RADIOTERAPIA EM MELANOMA. Erlon Gil Radioterapia BP

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RADIOTERAPIA EM

MELANOMA

Erlon Gil

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Introdução

• CIRURGIA com margens adequadas – tratamento padrão

• Recidiva local: margem +, subtipo desmoplasico, neurotropismo, Breslow > 4mm, ulceração, satélitose e IAL

• Radioterapia pode ser efetiva em situações específicas

• Importante papel na paliação (40-50%) dos pacientes com doença irressecável/metastática.

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Radioresistência

• Subpopulações clonogências com diferentes sensibilidades • Capacidade intrínseca do reparo subletal

- Níveis aumentados de glutationa • Apoptose anormal

• Relação alpha/beta baixa (0,6-2.5Gy)

• Aumento da sensibilidade com doses maiores por /dia (Hipofracionamento)

“ in vitro”

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Dose/Resposta

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Espenel S eta al ; Critical reivews in Oncology/Hematology 2017

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• 126 pacientes (primário + metástatico)

Sause et al ; IJROBP, 1991

RTOG 8305

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Ann. Ny Acad. Sci 1963 • Impossibilidade de resssecção

• 60 Gy - fração de 6 Gy – lesão primária

• 40 a 50 Gy - fração de 2,5 Gy com elétrons ( área de risco, linfonodos)

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Bonnen MD et al ; Cancer 2004 • 157 pacientes – ressecção da lesão primária; > pacientes com Breslow 2.01 – 4 e > 4mm

• Sem linfonodo sentinela ou esvaziamento cervical

RDT – Drenagem Eletiva

Breslow ≥ 2 Prognóstico RDT leito primário e drenagem com 30 Gy em 5 frações

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• Lentigo maligno (epiderme) e Melanoma Lentigo maligno (derme) • Idosos - crescimento indolente com baixo potencial metástatico • Tratamento cirúrgico

• Doses de 50 Gy/20fx; 54Gy (3 x 4 Gy/sem) – controle 80 a 90%

• Série com 64 pacientes - Dermopan 10 x 10 Gy: 2 recidivas/23 meses

Pré-RDT Pós-RDT 21 meses

Tsang RW et al Arch Dermatol 1994 J Am Acad Dermatol. 2000

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• 1 a 4% dos melanomas, > em Cabeça e Pescoço • Neurotropismo : falha local

• 20 a 50 % de falha após ressecção cirúrgica • Estudo retrospectivo :

- 54 cirurgia x 71 cirurgia + RDT - 30 Gy/ 5 frações

- Controle local 24% x 7% (p=0.009)

• Margens comprometidas ou exíguas, IPN + invasão em profundidade > 4mm

RDT e Melanoma Desmoplásico

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• 1.3% de todos os Melanomas

• Mais comum em CP; Ano-retal e Trato Genital Feminimo

• Taxa de recorrência alta 40% a 70%; Sobrevida em 5 anos de 20% • Sem benefício de ressecções amplas (morbidade x sobrevida) • Controle loco-regional com Radioterapia

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Melanoma de Mucosa

• 82 pacientes – cirurgia x 78 cirurgia + RDT

• Sem impacto em SG

GETTEC Study 2010

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Melanoma de Mucosa

Ressecção local + RDT ABP

84% 74%

Ano-Retal

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Melanoma de Uvea

• Cobalto 60, Rutênio 106 ou Iodo 125 • 80 a 120 Gy prescrito no ápice da lesão • 8 mm de profundidade

• 16 mm de diâmetro

• 3 a 5mm da retina e nervo óptico • Tratamento padrão

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Melanoma de Uvea

LC 85% SG 5a 85 % Catarata Glaucoma Retinopatia

Fort M. et al Critical Reviews in Oncology/Hemtology 2016

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Melanoma de Uvea

Lesões maiores – ressecção local seguido de braquiterapia adjuvante

44 anos

A - Melanoma de coroide infero nasal OE

B - USG – 11.2 mm de profundidade C - Resecção local e placa de Ru

adjuvante

D – 6 meses após com manutenção

da acuidade visual British Journal of Cancer 2017

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Melanoma de Uvea

60 Gy: 4 X 15 Gy

Dieckmann et al; Radiotherapy and Oncology 2003

Radioterapia extereotáctica

Adequado controle local ( 90%)

Protonterapia – lesões recorrentes

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RDT adjuvante - Linfonodos

• Acometimento linfonodal é um fator prognóstico desfavorável para controle locoregional e sobrevida

• Linfadenectomia é o tratamento curativo com altas taxas de controle local • Sobrevida em 10 anos - 25 a 40%, com risco de recorrência de 30%-50% • Alto risco: LNDs > 3 cm , 4 ou + , intraparotídeo, EEC

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• 250 pacientes

• LND + (pescoço, axila, inguinal)

• Alto risco : EEC, múltiplos linfonodos, linfonodos > 3 cm

• 48 Gy/20 frações x observação

OR 0,52 21% x 36 %

Sem diferença em SLR ou SG

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15% x 7,7%

10,5% x 7 %

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• 23/26 pacientes no grupo observação que recidivaram foram resgatados, sem comprometimento de sobrevida

• Sobrevida de pacientes com metástase linfonodal

• Relevância na prevenção de recorrência na era de tratamento sistêmico efetivo

• Tratamento deve ser exceção e não a regra – metástase cervical

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RDT Paliativa- EC IV

• Metástases (trânsito e viscerais) melhor resposta com doses ≥ 4 Gy/dia - controle de 80%

• Metástase óssea : controle de 50 a 86 %, independente da dose • Metástase SNC: irradiação de todo o crânio não recomendada • Oligometástases: Radiocirurgia e Radioterapia extereotáctica

Konefal JB et al; Cancer 1988 Rate WR et al; IJROBP 1988

Dougherty Kjet al ; Cancer Treat Res 1993

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• 17 pacientes com melanoma metástatico/ 28 lesões (pulmão e fígado) • Dose de 40-50Gy/4-5 fx ; 42-60 Gy/3 fx

Metade SUV – 3,8 meses Platô – SUV 3 : 7 meses

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RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV)

Inibidor do BRAF - Radiosensibilidade

Sambade MJ et al Radiotherapy and Oncology 2011

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RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV)

Inibidor do BRAF - Toxicidade

• Vemurafenib > Dabrafenib • Relação com dose de RDT

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RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV)

Inibidor do BRAF – “Recall"

Metástase em pele RDT 30 Gy/5 fx PD out field Vemurafenib 7 d Vemurafenib 6 sem pós RDT 21 d Vemurafenib Conen K: Dermatology 2015

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RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV)

Inibidor do BRAF/MEK – outras toxicidades

Baixa toxicidade pulmonar, hepatica e em SNC • Perfuraçao intestinal

• Trametinib/Dabrafenib • 10 d após 20 Gy/5fx

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RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV)

Inibidor do BRAF – Recomendações (ECOG)

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RDT e Tratamento Sistêmico (EC IV)

Inibidor “Check Points"

Salama AK et al. Cancer 2016

• Anti-CTL4 (Ipilimumab) e Anti-PD1/PDL-1 (Nivolumab e Pembrolizumab) • Exacerbação de resposta e Efeito Abscopal

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Efeito da radiação que é manifestada em sítio distante do que foi diretamente irradiado

AB = away from e SCOPUS = target (“distante do alvo”)

*Mole 1953

Efeito Abscopal

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Efeito Abscopal

3 x 9,5 Gy

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0 Gy+PBS 0 Gy+9H10 20 Gyx1+PBS 20 Gyx1+9H10 8 Gyx3+PBS 8 Gyx3+9H10 6 Gyx5+PBS 6 Gyx5+9H10 Tu mo r v ol ume (mm 3 ) ± SEM

Tumor primário Tumor secundário

Dewan MZ et al. Clin Cancer Res 2009

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• Análise retrospectiva de 23 pacientes com melanoma metastático tratados com inibidores de check point (anti-CTLA-4 ou anti-PD1) + RT hipofracionada

• Cinco receberam RT junto com o início das drogas

• 18 pacientes receberam RT após progressão (análise de efeito abscopal)

• Dose por fração de RT: 3,5 – 18 Gy em 1-10 fractions (3 x 8 Gy in 72%)

• Nivolumab: 12; Pembrolizumab: 2; Ipilimumab: 2; Ipi + Pembro: 1

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• Seguimento mediano: seis meses

• 6 pacientes (33,3%) tiveram resposta parcial ou completa da área irradiada e dos outros sítios (efeito abscopal)

• 8 pacientes (44,4%) obtiveram controle do local irradiado e sem resposta sistêmica

• Exacerbação do efeito local: 14/18 (77,8%) • 4 pacientes (22,2 %) não responderam

• Não houve toxicidade graus II/III da RT

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15/03/2015

3 x 10 Gy

20/03/2015

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Exacerbação do controle local com RDT + Nivolumab

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Conclusões

• Melanoma apresenta melhores resultados com doses altas de RDT

• Radioterapia apresenta bom resultados em alguns subtipos de melanoma: Lentigo Maligno, Desmoplasico e Melanoma de Uvea

• Radioterapia apresenta melhora no controle local em Melanomas de Mucosa com ciurgias conservadora ( preservação de orgão)

• Apesar de demonstrar melhora do controle local com radioterapia na adjuvância em pacientes com linfonodos positivos de alto risco, deve-se avaliar quem realmente se benficia de tal estratégia frente a toxicidade do tratamento

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Conclusões

• A Radioterapia é efetiva para paliação de sintomas em pacientes metástaticos (exclusão de Radioterapia de todo o crânio)

• A associação de Inibidores de BRAF com Radioterapia , exacerba a resposta, assim como a toxicidade.

• Levar em consideração as recomendações do ECOG • A associação com inibidores de Check points exacerba

acentuadamente a resposta local e permite a possibilidade do efeito abscopal em pacientes metástaticos