes com câncer, pareceu adequada.

9 Produto em estudo “TK3”

Foram utilizadas cápsulas contendo uma associação do aminoácido triptofano (157mg) com a base nitrogenada timina (157mg) e estearato de magnésio e celulose microcristalina como excipiente (q.s.p.). Esta associação é apresentada em cápsulas de gelatinas. No caso do placebo serão retirados o aminoácido e a base nitrogenada.

O TK3 foi administrado por via oral, 1 cápsula 3 vezes ao dia, uma hora antes ou duas horas após as refeições. Esta posologia foi adotada, pois triptofano e timina normalmente estão presentes na dieta regular das pessoas e poderia haver alterações na absorção do TK3 (Dopfel et al., 2007).

A administração foi realizada por 2 meses após a visita de inclusão do paciente, no mínimo, sendo que aqueles que decidiram continuar no estudo assim puderam fazê-lo até que decidissem sair ou não pudessem mais participar.

As cápsulas foram iguais para o TK3 e para o placebo. Foram apresentadas em frascos plásticos contendo o seguinte rótulo:

Protocolo Clínico

Estudo suplemento nutricional “TK3” Produto em estudo – não deve ser comercializado

Administrar 1 cápsula 3 vezes ao dia (uma hora antes ou duas horas após as refeições)

Código: “n°”/“iniciais do nome”/”tipo de câncer”/tratamento “A ou B” Lavilabor Produtos Naturais Ltda

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O armazenamento do TK3 e placebo foi de responsabilidade da coordenadora de estudo e do investigador principal. Foi realizado em local fechado, com controle de liberação, em temperatura ambiente, seco, seguro e de acesso limitado. Os tratamentos foram fornecidos diretamente pela coordenadora do estudo ao investigador, que os disponibilizou para os pacientes.

10 Adesão dos pacientes ao tratamento

As cápsulas restantes foram contadas em cada visita e sempre completadas para 150 unidades. A totalidade do suplemento, não utilizada em estudo, foi devolvida ao patrocinador. Quando ocorreu problema com as embalagens, a coordenadora as devolveu para o patrocinador para que pudessem ser substituídas.

11 Estudo cego: procedimento para quebra do código

Para que o estudo pudesse ser duplo cego, os métodos a seguir foram utilizados para proteção.

• Embalagem idêntica, para o TK3 e o placebo, com rotulagem para os tratamentos com códigos fornecidos pela Lavilabor Produtos Naturais Ltda.

• O código, para qualquer participante do estudo, foi aberto apenas para o investigador.

• A quebra do código foi realizada pela coordenadora do estudo para análise após inclusão de 20 pacientes.

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40

12 Gerenciamento dos registros de dados

Os resultados obtidos neste estudo foram reportados em formulários de casos de cada paciente e estão arquivados com o pesquisador principal e com a coordenadora do estudo.

13 Considerações éticas e legais

O termo de consentimento livre e esclarecido seguiu as normas estabelecidas pela Resolução 196/96 e pelas boas práticas clínicas (Anexo 3). O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética da PUCC e da UNICAMP (Anexo 4). Antes do sujeito da pesquisa assinar o termo o pesquisador principal informou sobre os objetivos, benefícios, riscos e exigências impostas pelo estudo, e também sobre o suplemento nutricional em estudo. O participante do estudo teve tempo para perguntas, tirar suas dúvidas e decidir se queria ou não participar do estudo. O termo foi então assinado, datado e retido pelo pesquisador como documento do estudo. Uma cópia foi entregue ao paciente.

Para manter a privacidade do paciente, todos os dados referentes à pesquisa foram identificados pelo número do estudo, por suas iniciais e data de nascimento. As informações pessoais foram omitidas em toda análise de dados. Quando necessário o investigador permitiu que o monitor do estudo tivesse acesso aos registros do paciente relacionados ao estudo. Isto incluiu toda a documentação que continha a história clínica do paciente para verificar a elegibilidade, resultados de exames laboratoriais, diagnósticos e qualquer outro documento que envolvia o paciente, no estudo, até mesmo, atestado de óbito.

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14 Análise da qualidade de vida

A qualidade de vida de pacientes inseridos no estudo foi avaliada a cada visita pela psicóloga Daniela Malagodique orientou os pacientes sobre os detalhes do estudo e aplicou o questionário WHOQOL-bref

• O indivíduo foi informado sobre o objetivo dos instrumentos e o modo de aplicação e o destino dos dados obtidos. Buscou-se uma situação de privacidade. As questões do WHOQOL-bref foram lidas pelo entrevistador e todos relataram os formulários como de fácil compreensão. O entrevistador não influenciou na escolha da resposta nem discutiu as questões ou o seu significado e evitou dar sinônimos às palavras ou às perguntas.

• O instrumento WHOQOL-brefé composto por 26 questões, sendo duas gerais que avaliam a qualidade de vida em geral. As demais 24 questões compõem os instrumentos originais, divididos em quatro domínios: aspectos físicos, psicológicos, relações sociais e, também, meio ambiente. Os diferentes domínios são considerados individualmente (Fleck et al., 1999).

As questões do WHOQOL-bref possuem quatro tipos de escalas de respostas (intensidade, capacidade, freqüência e avaliação), com cinco níveis cada uma. A escala de intensidade varia de “nada” ao “extremamente” (questões três a nove); a escala de capacidade varia de “nada” ao “completamente” (questões dez a catorze); a escala de avaliação varia de “muito insatisfeito” a “muito satisfeito” (questões dezesseis a vinte e cinco) e “muito ruim” a “muito bom” (questões um a quinze) e a escala de freqüência varia de “nunca” a “sempre” (questão vinte e seis). Todas essas palavras âncoras possuem uma pontuação de um a cinco, sendo que os escores são invertidos da seguinte forma: se a resposta for um, a pontuação será cinco; se dois, será quatro e assim sucessivamente nas questões três, quatro e vinte e seis (Anexo 6).

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42

A determinação dos escores dos domínios do WHOQOL-bref é realizada pela soma de todos os itens incluídos dentro de um domínio. Depois se divide pela média e, posteriormente, multiplica-se por quatro; na segunda fase, diminui-se de cada domínio o valor de quatro e multiplica-se por 6,25 (ou 100/16). Deste modo o resultado final de cada domínio vai variar de 0 a 100.

Os domínios do WHOQOL-bref são os seguintes:

Domínio I: Físico (analisa a presença de) • Dor e Desconforto (questão 3,4)

• Energia e Fadiga (questão 10, 15, 17, 18) • Sono e Repouso (questão 16)

Domínio II: Psicológico (analisa a presença de) • Sentimentos positivos (questão 5, 6)

• Pensar, aprender, memória e concentração (questão 7) • Auto-estima (questão 11)

• Imagem corporal e aparência (questão 19) • Sentimentos negativos (questão 26) Domínio III: Relações sociais

• Relações pessoais (questão 20)

• Apoio Social (questão 22) • Atividade Sexual (questão 21) Domínio IV – Meio ambiente

• Segurança física e proteção (questão 8) • Ambiente no lar (questão 23)

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• Recursos financeiros (questão 12) • Cuidados de saúde e social (questão 24)

• Oportunidades de adquirir novas informações e habilidades (questão 13) • Participação em oportunidades de lazer / recreação (questão 14)

• Ambiente físico: poluição / ruído / trânsito / clima (questão 9) • Transporte (questão 25)

15 Análise estatística

A distribuição de freqüências (numero de casos e percentual) foi utilizada para descrever as variáveis categóricas e as medidas de tendência central e de variabilidade para as numéricas e os domínios.

Para verificar a associação entre os dados de qualidade de vida, representados pelos domínios físico, psicológico, aspectos sociais e de meio ambiente em relação ao período de tratamento, foi utilizado o teste não paramétrico pareado de Friedman.

O teste U de Mann-Whitney foi adotado para comparar os escores de qualidade de vida em relação ao tratamento placebo e TK3.

O nível de significância de 5% foi considerado para todos os testes estatísticos. O programa estatístico de computador STATA versão 10.0 foi utilizado em todas as análises estatísticas (StataCorp, Stata Corporation release 10.0, College Station, Texas USA).

A formula adaptada para obtenção dos domínios para o software estatístico STATA do questionário WHOQOL-bref está apresentada a seguir:

Recode q3 q4 q26 (1=5) (2=4) (3=3) (4=2) (5=1) (scores based on a 4-20 scale)

compute dom 1= (mean.6 (q3, q4, q10, q15, q16, q17, q18)) * 4 compute dom 2= (mean.5 (q5, q6, q7, q11, q19, q26) * 4

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44

compute dom 3= (mean.2 (q20,q21,q22) * 4

compute dom 4= (mean.6 (q8, q9, q12, q13, q14, q23, q24,q25) * 4

compute overall= (mean.2 (q1, q2) * 4 (scores transformed to a 0-100 scale) compute dom1b= (dom1 - 4) * (100/16)

compute dom2b= (dom2 - 4) * (100/16) compute dom3b= (dom3 - 4) * (100/16) compute dom4b= (dom4 - 4) * (100/16) compute q1b= (q1 - 1) * (100/16) compute q2b= (q2 - 1) * (100/16)

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______________________________________________________________________Resultados

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1 Características gerais da população

Foram incluídos no estudo 20 pacientes, sendo: cinco pacientes com câncer de mama, sete pacientes com câncer de cabeça e pescoço e oito pacientes com câncer colorretal, no período de janeiro de 2007 a janeiro de 2009. Dezessete pacientes estavam em tratamento quimioterápico no Serviço de Quimioterapia do Hospital e Maternidade Celso Pierro da PUCCAMP e três pacientes eram do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital das Clínicas da UNICAMP. As distribuições dos pacientes inseridos no estudo por características clínicas estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1.

Variável Categoria Número de casos (%)

Gênero Feminino Masculino 10 (50,0) 10 (50,0) Local tumor Mama Cabeça e pescoço Cólon 5 (25,0) 7 (35,0) 8 (40,0) Tratamento Placebo TK3 11 (55,0) 9 (45,0) Quimioterapia Cisplatina Doxorrubicina 5-fluorouracil Cisplatina/5-fluorouracil 1 (5,0) 1 (5,0) 12 (60,0) 6 (30,0)

Distribuições dos 20 pacientes com câncer de mama, de cabeça e pescoço e de cólon que receberam placebo ou TK3

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______________________________________________________________________Resultados 47

2 Análise da toxicidade geral

As distribuições dos pacientes com tumores de acordo com as freqüências de toxicidades gastrintestinal, dermatológicas e hematológicas ao TK3 ou placebo nos três períodos do estudo estão apresentadas nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.

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______________________________________________________________________Resultados

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Tabela 2.

Variável _avaliadoPeríodo Grau _{Placebo TK3}Tratamento Total

Visita 1 0 1 4 9 1 1 8 1 0 17 2 1 Visita 2 0 1 10 1 8 1 18 2 Mucosite Visita 3 0 1 10 1 8 1 18 2 Visita 1 0 1 3 7 3 1 7 1 1 14 4 2 Visita 2 0 1 2 3 8 1 1 1 9 0 0 0 17 1 1 1 Diarréia Visita 3 0 2 9 2 8 1 17 3 Visita 1 0 1 2 4 9 0 1 1 4 2 3 0 13 2 4 1 Visita 2 0 1 2 8 0 3 6 3 0 14 3 3 Náuseas Visita 3 0 1 2 8 2 1 6 1 2 14 3 3 Visita 1 0 1 2 4 9 0 1 1 6 1 2 0 15 1 3 1 Visita 2 0 1 2 9 0 2 7 2 0 16 2 2 Vômitos Visita 3 0 1 2 9 2 0 6 1 2 15 3 2 Visita 1 0 1 2 10 0 1 7 2 0 17 2 1 Visita 2 0 1 11 0 8 1 19 1 Constipação Visita 3 0 11 9 20

Distribuições de pacientes com câncer de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou TK3

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______________________________________________________________________Resultados 49

Tabela 3.

Visita 1 0 2 10 1 8 1 18 2 Visita 2 0 2 11 0 8 1 19 1 Alopecia Visita 3 0 2 10 1 8 1 18 2 Visita 1 0 2 10 1 8 1 18 2 Visita 2 0 11 9 20 Dermatite Visita 3 0 1 10 1 9 0 19 1 Visita 1 0 11 9 20 Visita 2 0 2 10 1 9 0 19 1 Eritrodisestesia Visita 3 0 1 3 8 2 1 9 0 0 17 2 1 Visita 1 0 1 10 1 9 0 19 1 Visita 2 0 11 9 20 Leucopenia Visita 3 0 11 9 20 Visita 1 0 3 10 1 7 2 17 3 Visita 2 0 2 3 10 0 1 8 1 0 18 1 1 Anemia Visita 3 0 1 3 4 7 2 1 1 8 1 0 0 15 3 1 1 Visita 1 0 4 11 0 8 1 19 1 Visita 2 0 3 9 2 9 0 18 2 Astenia Visita 3 0 2 10 1 9 0 19 1

Distribuições dos pacientes com câncer de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3

(50)

______________________________________________________________________Resultados

50

Observamos que os efeitos colaterais mais importantes (graus 3 e 4) foram mucosite, diarréia, náuseas, vômitos, eritrodisestesia, leucopenia, anemia e astenia.

Efeitos colaterais como: vertigem, sonolência, boca seca e cefaléia não foram observados no estudo.

Observamos que o número de pacientes que referiram os efeitos colaterais foi aparentemente menor entre os que receberam TK3 do que os que receberam placebo.

3 Análise da toxicidade por tumor

3.1 Toxicidade relacionada ao câncer de mama

As distribuições dos pacientes com câncer de mama de acordo com as freqüências de toxicidade gastrintestinal ao placebo ou TK3 nos três períodos do estudo estão apresentadas nas Tabelas 4 e 5, respectivamente.

(51)

______________________________________________________________________Resultados 51

Tabela 4.

Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 3 2 5 Mucosite Visita 3 0 3 2 5 Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 2 2 1 2 0 4 1 Diarréia Visita 3 0 2 2 1 2 0 4 1 Visita 1 0 2 3 0 0 2 3 2 Visita 2 0 1 2 2 0 1 0 2 0 2 2 1 Náuseas Visita 3 0 1 2 2 1 0 1 0 1 3 1 1 Visita 1 0 2 3 0 1 1 4 1 Visita 2 0 1 2 2 0 1 1 1 0 3 1 1 Vômitos Visita 3 0 1 2 2 1 0 1 0 1 3 1 1 Visita 1 0 1 3 0 0 2 3 2 Visita 2 0 1 1 1 1 Constipação Visita 3 0 3 2 5

Distribuições de pacientes com câncer de mama de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou TK3

(52)

______________________________________________________________________Resultados

52

Tabela 5.

Visita 1 0 2 3 0 1 1 4 1 Visita 2 0 2 3 0 1 1 4 1 Alopecia Visita 3 0 2 2 1 1 1 3 2 Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 3 2 5 Dermatite Visita 3 0 1 2 1 2 0 4 1 Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 3 2 5 Eritrodisestesia Visita 3 0 1 3 1 1 1 2 0 0 3 1 1 Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 3 2 5 Leucopenia Visita 3 0 3 2 5 Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 3 2 5 Anemia Visita 3 0 3 2 5 Visita 1 0 3 2 5 Visita 2 0 3 2 5 Visita 3 0 3 2 5 Astenia

Distribuições dos pacientes com câncer mama de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3

(53)

______________________________________________________________________Resultados 53

Observamos que o efeito colateral mais importante (graus 3 e 4) foi eritrodisestesia.

3.2 Toxicidade relacionada ao câncer de cabeça e pescoço

As distribuições dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço de acordo com as freqüências de toxicidade ao TK3 ou placebo nos três períodos do estudo estão apresentadas nas Tabelas 6 e 7.

(54)

______________________________________________________________________Resultados

54

Tabela 6.

Visita 1 0 1 3 1 3 0 6 1 Visita 2 0 1 4 0 2 1 6 1 Mucosite Visita 3 0 1 3 1 2 1 5 2 Visita 1 0 1 3 1 3 0 6 1 Visita 2 0 3 3 1 3 0 6 1 Diarréia Visita 3 0 2 3 1 3 0 6 1 Visita 1 0 1 2 3 0 1 2 1 0 5 1 1 Visita 2 0 2 2 2 3 0 5 2 Náuseas Visita 3 0 1 2 2 1 1 3 0 0 5 1 1 Visita 1 0 1 2 3 0 1 2 1 0 5 1 1 Visita 2 0 1 2 3 0 1 2 1 0 5 1 1 Vômitos Visita 3 0 1 3 1 2 1 5 2 Visita 1 0 4 3 7 Visita 2 0 4 3 7 Visita 3 0 4 3 7 Constipação

Distribuições de pacientes com câncer de cabeça e pescoço de acordo com grau de toxicidade gastrintestinal em relação ao tratamento placebo ou TK3

(55)

______________________________________________________________________Resultados 55

Tabela 7.

Visita 1 0 4 3 7 Visita 2 0 4 3 7 Alopecia Visita 3 0 4 3 7 Visita 1 0 4 3 7 Visita 2 0 4 3 7 Dermatite Visita 3 0 4 3 7 Visita 1 0 4 3 7 Visita 2 0 4 3 7 Eritrodisestesia Visita 3 0 4 3 7 Visita 1 0 4 3 7 Visita 2 0 4 3 7 Anemia Visita 3 0 1 2 2 3 0 5 2 Visita 1 0 4 3 7 Visita 2 0 3 3 1 3 0 6 1 Astenia Visita 3 0 2 3 1 3 0 6 1

Distribuições dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço de acordo com grau de toxicidade dermatológica e hematológica em relação ao tratamento placebo ou TK3

(56)

______________________________________________________________________Resultados

56

Observamos que os efeitos colaterais mais importantes (graus 3 e 4) foram diarréia e astenia.

3.3 Toxicidade relacionada ao câncer colorretal

As distribuições dos pacientes com câncer colorretal de acordo com as freqüências de toxicidade ao TK3 ou placebo nos três períodos do estudo estão apresentadas nas Tabelas 8 e 9.