FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
Abordagens farmacológicas para Doença de Alzheimer em ensaios
clínicos: resultados e perspectivas
Vanessa Vitto de Oliveira
Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.
Orientadora:
Profa. Dra. Andréa da Silva Torrão
São Paulo
OLIVEIRA, V. V. Abordagens farmacológicas para Doença de Alzheimer em ensaios clínicos: resultados e perspectivas. 2018. 18 f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer. pesquisa clínica e desenvolvimento. análise de pipeline. perspectivas.
INTRODUÇÃO: A Doença de Alzheimer (DA) é a patologia neurodegenerativa mais frequente associada à idade e, portanto, muito relevante para a saúde pública considerando o significativo aumento na expectativa de vida ao longo dos anos. As terapias farmacológicas disponíveis atualmente baseiam-se nas hipóteses colinérgica e glutaminérgica e atuam de forma compensatória à depleção/disfunção dos neurotransmissores acetilcolina e glutamato. Considerando este panorama é possível constatar que o desenvolvimento de fármacos que antecipem ou modifiquem os mecanismos moleculares associados à DA é fundamental. OBJETIVOS: Esta revisão bibliográfica tem como propósito a avaliação dos estudos clínicos intervencionais para a DA e sua relação com os mecanismos moleculares propostos para a etiologia da doença. Além disso foram explorados aspectos relacionados ao desenho dos protocolos e hipóteses que justifiquem o insucesso destes em atingirem seus objetivos primários de eficácia. MATERIAIS E MÉTODOS: Este trabalho baseou-se nos dados coletados nas bases de dados eletrônicas PubMed®, SciELO (Scientific Electronic
Library Online) e Web of Science para o embasamento teórico apresentado na
Introdução e na Discussão. As palavras-chave utilizadas, isoladamente ou combinadas, incluem “Alzheimer’s Disease”, “Clinical trials”, “Drug development”, “Disease-modifying
therapy. Para a coleta de dados referente à seção de Resultados foi utilizado o portal
Clinicaltrials.gov, buscando estudos ativos e/ou em recrutamento. RESULTADOS: Foram encontradas 74 moléculas diferentes em desenvolvimento para a DA, em 96 estudos clínicos. Estes foram classificados conforme sua fase e os agentes tiveram seus mecanismos classificados e analisados. DISCUSSÃO: Diferentes aspectos referentes ao desenho dos protocolos, uso de biomarcadores, recrutamento adequado e objetivos de eficácia foram abordados e perspectivas de inovações nesses quesitos detalhados. CONCLUSÃO: A demanda urgente de desenvolvimento de uma terapia que modifique a progressão da DA está refletida na quantidade de estudos clínicos sendo conduzidos. A complexidade da doença também é demonstrada nas diferentes abordagens propostas por cada classe de agentes detalhadas nessa revisão. As estratégias anti-amiloide são as predominantes na fase 3, o que sugere a possibilidade de uma futura aprovação regulatória desta classe de agentes.
ACh Acetilcolina
ADAS-COG Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale ADL Activities of daily living
ADL-Q Activities of daily living-questionnaire
APOE Apoliproteína E
APP Proteína precursora amiloide (do inglês, Amyloid precursor protein)
CAMCOG-R Cambridge Cognitive Examination-revised version
CAMDEX Cambridge Examination for. Mental Disorders of the Elderly
CDR Escore clínico da demência (do inglês, Clinical dementia rating)
CID-10 Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde
CTS Clinical Trial Simulator
DA Doença de Alzheimer
DA-C Doença de Alzheimer com sintomas clinicamente identificáveis
DAD Disability Assessment For Dementia
DA-P Doença de Alzheimer com eventos fisiopatológicos identificáveis
DAFS-R Direct Assessment of Functional Status- revised
DCL Demência com Corpos de Lewy
DFT Demência Frontotemporal
DMT Disease-modifying treatments
FAD Familial Alzheimer’s Disease
FDA Food and Drug Administration
GBD Global Burden of Disease
IADL Instrumental activities of daily living
IDE Enzima que degrada a insulina (do inglês, Insulin degrading enzyme)
LOAD Late Onset Alzheimer’s Disease
MCI Comprometimento Cognitivo Leve (do inglês, Mild Cognitive Impairment)
MMSE Mini-Exame do Estado Mental (do inglês, Mini-mental state exam)
NAPA National Alzheimer Project
NIH National Institute of Heath
NPI Neuropsychiatric Inventory
OMS Organização Mundial da Saúde
ONU Organização das Nações Unidas
PET Tomografia de emissão de pósitrons (do inglês, positron emission
tomography)
1 INTRODUÇÃO ... 1
1.1 A Doença de Alzheimer e sua epidemiologia ... 1
1.2 A hipótese β-amiloide ... 4
1.3 Diagnóstico e tratamentos farmacológicos disponíveis ... 7
1.4 Pesquisa Clínica e Doença de Alzheimer ... 10
2 OBJETIVOS ... 12
3 MATERIAIS E MÉTODOS ... 12
3.1 Coleta de dados ... 12
3.2 Critérios de avaliação ... 13
4 RESULTADOS ... 14
4.1 Análise quantitativa dos dados ... 14
4.2 Mecanismos dos produtos investigacionais e sua relação com as hipóteses etiológicas ... 16 5 DISCUSSÃO ... 22 5.1 Limitações ... 22 5.2 Perspectivas ... 24 6 CONCLUSÃO ... 27 7 REFERÊNCIAS ... 29 8 ANEXOS ... 33
1 INTRODUÇÃO
1.1 A Doença de Alzheimer e sua epidemiologia
A Doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa que acomete a população idosa e é considerada a causa de demência mais prevalente relacionada à idade. As manifestações cognitivas e neuropsiquiátricas são progressivas e levam ao comprometimento da consolidação de memórias recentes e, com a evolução da doença, ao declínio de outras funções neurológicas. A fluência verbal, atenção, raciocínio e habilidades visuoespaciais são algumas das capacidades afetadas.
Os sintomas mencionados são também acompanhados por distúrbios comportamentais como agressividade, alucinações, hiperatividade, irritabilidade e depressão. A gradativa perda da autonomia devido às disfunções neurológicas soma-se às alterações comportamentais e tem como consequência a necessidade constante de supervisão de um cuidador, frequentemente um membro da família. Este fator é um agravante quando consideramos o impacto social e econômico da DA.
A Doença de Alzheimer possui especial relevância devido ao significativo envelhecimento da população mundial. A Organização das Nações Unidas (ONU) estima que a população idosa será de 2,1 bilhões de pessoas em 2050, mais do que o dobro da população estimada em 2017, que é de 962 milhões de idosos. A população com mais de 80 anos deve triplicar neste mesmo período – atualmente esta corresponde a 2% da população mundial (UNITED NATIONS DEPARTMENT OF ECONOMIC AND SOCIAL AFFAIRS/POPULATION DIVISION, 2017).
Avaliar corretamente a incidência da DA é um desafio para os estudos epidemiológicos. Diferenciá-la dos demais tipos de demência – Demência Vascular (DV), Demência com Corpos de Lewy (DCL) e Demência Frontotemporal (DFT) requer evidências neuropatológicas nem sempre disponíveis e muitas vezes indicativas de demências “mistas” – em especial aquelas em que há DV e DA ou DCL e DA combinadas (WHO, 2012).
O principal relatório que compilou dados referentes à frequência de cada subtipo de demência reuniu os resultados de estudos epidemiológicos conduzidos no Reino Unido entre 1986 e 1993 e foi publicado em 2007. Nas figuras 1 e 2 é possível constatar que a frequência é mais próxima da estabilidade no sexo feminino, mesmo com o aumento de idade. Já no sexo masculino há gradativo aumento quando se observa o envelhecimento da população (WHO, 2012).
Figura 1 – Casos de demência em mulheres classificados conforme o subtipo e idade.
Figura 2 – Casos de demência em homens classificados conforme o subtipo e idade. (Adaptado de WHO, 2012).
Os demais estudos considerados nesta revisão e que buscam avaliar a prevalência da DA baseiam-se majoritariamente em revisões bibliográficas que reúnem dados de diferentes regiões do mundo. Em 2015 a prevalência estimada era 46,8 milhões de idosos acometidos por demência de acordo com os critérios diagnósticos CID-10 (Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde) ou DSM-IV (Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais). Estima-se que destes 60 a 80% dos casos são de DA. (ALZHEIMER’S DISEASE INTERNATIONAL, 2015).
Estes estudos de prevalência variam significativamente quando as regiões são avaliadas individualmente, principalmente devido às transições demográficas particulares, ao rendimento e ao nível de escolaridade dos países considerados. Estas características relacionam-se à incidência da DA (CUSTODIO et al., 2017).
A análise de oito estudos populacionais conduzidos em países da América Latina (Brasil, Cuba, Chile, Peru e Venezuela) demonstrou uma prevalência global de 7,1% (intervalo de confiança CI 95%: 6,8–7,4). Os estudos também constataram que a prevalência aumenta com o envelhecimento, dobrando a cada 5 anos após os 65 anos de idade. Há um aumento de 2,40% (CI 95%: 2,11–2,72) no grupo de 60 a 64 anos até 33,07% (CI 95%: 29,98–36,20) no grupo de 90 a 94 anos. Esta análise foi realizada em 2009 e utilizou estudos publicados em diferentes anos. (NITRINI et al., 2009).
As consequências do avanço da doença no nível individual incluem a diminuição na expectativa de vida, declínio cognitivo e funcional além da eventual necessidade de institucionalização. O aumento da população idosa estimado para as próximas décadas eleva estas consequências em larga escala e ocasiona impactos socioeconômicos consideráveis.
Em um levantamento feito pela Organização Mundial da Saúde (OMS) os custos com demência foram classificados em diretos e indiretos e analisados pelas regiões geográficas definidas pelo GBD (Global Burden of Disease). Os custos também foram relacionados com as categorias de rendimento determinadas pelo Banco Mundial. De acordo com estas instituições o Brasil pertence à América Tropical e à categoria de
rendimento médio-alto (do inglês Upper Middle income), respectivamente. O levantamento da OMS demonstrou que a soma dos gastos diretos e indiretos resultou em um total de 7,26 bilhões de dólares gastos em 2010 no Brasil. Considerando um total de 1 054 560 pessoas convivendo com algum tipo de demência no país o gasto
per capita resultante é de US$ 6881/ano dólares em 2010 (WHO, 2012).
Os custos considerados informais referem-se a 30% do total apresentado e explicitam o grande impacto de uma demência como a DA nas famílias e cuidadores. A assistência prestada pelo cuidador pode ser categorizada como ADL (auxílio nas atividades básicas do dia-a-dia como alimentar-se, vestir-se e banhar-se; do inglês
Activities of daily living) ou IADL (atividades chamadas “instrumentais” como fazer
compras, preparar refeições, utilizar meios de transporte, entre outros; do inglês
Instrumental activities of daily living). A progressiva dependência do portador de DA
ocasiona ainda custos indiretos e consequências clínicas aos cuidadores. Os custos indiretos envolvem aqueles que não são cobertos pelo Sistema de Saúde e a diminuição da renda familiar nos casos em que o cuidador precisou reduzir as horas trabalhadas para supervisionar o paciente. As consequências clínicas iniciam cerca de 2 a 3 anos após o início da função de cuidador, em que há maior ocorrência de casos de depressão, ansiedade e estresse (FERRETTI et al., 2015).
1.2 A hipótese β-amiloide
A Doença de Alzheimer pode ser classificada em DA esporádica (LOAD – do inglês Late Onset Alzheimer’s Disease) e DA familial (FAD – do inglês Familial
Alzheimer’s Disease). Enquanto a FAD tem início precoce e forte componente genética
a LOAD compreende cerca de 94% dos casos e ocorre após os 60 anos (DE FALCO et al., 2016).
Tanto a FAD quanto a LOAD possuem características neuropatológicas semelhantes, como a presença de placas senis extracelulares compostas de agregados filamentosos de proteína β-amiloide e massas neurofibrilares intracelulares formadas principalmente pela proteína tau. Outros sinais bioquímicos relevantes observados são
o estresse oxidativo difundido no cérebro, neuroinflamação, desregulação de cálcio, deficiência e distribuição alterada das mitocôndrias e disfunção na sinalização da insulina e metabolismo da glicose (TORRÃO et al., 2012).
As principais terapias em estudos clínicos que objetivam modificar o curso da doença têm como alvo a hipótese da cascata amiloide. Os agregados compostos por peptídeos β-amiloide42 formam lesões extracelulares e são derivados de uma das possíveis vias de metabolização da proteína APP (do inglês Amyloid precursor protein). A APP é uma proteína transmembrana, uma das proteínas mais abundantes no Sistema Nervoso Central (SNC), cuja isoforma majoritariamente expressa nos neurônios é a APP695 (HUNTER et al., 2012). Esta proteína possui diversas funções e pode ser clivada ou permanecer íntegra na membrana celular.
A APP presente na membrana neuronal interage com o ambiente extracelular e contribui com o desenvolvimento dos neurônios, crescimento de axônios, adesão celular e plasticidade sináptica. Estas ações são consideradas neuroprotetoras e fundamentais para homeostase neuronal (PAULA et al., 2009). Seus fragmentos proteolíticos podem ser derivados da clivagem pelas enzimas α ou β-secretase (Figura 3).
O metabolismo pela via da β-secretase é de especial interesse no estudo da DA devido à produção dos fragmentos de peptídeos β-amiloide, sendo aqueles com 40 e 42 aminoácidos os mais abundantes no cérebro. A produção excessiva destes fragmentos leva à sua agregação em dímeros, trímeros, oligômeros, protofibrilas e fibrilas. O depósito destas últimas irá originar placas amiloides maduras. Os peptídeos β-amiloide42 são especialmente neurotóxicos e possuem maior propensão à formação de placas em comparação ao β-amiloide40. O mecanismo que leva ao desequilíbrio e aumento da clivagem pela β-secretase em detrimento à α-secretase ainda não foi elucidado.
Uma hipótese para o acúmulo de peptídeos β-amiloide em condições patológicas é a diminuição da sua degradação (PAULA et al., 2009). Acredita-se que duas proteínas sejam majoritariamente responsáveis por este processo: apoliproteína E (APOE) e a enzima que degrada a insulina (IDE).
Figura 3 – Possíveis formas de clivagem da APP e seus produtos. (Adaptado de PAULA et al., 2009)
A APOE media o transporte de lipídios presentes no plasma ou fluidos intersticiais a receptores presentes na superfície celular (LIU et al., 2013; HUANG et al., 2014). Nos tecidos periféricos a produção da APOE ocorre no fígado e nos macrófagos e sua influência no metabolismo do colesterol depende da isoforma – as APOE ε2, ε3 e ε4 diferem em apenas dois aminoácidos, localizados nas posições 112 e 158. No SNC a APOE é principalmente produzida pelos astrócitos e as isoformas se relacionam não somente com o metabolismo do colesterol, mas também com a formação ou degradação de placas senis. Indivíduos caucasianos que possuem uma ou duas cópias do alelo que codifica a APOE ε4 têm maior propensão ao desenvolvimento de LOAD em cerca de 3 ou 14 vezes, respectivamente (FARRER et al., 1997).
A IDE foi inicialmente descoberta como a responsável pelo catabolismo da insulina. Esta metaloproteinase é expressa em células sensíveis ou não à insulina e em condições fisiológicas a degradação da cadeia B da insulina ocorre intracelularmente. A IDE também possui a capacidade de degradar outros pequenos polipeptídeos como o glucagon e peptídeos β-amiloide (PIVOVAROVA et al., 2016). No entanto, a afinidade
da IDE pela insulina é muito mais alta em relação à existente pelo peptídeo β-amiloide, o que leva a uma competição e ao acúmulo deste último (MITTAL et al., 2016).
A hiperfosforilação da proteína tau e consequente formação de emaranhados intracelulares também é considerada um marco na fisiopatologia DA. A proteína tau atua estabilizando os microtúbulos que formam o citoesqueleto dos neurônios. Quando fosforilada a tau perde a capacidade de ligar-se aos microtúbulos e passa a formar polímeros intermoleculares que posteriormente darão origem a filamentos helicoidais (REVETT et al., 2013). Estes emaranhados podem interferir na comunicação neuronal e consequentemente levar à morte celular. A ocorrência desta hiperfosforilação excessiva é considerada um marcador que indica a progressão da doença e é especialmente abundante no hipocampo e em algumas regiões do córtex.
Há na literatura diversos estudos que apontam a relação entre peptídeos β-amiloide e a proteína tau. O primeiro experimento que demonstrou esta associação foi publicado em 2001 e a hipótese aceita atualmente é a de que espécies tóxicas de peptídeos β-amiloide estimulam a formação de proteína tau patológica através da modulação de proteínas quinase e fosfatase que regulam a fosforilação de tau e resultam na formação de emaranhados (BLOOM, 2014).
1.3 Diagnóstico e tratamentos farmacológicos disponíveis
As alterações fisiopatológicas que levam à DA comprovadamente iniciam anos ou até décadas antes do diagnóstico clínico (SPERLING et al., 2011). Uma revisão dos critérios diagnósticos da doença foi realizada pelo National Institute of Aging e pela
Alzheimer’s Association em 2011 com o objetivo de atualizar alguns itens presentes na
publicação anterior, de 1984. Uma das principais modificações foi conceitual: o grupo compilou dados de estudos clínicos e publicações e determinou a classificação da DA como DA-P (em que podem ser identificados os eventos fisiopatológicos) e DA-C (em que há a ocorrência de sintomas clinicamente identificáveis). Além disso também houveram atualizações nos critérios que distinguem a AD em provável ou possível, incorporando as distinções entre DA-P e DA-C (JACK Jr et al., 2011).
Outro ponto relevante no diagnóstico da DA são os biomarcadores, considerados pelo grupo que propôs a revisão como parâmetros fisiológicos, bioquímicos e anatômicos que podem ser mensurados in vivo e que refletem características relacionadas à fisiopatologia da doença (JACK Jr et al., 2011). Houve um consenso de que apesar de considerados hallmarks da DA o acúmulo de peptídeo β-amiloide em placas e a elevação dos níveis de proteína tau fosforilada estão presentes também em outras desordens neurológicas e, portanto, sua constatação requer uma cautelosa avaliação para confirmação de DA-P. Biomarcadores relacionados ao acúmulo de peptídeo β-amiloide tendem a ser mais específicos do que aqueles relacionados à proteína tau e podem ser divididos em: (1) Biomarcadores que evidenciem a presença de placas, sendo eles obtidos como imagem de PET (do inglês, pósitron emission
tomography) positiva para amiloide e líquido cefalorraquidiano com redução da Aβ42; (2) Biomarcadores que demonstram a degeneração neuronal ou dano neuronal, como líquido cefalorraquidiano com elevação de tau (tanto total quanto fosforilada), redução da captação de glicose marcada com flúor no córtex temporoparietal, no exame de PET e atrofia desproporcional nas porções mediais do lobo temporal (formação hipocampal e córtex entorrinal), no lobo temporal basal e lateral e no córtex parietal medial.
Se por um lado nem todos pacientes acometidos por achados fisiopatológicos desenvolverão DA, por outro aqueles já diagnosticados podem ser estratificados conforme a evolução sintomática em DA inicial/leve, moderada ou tardia/severo. Uma ferramenta usada para a avalição cognitiva, comportamental e funcional destes pacientes são os testes neuropsicológicos (CHAVES et al., 2011). Estes testes baseiam-se em escalas padronizadas e são requeridos para o diagnóstico de DA de acordo com o CID-10 (Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde), o DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) e o grupo composto pelo National Institute of Aging e pela
Alzheimer’s Association previamente mencionado.
A interpretação do resultado dos testes aplicados deve considerar a idade, histórico educacional, cultural e socioeconômico do paciente. É possível concluir, portanto, que apesar de uniformizadas estas escalas podem ser mais ou menos adaptáveis às questões demográficas, sociais e culturais de uma região ou um país. Na publicação de
Chaves e colaboradores (2011) foi feita uma revisão das escalas para avaliação funcional, dos sintomas neuropsiquiátricos, como instrumento de rastreio, baterias multifuncionais e classificação de acordo com a gravidade utilizadas e validadas no Brasil (Tabela 1). A realização destes testes é de grande relevância tanto na prática clínica quanto na uniformização dos resultados dos estudos clínicos, especialmente aqueles que buscam avaliar a eficácia da molécula investigada (fase III).
Tabela 1 – Avaliações na DA e escalas relacionadas. (Adaptado de CHAVES et al., 2011).
Após o diagnóstico diferencial da DA inicia-se a terapia medicamentosa, cujo objetivo é a estabilização do comprometimento cognitivo. Por não ter a capacidade de modificar o curso da doença esta terapia é considerada sintomática. Além disso, também se utiliza a terapêutica complementar para o tratamento de manifestações não cognitivas da demência, como por exemplo depressão, psicose, agitação e distúrbios do sono (FORLENZA, 2005). Estes fármacos não serão abordados nesta revisão por não se relacionarem diretamente à DA, mas sim às comorbidades decorrentes desta.
A primeira classe de fármacos disponível no tratamento sintomático da DA foi a dos inibidores da degradação da Acetilcolina (ACh). A degeneração das vias colinérgicas contribui para os déficits de cognição característicos da DA – degeneração
Avaliação Escalas recomendadas
Funcional – atividades diárias IQCODE, DAFS-R, DAD, ADL-Q e Bayer Funcional – atividades básicas Katz
Sintomas neuropsiquiátricos NPI e CAMDEX
Instrumento de rastreio Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) Baterias multifuncionais CAMCOG-R, ADAS-COG, CERAD e
MDRS
Classificação de acordo com a gravidade
esta potencialmente causada pela formação das placas senis e morte neuronal devido à formação dos emaranhados de proteína tau intracelulares, de acordo com a hipótese β-amiloide.
Fazem parte desta classe os fármacos Donepezila, Rivastigmina e Galantamina (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013). Apesar de possuírem propriedades farmacocinéticas (Donepezila apresenta a maior meia-vida) e farmacodinâmicas (inibição da Acetilcolinesterase; Acetilcolinesterase e Butilcolinesterase; inibição da Acetilcolinesterase e atividade agonista nicotínica, respectivamente) diferentes a eficácia clínica é considerada a mesma. A substituição de um fármaco pelo outro poderia ser ocasionada, portanto, apenas pela intolerância do paciente e eventuais eventos adversos.
Além da abordagem colinérgica há uma classe terapêutica cuja ação ocorre no sistema glutamatérgico. O único fármaco representante desta classe é a Memantina, incorporada ao Sistema Único de Saúde (SUS) em 2017 (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Sua utilização é indicada para casos moderados a severos. A Memantina é um antagonista não-competitivo de receptores NMDA que permite somente a atividade fisiológica do receptor, bloqueando a ativação patológica. Além de ser o principal neurotransmissor excitatório cerebral o glutamato também age como uma excitotoxina e leva à morte neuronal se níveis elevados forem liberados por longos períodos de tempo (FORLENZA, 2005).
1.4 Pesquisa Clínica e Doença de Alzheimer
Os estudos clínicos para DA que resultaram nas aprovações regulatórias da classe terapêutica dos inibidores da colinesterase iniciaram no final da década de 70. A hipótese colinérgica surgiu a partir da observação de que um déficit de memória semelhante ao resultante da DA era ocasionado após a administração de Escopolamina em procedimentos cirúrgicos. Seu mecanismo anticolinérgico já havia sido elucidado, o que permitiu a formulação da hipótese de que a sinalização de acetilcolina estaria comprometida na DA. Um dos primeiros fármacos avaliado em ensaios clínicos relacionados a esta hipótese foi a Tacrina, um inibidor reversível da acetilcolinesterase,
já utilizado para reversão dos sintomas causados pela administração de Escopolamina (PERRY, 2006). A Tacrina eventualmente foi descontinuada devido à descoberta de novos inibidores da acetilcolinesterase, ao elevado risco de hepatotoxicidade e à dificuldade posológica, que incluía 4 tomadas diárias (LIMA, 2008).
Ao longo das décadas a pesquisa clínica para DA evoluiu e ao mesmo tempo tornou-se mais específica. Novas hipóteses etiológicas passaram a ser investigadas, novos guias para o diagnóstico foram implementados (pelo NIH e pela Alzheimer’s
Association) em 1984 e 2011, os objetivos primários e secundários dos Protocolos
passaram a incluir uma variedade de escalas e avaliações de qualidade de vida. Os Protocolos tiveram também sua duração alterada, buscando investigar a doença de maneira mais precoce e ampla. Os estudos evoluíram de 6 meses para posteriormente 12 e atualmente 18 meses. Também modificaram o critério de inclusão de MCI (Mild
cognitive impairment – Comprometimento cognitivo leve) para DA prodrômica, um
critério diagnóstico mais específico que relaciona o comprometimento cognitivo exclusivamente com a DA (SCHNEIDER et al., 2014).
Apesar dos avanços diagnósticos e da elucidação de mecanismos fisiopatológicos a quantidade de estudos clínicos descontinuados por falta de eficácia ou eventos adversos ainda é imensa e custosa. Diversos desafios estão presentes na etapa clínica do desenvolvimento destes fármacos: a etiologia multifatorial e complexa da doença, além de sua progressão lenta; a ocorrência de outras comorbidades na população idosa avaliada; a inexistência de uma padronização das escalas utilizadas nos protocolos; as dificuldades no recrutamento e seguimento dos pacientes nos estudos; a intervenção no momento correto do desenvolvimento da DA com o intuito de minimizar eventos adversos e potencializar a eficácia (CUMMINGS et al., 2016).
O foco desta revisão, os fármacos que objetivam modificar o curso da DA (DMT – Disease-modifying treatments), tornaram-se a prioridade de diversos países, organizações governamentais e associações nos últimos anos. Em 2013, no G8
Dementia Summit em Londres os Ministros da Saúde dos países membros do grupo se
comprometeram a fomentar projetos que buscassem a cura, modificação no curso da doença ou melhoria significativa na vida dos pacientes com DA até 2025. Outras
iniciativas anteriores como o NAPA (National Alzheimer Project) nos Estados Unidos, criado em 2011, também estabeleciam o ano de 2025 como prazo para novas alternativas terapêuticas (VRADENBURG, 2015).
O desenvolvimento clínico de uma DMT, após a identificação e caracterização pré-clínicas, demanda estudos de Fase 1, 2 e 3, além da análise regulatória. A estimativa da duração de cada uma destas, respectivamente, é de 13, 28 e 51 meses, seguidos pela análise das agências regulatórias por cerca de 18 meses. Incluindo a fase pré-clínica estima-se que a duração total do desenvolvimento da molécula seja de 160 meses (mais de 9 anos). Desta forma é esperado que para que um fármaco seja aprovado até 2025 ele esteja atualmente entre as Fases clínicas 1 e 2. O custo total previsto, no cenário atual, é de 5,7 bilhões de dólares (SCOTT et al., 2014).
2 OBJETIVOS
• Apresentação da relevância epidemiológica, clínica e socioeconômica da Doença de Alzheimer;
• Avaliação dos Estudos Clínicos com Produtos Investigacionais potencialmente capazes de prevenir, retardar ou reverter processos fisiopatológicos que conduzem à morte neuronal e à demência;
• Discussão sobre as principais limitações na metodologia dos Estudos Clínicos e quais as perspectivas em relação ao tratamento farmacológico da DA nos próximos anos.
3 MATERIAIS E MÉTODOS
3.1 Coleta dos dados
Esta revisão bibliográfica baseou-se nos dados coletados nas bases de dados eletrônicas PubMed®, SciELO (Scientific Electronic Library Online) e Web of Science para o embasamento teórico apresentado na Introdução e na Discussão. As
palavras-chave utilizadas, isoladamente ou combinadas, incluem “Alzheimer’s Disease”, “Clinical
trials”, “Drug development”, “Disease-modifying therapy”,mas não se limitaram a estas.
Seus correspondentes em língua portuguesa também foram utilizados.
Para a coleta de dados referente à seção de Resultados foi utilizado o portal Clinicaltrials.gov, criado pelo Food and Drug Administration (FDA) em 2007. O banco de dados é mantido pelo National Institutes of Health (NIH) americano. Atualmente o site conta com Estudos Clínicos conduzidos em 203 países e todos os Produtos Investigacionais em estudos intervencionais que buscam registro pelo FDA precisam ser inseridos no banco de dados. Dessa forma a plataforma é considerada uma ferramenta confiável e extremamente relevante para traçar um panorama dos Estudos Clínicos realizados para DA desde 2007.
Para a análise qualitativa dos Protocolos Clínicos encontrados eventualmente as publicações de seus resultados foram consultadas.
3.2 Critérios de avaliação
Com o objetivo de delimitar a amostragem dos estudos clínicos e permitir a análise dos dados estes foram extraídos do portal Clinicaltrials.gov conforme a metodologia detalhada a seguir:
Estudos em recrutamento (status Recruiting), intervencionais e com/sem resultados (não houve distinção aplicada a este filtro). Este levantamento foi feito em 18 de Março de 2017 e um total de 445 estudos foram encontrados. Com o intuito de otimizar a análise devido ao objetivo desta revisão foram excluídos dos resultados os protocolos cuja intervenção não envolvesse um fármaco (Drug), cujo protocolo avaliasse fármacos já aprovados para o uso em DA (Memantina, Donepezila, Rivastigmina e/ou Galantamina), cujas intervenções fossem direcionadas a questões comportamentais ocasionadas pelo Alzheimer (agitação, depressão, distúrbios do sono) ou radiofármacos para diagnóstico e protocolos que não mencionassem Alzheimer em seu título. Estes critérios de exclusão reduziram amostragem a 96 resultados, com 74 produtos investigacionais diferentes.
Os agentes foram posteriormente classificados em categorias conforme sua relação com as hipóteses etiológicas da Doença de Alzheimer: Ação metabólica, anti-amiloide, anti-tau, anti-inflamatória, baseada em neurotransmissor, neuroprotetora e regenerativa. Apenas um dos agentes não pôde ser classificado pois seu mecanismo de ação é desconhecido.
4 RESULTADOS
4.1 Análise quantitativa dos dados
Conforme os parâmetros acima descritos foram encontradas 74 moléculas diferentes em desenvolvimento para a DA, em 96 estudos clínicos. Destes 17 estão em Fase 1, 6 em Fase 1/2, 46 em Fase 2, 6 em Fase 2/3 e 21 em Fase 3. Os dados relativos são apresentados no Gráfico 1. Dentre os estudos clínicos avaliados 3 estão recrutando pacientes no Brasil e são patrocinados por Indústrias Farmacêuticas. Dois deles são de Fase 3 e um de Fase 2/3, estágios em que os estudos são prevalentemente multicêntricos e buscam incluir centenas de pacientes.
Gráfico 1. Estudos clínicos para DA ativos e/ou em recrutamento classificados por fase e sua ocorrência relativa.
Os estudos de Fase 1 são geralmente conduzidos em voluntários sadios e avaliam o escalonamento de dose, considerando a máxima tolerável devido a eventos adversos. Estes estudos envolvem uma população pequena (em média 68 pacientes por estudo nos dados apresentados nessa revisão) e possuem o tempo de duração mais curto em comparação às demais fases (cerca de 755 dias considerando o recrutamento e o período de tratamento). Os principais objetivos na Fase 1 envolvem, além do estabelecimento da dose, um estudo aprofundado da farmacocinética do produto investigacional. Estes dados são obtidos com coletas pré e pós-dose em intervalos estabelecidos, resultando na obtenção dos valores de meia-vida, concentração sérica máxima, biodisponibilidade, entre outros. Além disso também são avaliadas interações medicamentosas e alimentares. Considerando os 23 estudos em Fase 1 e Fase 1/2 foram encontrados 11 com agentes anti-amiloides, representando 47,8%.
Na Fase 2 a população de pacientes avaliada passa a se tornar mais específica, com participantes com DA de prodrômica a severa. Os estudos clínicos nesta fase buscam mensurar de forma preliminar a eficácia, seja através de biomarcadores, avaliações clínicas ou a combinação de ambos. Os estudos considerados nesta revisão envolveram, em média, 307 pacientes cada e tiveram duração total de 1154 dias. Dos 52 estudos em Fase 2 e Fase 2/3 15 envolvem agentes anti-amiloides (28,8%), 10 são baseados em neurotransmissores (19,2%), 10 são neuroprotetores (19,2%) e 8 são anti-tau (15,3%). As 9 demais moléculas são classificadas em aquelas que possuem ação metabólica (3), regenerativa (1), anti-inflamatória (1), anti-amiloide e anti-tau de forma simultânea (2) e com mecanismo desconhecido (2).
Os estudos de Fase 3 buscam confirmar os resultados previamente obtidos expandindo a quantidade de pacientes e o período de tratamento avaliados. Esta etapa também é crucial na avaliação da eficácia da molécula em diferentes populações pois os estudos nesta fase são majoritariamente multicêntricos e multinacionais. A estratificação entre os braços estabelecidos pelo protocolo (por exemplo placebo x produto investigacional) também pode ser determinada pelo estágio da DA, pelo uso de medicações concomitantes ou presença de biomarcadores, o que permite uma
determinação mais ampla com relação à eficácia. A análise desta revisão resultou em 21 estudos em Fase 3 com uma média de 1097 pacientes cada e duração de 1786 dias. Destes estudos 14 são conduzidos com agentes anti-amiloide (66,7%), um dado muito expressivo e que indica que potencialmente esta possa ser a estratégia terapêutica da primeira DMT aprovada para DA. Outra informação relevante é que não há moléculas neuroprotetoras e nem anti-tau nesta fase, diferentemente das anteriores. Isto pode indicar tanto um insucesso em estudos prévios quanto a falta de resultados da Fase 2 até o momento. Uma conclusão sobre este tópico requer uma revisão mais aprofundada da literatura pois a coleta de dados do Clinicaltrials.gov representa um recorte atual do panorama e não permite a análise de dados e resultados anteriores, já que para os estudos finalizados antes de 2007 não havia a obrigatoriedade de publicação dos resultados no portal.
4.2 Mecanismos dos produtos investigacionais e sua relação com as hipóteses etiológicas
Após a classificação das 74 moléculas conforme sua relação com as hipóteses etiológicas da DA, previamente descrito, o mecanismo de ação de cada uma foi avaliado e está brevemente detalhado na Tabela 2.
Tabela 2 – Produtos investigacionais em estudos clínicos para DA, sua classificação e mecanismo.
Produto
Investigacional
Classificação Mecanismo
ABBV-8E12 Anti-tau Anticorpo monoclonal
AADvac1 Anti-tau Anticorpo monoclonal
Aducanumab Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
Allopregnanolone Regenerativa Modulador de receptor GABA
ALZT-OP1a+ALZT-OP1b
Anti-amiloide, anti-inflamatório
Inibição da resposta neuroinflamatória
ANAVEX2-73 Baseado em
Neurotransmissor
Inibição dos receptores muscarínicos; ação neuroprotetora
AstroStem Anti-amiloide,
neuroproteção
Produto de Terapia Celular Avançada, células tronco
Azeliragon (PF-04494700)
Anti-amiloide, anti-inflamatório
Atua como inibidor de RAGE (receptores dos produtos finais de glicosilação
avançada), que está relacionado com a deposição amiloide através da barreira hematoencefálica
BAC Desconhecido Desconhecido
BAN2401 Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
Benfotiamine Ação metabólica Antioxidante
BI 425809 Baseado em
Neurotransmissor
Inibidor do transportador de Glicina do tipo 1 (GlyT1)
BIIB092
(Gosuranemab)
Anti-tau Anticorpo monoclonal
Bryostatin 1 Neuroproteção Modulador da proteína quinase C
CAD106 Anti-amiloide Inibidor de BACE
Candesartan Neuroproteção Bloqueador do receptor de angiotensina
CNP520 Anti-amiloide Inibidor de BACE
Crenezumab Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
CT1812 Anti-amiloide Modulador do receptor Sigma-2
DHP1401 Baseado em
Neurotransmissor
Antagonista do receptor 5HT1A
Elenbecestat Anti-amiloide Inibidor de BACE
Formoterol A Neuroproteção Agonista do receptor β2 adrenérgico
Gantenerumab Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
Gemfibrozil Anti-amiloide Aumento na expressão de micro
RNA-107, levando à regulação negativa de BACE
GV1001 Neuroproteção Vacina com peptídeo derivado da
telomerase humana
Human
Mesenchymal Stem
Cells
ID1201 Anti-amiloide Aumenta o metabolismo não amilogênico
da APP
Insulin Ação metabólica Aumento da sinalização de insulina no
córtex
IONIS MAPTRx (BIIB080)
Anti-tau Atua no mRNA impedindo sua tradução e a formação de tau
JNJ-54861911 Anti-amiloide Inibidor de BACE
JNJ-63733657 Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
KHK6640 Anti-amiloide Inibidor da agregação amiloide
Lanabecestat Anti-amiloide Inibidor de BACE
Levetiracetam Baseado em
Neurotransmissor
Anticonvulsionante
Liraglutide Ação metabólica Agonista do receptor de peptídeo
semelhante a glucagon 1
LY3002813 Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
LY3202626 Anti-amiloide Inibidor de BACE
LY3303560 Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
Methylene Anti-tau Inibidor de tau e estimulante neuronal
MLC901 Anti-tau Neuroproteção
Montelukast Neuroproteção Diminuição da inflamação, restauração da
integridade da BHE e aumento da neurogênese
Neflamapimod Anti-inflamatório Inibição seletiva da p38 MAPKα
Nilotinib Anti-tau Inibidor de tirosina quinase
NP001 Anti-inflamatório Redução da ativação dos macrófagos e
diminuição da inflamação
NPT088 Anti-amiloide,
anti-tau
Remodelagem de depósitos fibrilares e agregado NPT088:Aβ sofre absorção pela microglia
Octohydroaminoacri dine
Baseado em Neurotransmissor
Inibição da Acetilcolinesterase
Oxaloacetate (OAA) Ação metabólica Potencializador mitocondrial
Pimavanserin Baseado em
Neurotransmissor
Agonista inverso do 5-HT2A
Pioglitazone Ação metabólica Agonista PPAR-gamma
Piromelatine Baseado em
Neurotransmissor
Agonista do receptor de melatonina; agonista dos receptores 5-HT 1A e 1D
Posiphen Anti-amiloide Inibição seletiva da produção de APP
Rasagiline Neuroproteção Inibidor irreversível da monoamina
oxidase-B
Riluzole Neuroproteção Antagonista do receptor de glutamato;
inibição da liberação glutamatérgica
RO7105705 Anti-tau Anticorpo monoclonal
Rotigotine Baseado em Neurotransmissor Agonista dopaminérgico RPh201 Neuroproteção Desconhecido RVT-101 Baseado em Neurotransmissor Antagonista 5-HT6
Salsalate Anti-tau Anti-inflamatório, bloqueio da acetilação
de tau pela p300
Sargramostim Anti-amiloide Imunoestimulador
S-equol Ação metabólica Agonista seletivo do receptor β de
estrogênio presente nas micotocôndrias
Simvastatin Neuroproteção Inibidor da HMG-CoA redutase e
antioxidante
Sodium oligo-mannurarate
Anti-amiloide Agente anti-amiloide
Solanezumab Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
SUVN-502 Baseado em
Neurotransmissor
T3D-959 Ação metabólica Agonista PPARδ/γ (receptores ativados por proliferador de peroxissoma), levando a redução da resistência à insulina
TAK-071 Baseado em
Neurotransmissor
Modulador do receptor muscarínico M1
TEP Anti-amiloide Ação no transportador MRP1, do tipo ABC
TPI-287 Anti-tau Modulador da proteína de microtúbulo
TRx0237 Anti-tau Inibidor da agregação de tau
UB-311 Anti-amiloide Anticorpo monoclonal
Valacyclovir Anti-amiloide,
anti-tau
Agente antiviral
Verubecestat Anti-amiloide Inibidor de BACE
Vorinostat Anti-amiloide Possível mecanismo epigenético (inibição
de um tipo específico de histona deacetilase)
VX-745 Neuroproteção Inibição da proteína quinase p38,
relacionada à mitose
No gráfico 2 é possível avaliar comparativamente a classificação das moléculas. Este permite a constatação da relevância das estratégias anti-amiloide no panorama atual. Os 25 diferentes produtos investigacionais com essa classificação representam 33,8% do total e estão em 40 estudos clínicos, dos quais 14 estão em fase 3, o que traz certo otimismo ao cenário apresentado.
Neste gráfico também é possível observar novas abordagens terapêuticas como aquelas baseadas em mecanismos anti-tau, neuroprotetoras ou com ação metabólica
também são representativas. Por se tratar de uma doença multifatorial talvez a melhor abordagem para a DA não seja uma monoterapia, mas sim a combinação de fármacos com diferentes alvos, o que reafirma a importância da busca por terapias com
mecanismos alternativos. As figuras 4 e 5 demonstram de forma clara a ação complementar das moléculas na cascata amiloide.
Gráfico 2. Classificação dos Produtos Investigacionais e dados brutos e relativos de sua ocorrência. 9,50% 33,80% 2,70% 2,70% 1,40% 2,70% 14,80% 14,80% 1,40% 13,50% 2,70% 0 5 10 15 20 25 30 Ação metabólica Anti-amiloide Anti-amiloide e anti-inflamatório Anti-amiloide e anti-tau Anti-amiloide e neuroproteção Anti-inflamatório Anti-tau Baseado em neurotransmissor Desconhecido Neuroproteção Regenerativa
Figura 4. Ilustração do mecanismo proposto de alguns agentes em Fase 3 e sua relação com a cascata amiloide (Adaptado de CUMMINGS et al., 2017).
Figura 5. Ilustração do mecanismo proposto de alguns agentes em Fase 3 e sua relação com a cascata patogênica após a formação dos oligômeros Aβ (Adaptado de CUMMINGS, 2017).
5 DISCUSSÃO 5.1 Limitações
Esta revisão utilizou dados publicamente disponíveis do maior banco de dados de Pesquisa Clínica acessível, o Clinicaltrials.gov. A metodologia apresenta limitações previamente mencionadas por permitir a análise apenas do panorama atual, sem a possibilidade de estabelecer tendências históricas. Além disso a progressão dos produtos investigacionais nem sempre é linear, ou seja, não necessariamente um
agente em Fase 3 passou previamente pelas Fase 1 e 2 (especialmente aqueles já aprovados para outros usos terapêuticos).
Este trabalho, no entanto, visa levantar a discussão a respeito das limitações presentes nos protocolos clínicos e a formulação de hipóteses que possam explicar as altas taxas de falha. Na publicação de Cummings e colaboradores (2014) todos os estudos realizados entre 2002 e 2012 e registrados no Clinicaltrials.gov para DA foram considerados para mensurar as taxas de falha conforme a fase. Cerca de 72% dos agentes falharam na Fase 1, 92% na Fase 2 e 98% na Fase 3. As altíssimas taxas reforçam a necessidade urgente de uma investigação detalhada sobre as metodologias empregadas, além estudos sobre a fisiopatologia da DA e esclarecimentos sobre sua causalidade.
A primeira questão é a formulação dos critérios de inclusão dos pacientes conforme o diagnóstico de uma determinada fase da DA. O fato de que a fisiopatologia da doença se inicia anos e até décadas antes da manifestação dos primeiros sintomas torna o momento da intervenção um desafio. A inclusão de pacientes com MCI é inespecífica e com DA prodrômica pode ser tardia. Além disso a classificação em fases mais avançadas como “moderada” e “severa” é artificial pelo fato da doença ser progressiva e crônica. A determinação é sutil e baseia-se também na avaliação clínica, o que faz com que os parâmetros não sejam definidos.
A revisão dos protocolos também permitiu identificar a ausência de padronização dos objetivos de eficácia. As escalas apresentadas na Tabela 1 são amplamente utilizadas, porém na imensa maioria dos casos não são apresentadas de forma clara as mudanças nos intervalos de pontos das escalas consideradas significativas para avaliação da eficácia. Muitos protocolos mencionam como objetivo primário “Change
from baseline in Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB)” sem especificar
qual o intervalo estatístico considerado válido. Este dado só se torna disponível após a publicação dos resultados, já que os protocolos são confidenciais. Além disso também há certa controvérsia sobre qual escala seria mais adequada à avaliação de cada fase da DA.
Outra questão é a definição do que é considerado uma DMT. Ainda não existe um consenso sobre o assunto, especialmente devido à complexidade fisiopatológica da DA. Alguns autores sugerem que a classificação de um fármaco em DMT requer a intervenção nos processos que levam à morte neuronal. Outros que isto não seria suficiente, sendo necessário também o impacto ou atraso em um critério clínico significativo (CUMMINGS et al., 2008). Além disso o desenho do estudo adequado para estabelecer a modificação do curso da doença também é incerto. Algumas possibilidades serão mencionadas no item 5.2.
Após a elaboração do protocolo e aprovação pelas instâncias regulatórias e éticas iniciam-se os desafios relacionados à inclusão e retenção dos pacientes, que influenciam na validação dos dados do estudo. Estudos muito longos, com muitas visitas ou que buscam incluir populações específicas demais (com exclusão de pacientes pelo uso de determinadas medicações concomitantes e presença de comorbidades comuns na população idosa, por exemplo) podem apresentar dificuldades no recrutamento e isto compromete o tempo de duração estimado, os custos e amostragem prevista (GRILL, 2010). Estas questões são tão importantes quanto as mencionadas na elaboração do protocolo. Também existem outros fatores inerentes aos estudos de DA como a necessidade do acompanhamento de um cuidador, qualificação dos neuropsicólogos responsáveis pela avaliação das escalas e realização de procedimentos invasivos como a coleta de líquor.
5.2 Perspectivas
A seleção dos pacientes elegíveis aos estudos clínicos para DA é parte crucial tanto para o correto desenho do protocolo quanto para a validade dos dados que posteriormente serão gerados. Por este motivo a escolha do paciente tende a tornar-se cada vez mais específica, afim de uniformizar os resultados obtidos. Uma perspectiva promissora para esta questão é o uso, cada vez mais frequente, da avaliação de biomarcadores presentes nos fluidos como sangue e líquor. Pacientes assintomáticos podem ser classificados em portadores de DA prodrômica a partir da presença, ausência ou quantificação de determinados biomarcadores.
A validade do uso de biomarcadores já foi investigada em alguns estudos clínicos. Uma redução expressiva na presença do biomarcador Aβ42, parâmetro que indica a deposição do peptídeo em placas pois menor quantidade deste está disponível na sua forma solúvel, foi verificada para pacientes que posteriormente apresentaram DA. Por outro lado, a quantificação de T-tau (proteína tau total presente no líquor) e P-tau (proteína P-tau fosforilada presente no líquor) não demonstrou predizer significativamente o declínio cognitivo em idosos saudáveis, o que sugere que a cascata amiloide antecede a formação das massas neurofibrilares intracelulares formadas pela proteína tau (BLENNOW et al., 2012).
Outros biomarcadores com especificidade e sensibilidade razoável para avaliação da DA têm sido mencionados em publicações recentes, como por exemplo sAPPα e β, que avaliariam o processamento da APP conforme a presença destes domínios aminoterminais no líquor. Outra quantificação possível e cuja relevância está sendo estudada é a de BACE1, a principal β-secretase responsável pela clivagem de APP. A hipótese formulada é de que a expressão e atividade enzimática estariam aumentadas em pacientes com DA prodrômica (BLENNOW et al., 2012). Uma exemplificação da relação destes biomarcadores com a fisiopatologia da DA está ilustrada na Figura 6.
A utilização de biomarcadores possui potencial para modificar tanto a inclusão de pacientes em estudos clínicos quanto o diagnóstico convencional da DA, que rotineiramente baseia-se na exclusão de outros tipos de demência e na avaliação dos sintomas típicos. Uma perspectiva ainda mais interessante seria a descoberta de um biomarcador no plasma, o que traria conforto e conveniência aos pacientes, tornando as punções lombares menos frequentes.
Outra perspectiva interessante para otimizar as fases dos estudos clínicos é a utilização de protocolos adaptativos. Diferentemente dos protocolos convencionais, em que os pacientes são randomizados entre o braço de placebo e produto investigacional e sua performance nas escalas e exames de imagem são avaliados após uma quantidade determinada de semanas de tratamento, nos protocolos adaptativos mudanças podem ser feitas durante o estudo. Análises interinas avaliam a condução do
protocolo e podem sugerir adaptações na dosagem utilizada, nos critérios de inclusão ou na duração do estudo, por exemplo. Estas análises baseiam-se nos dados originalmente obtidos e permitem as modificações sem prejudicar a validade e integridade da pesquisa (CUMMINGS et al., 2012). Os estudos adaptativos, no entanto, requerem uma fase de preparação mais extensa, já que as possibilidades de adaptação precisam estar previamente especificadas no plano de análise estatística.
Figura 6. Esquema demonstrando um neurônio com emaranhados intracelulares de proteína tau e presença de três placas senis. Além disso estão listados possíveis biomarcadores para cada processo patogênico (Adaptado de BLENNOW et al., 2012).
A aplicação dos protocolos adaptativos é possível para estudos desenvolvidos com DMTs ou apenas moléculas que objetivem o tratamento sintomático ou a melhora cognitiva. De forma específica para as DMTs, a constatação de modificação no curso da doença é uma questão complexa e que também resultou na elaboração de hipóteses para qual o tipo de protocolo mais adequado. Algumas possibilidades também foram revisadas na publicação de Cummings e colaboradores em 2012 e estão listadas na Tabela 3.
Tabela 3. Breve descrição dos exemplos de desenhos de protocolo sugeridos para avaliação da modificação do curso da DA por uma Disease Modifying Therapy (DMT) (Adaptado de CUNNINGS et al., 2012).
A avaliação do desenho de protocolo adequado e das possíveis adaptações necessárias ao longo do estudo podem ainda ser previstas por uma ferramenta chamada Clinical Trial Simulator (CTS). Esta ferramenta utiliza abordagens estatísticas para avaliar modelos de indução e progressão de doenças e permite explorar os potenciais resultados de um estudo clínico com diferentes desenhos e objetivos primários (ANDERSON et al., 2017). Sua utilização complementa as possibilidades de otimização para ensaios clínicos e traz novas perspectivas de sucesso para a área.
6 CONCLUSÃO
A DA possui grande representatividade para a saúde pública, especialmente considerando o aumento da expectativa de vida global. A busca por uma terapia que Nomenclatura Desenho do protocolo
Staggered start
(“início defasado”)
Pacientes randomizados: Placebo ou Produto investigacional. Após um determinado período de tempo os pacientes
designados para o placebo passam a receber a medicação em estudo. Se ambos os grupos se tornarem equiparáveis em sua progressão então a molécula não modificou o curso da doença.
Staggered withdraw
(“descontinuação tardia”)
Pacientes do braço ativo são descontinuados da terapia. Se retornarem ao nível funcional do braço tratado com placebo então a modificação do curso da doença não pode ser inferida.
Time-to-onset
(“tempo até um evento
determinado”)
Avaliação do tempo até a ocorrência de um determinado evento, como por exemplo a progressão na escala CDR de 2 para 3.
modifique o curso da doença é necessária e irá modificar o panorama de opções vigentes, que incluem apenas tratamentos sintomáticos baseados em neurotransmissores. O embasamento científico para o desenvolvimento de novas moléculas requer um conhecimento cada vez mais específico e aprofundado dos mecanismos fisiopatológicos e o estabelecimento de uma correlação clara entre as teorias existentes. Além disso, na fase clínica, requer protocolos com desenhos e avaliações adequados e o paciente com os critérios de inclusão especificados. O desenvolvimento de uma terapia demanda altos investimentos e anos de estudos clínicos em diferentes fases. O ambicioso objetivo de oferecer uma alternativa aos pacientes até 2025 requer um agente já em estudos clínicos entre as fases 1 e 2 para possíveis aprovações regulatórias até este prazo. Diversos protocolos estão sendo conduzidos em todo o mundo, conforme demonstra o portal Clinicaltrials.gov. A perspectiva para os próximos anos é otimista, especialmente para a aprovação de uma DMT que atue nas placas amiloides, conforme detalhado nesta revisão.
7 REFERÊNCIAS
ALZHEIMER’S DISEASE INTERNATIONAL. World Alzheimer Report, 2015. London: 2015. Disponível em: (https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf). Acesso em 25 de fev. 2018.
ANDERSON, R. et al., Why do so many clinical trials of therapies for Alzheimer's disease fail? The Lancet, v.390, p. 2327–2329, 2017.
BLENNOW, K. et al., Fluid Biomarkers in Alzheimer’s Disease, Cold Spring Harb Perspect Med, v.2, 2012.
BLOOM, G., Amyloid β and Tau: The Trigger and the Bullet in Alzheimer’s Disease Pathogenesis, JAMA Neurol., 71 (4), p. 505-508, 2014.
CHAVES, M. et al., Cognitive, functional and behavioral assessment: Alzheimer’s Disease, Dementia Neuropsychol., v. 5(3), p. 153-166.
CUMMINGS, J et al., Advances in designs for Alzheimer’s Disease Clinical trials, Am J Neurodegener Dis, v.1(3), p. 205-216, 2012.
CUMMINGS, J. et al., Alzheimer’s Disease Drug Development Pipeline: Few candidates, frequent failures. Alzheimer’s Research and Therapy, v.6, p.37, 2014 CUMMINGS, J. et al., Alzheimer’s Disease Drug Development Pipeline: 2017. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, v.3, p. 367-384, 2017.
CUMMINGS, J et al., Controversies in Alzheimer’s Disease Drug Development. Int Rev Psychiatry, v.20, p. 389-395, 2008.
CUMMINGS, J. et al., Drug Development in Alzheimer’s Disease: The Path to 2025. Alzheimer’s Research and Therapy, v.8, art. 39, 2016.
CUSTODIO, N. et al., Dementia in Latin America: Epidemiological Evidence and Implications for Public Policy. Frontiers in Aging Neuroscience, v.9, art. 221, p. 1-5, jul. 2017.
DE FALCO, A. et al., Doença de Alzheimer: Hipóteses Etiológicas e Perspectivas de Tratamento. Quim. Nova, v.39, No. 1, p. 63-80, 2016.
FARRER, L. A. et al., Effects of Age, Sex, and Ethnicity on the Association Between Apolipoprotein E Genotype and Alzheimer Disease: A Meta-analysis. JAMA Neurol., 278 (16), p. 1349-1356, 1997.
FERRETTI, C. et al., Indirect Cost with Dementia: A Brazilian Study. Dement Neuropsychol, v.9, p. 42-50, 2015.
FORLENZA, O., Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer, Rev. Psiq.Clín., v.32, p. 137-148, 2005.
GRILL, J. D.; KARLAWISH, J. Addressing the Challenges to Successful Recruitment and Retention in Alzheimer’s Disease Clinical Trials, Alzheimer’s Research and Therapy, v.2:34, 2010.
HUANG, Y.; MAHLEY, R. W. Apolipoprotein E: Structure and function in lipid metabolism, neurobiology and Alzheimer’s Disease. Neurobiology of disease, v.72, p. 3-12, 2014.
HUNTER, S.; BRAYNE, C. Relationships between the amyloid precursor protein and its various proteolytic fragments and neuronal systems. Alzheimer’s Research & Therapy, 4:10, 2012.
JACK Jr., C. R., et al., Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease, Alzheimer’s & Dementia, v.7, p. 257-262, 2011.
LIMA, D., Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer, Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, v.7, p. 78-87, 2008.
LIU, C. et al., Apolipoprotein E and Alzheimer Disease: Risk, Mechanism and Therapy. Nat Rev Neurol, 9(2), p. 106-118, 2013.
MINISTÉRIO DA SAÚDE, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Doença de Alzheimer, Portaria SAS/MS nº 1298, 2013. Disponível em: (http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-doenca-de-alzheimer-livro-2013.pdf). Acesso em 28 de fev. 2018.
MINISTÉRIO DA SAÚDE, SUS incorpora novo medicamento para tratamento de
Alzheimer, Governo do Brasil. Disponível em:
(http://www.brasil.gov.br/saude/2017/11/sus-incorpora-novo-medicamento-para-tratamento-de-alzheimer). Acesso em 28 de fev. 2018.
MITTAL, K.; KATARE, D. P., Shared links between Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease: A Review. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, v.10, p. S144-S149, 2016.
NITRINI, R. et al., Prevalence of dementia in Latin America: a collaborative study of population-based cohorts. International Psychogeriatrics, 21:4, p. 622-630, 2009. PAULA, V. J. R. et al., Neurobiological Pathways to Alzheimer’s Disease: Amyloid-beta, TAU protein or both? Dementia & Neurosychologia, p. 188-194, 2009.
PERRY, G., Alzheimer's Disease: A Century of Scientific and Clinical Research: 1. Ed. IOS Press, 2006.
PIVOVAROVA, O. et al., Insulin-degrading Enzyme: New Therapeutic Target for Diabetes and Alzheimer’s Disease? Annals of Medicine, v. 48, p. 614-624, 2016. REVETT, T. J. et al., Glutamate System, Amyloid β peptides and Tau protein: Functional Interrelationships and Relevance to Alzheimer Disease Pathology, J Psychiatry Neurosci, v. 38, 2013.
SCHNEIDER, L. S. et al., Clinical Trials and late-stage Drug Development for Alzheimer’s Disease: An Appraisal from 1984 to 2014. J. Intern. Med, v. 275, p. 251-283, 2014.
SCOTT, T. J. et al., Economic Analysis of Opportunities to Accelerate Alzheimer’s Disease Research and Development, Ann. N.Y. Acad. Sci, v.1313, p. 17-34, 2014. SPERLING, R. et al., Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease, Alzheimers Dement., v.7(3) p. 280-292, 2011.
TORRÃO, A. S. et al., Different approaches, one target: Understanding cellular mechanisms of Parkinson’s and Alzheimer’s Diseases. Rev. Bras. Psiquiatr. p. S194-S218, 2012.
UNITED NATIONS DEPARTMENT OF ECONOMIC AND SOCIAL
AFFAIRS/POPULATION DIVISION. World Population Prospects: The 2017 Revision, Key Findings and Advance Tables. New York: 2017. Disponível em: (https://esa.un.org/unpd/wpp/publications/Files/WPP2017_KeyFindings.pdf). Acesso em 25 de fev. 2018.
VRADENBURG, G., A pivotal moment in Alzheimer’s disease and dementia: how global unity of purpose and action can beat the disease by 2025. Expert Rev. Neurother. 15(1), p.73–82, 2015.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Dementia: A Public Health Priority, 2012. (http://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012/en/). Acesso em 25 de fev.2018.
___________________________ ___________________________
Vanessa Vitto de Oliveira Profa. Dra. Andréa da Silva Torrão
8 ANEXOS