MUCOPOLISSACARIDOSE: AVALIAÇÃO
OTORRINOLARINGOLÓGICA DAS VIAS AÉREAS SUPERIORES
APÓS TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA.
Livia Garcia Biselli
Faculdade de Medicina Centro de Ciências da Vida livia.gb@puc-campinas.edu.brCarlos Tadayuki Oshikata
FCM CCVCentro de Ciências da Vida carlostadayuki@puc-campinas.edu.br
Resumo:Avaliar pacientes portadores de mucopolis-sacaridose quanto aos aspectos otorrinolaringológi-cos e instituir as condutas terapêuticas em cada ca-so, no Ambulatório de Genética Médica do Hospital da PUC-Campinas, durante o período de 12 meses de tratamento com infusão de enzima. Métodos: Dez pacientes com mucopolissacaridose, com idades en-tre 6 e 35 anos, de ambos os sexos, foram avaliados pré e pós terapia de reposição enzimática, a cada seis meses, quanto aos dados de história clínica com ênfase à sinais e sintomas de obstrução das vias aéreas superiores, exame físico otorrinolaringológico e nasofibroscopia flexível. Resultados: a anamnese mostrou uma melhora considerável da obstrução na-sal, rinorréia, prurido nasal e infecções de repetição. No exame físico direcionado e nasofibroscopia, não houve melhora da macroglossia e hipertrofia de tonsi-las quando presentes, porém houve diminuição na secreção nasal e hipertrofia de conchas nasais. Con-clusão: Após terapia de infusão enzimática, houve melhora das infecções de repetição, rinorréia e quali-dade respiratória, porém não houve melhora dos ou-tros padrões otorrinolaringológicos estudados como hipertrofia de tonsila faríngeas e palatinas assim co-mo macroglossia.
Palavras-chave: mucopolissacaridose, glicosa-minoglicanos, otorrinolaringologia
Área do Conhecimento: Ciências da Saúde –
Medi-cina - otorrinolaringologia
1. INTRODUÇÃO
As mucopolissacaridoses (MPS) são doenças de depósito lisossômico (DDL) decorrentes da deficiên-cia de uma das enzimas lisossômicas envolvidas na degradação de glicosaminoglicanas (GAGs). São doenças raras, de caráter hereditário (autossômica
recessiva em sua maioria ligada ao X). Não apresen-tam prevalência entre os sexos, nem em relação a raças. [1],[2],[3]
As MPS caracterizam-se por alterações multissistê-micas, de caráter progressivo, sua apresentação clí-nica varia entre os diferentes tipos de MPS e até mesmo em um único tipo. [4]
A MPS I (Hurler-Scheie) foi identificada como uma doença decorrente da deficiência da a-L-iduronidase. A deficiência desta enzima gera um bloqueio na ca-deia de catabolismo das glicosaminoglicanas, levan-do ao acúmulo intra-lisossômico levan-dos produtos meta-bólicos intermediários dermatan e heparan sulfato, provocando um alargamento celular e consequente desarranjo estrutural e funcional dos tecidos e órgãos acometidos. [5],[6]
O diagnóstico de MPS I é sugerido pelo quadro clíni-co, associado á excreção urinária elevada de derma-tan e heparan sulfatos. A deficiência da atividade da a-Liduronidase verificada em pele (fibroblastos) ou sangue (soro, plasma ou leucócitos) com valor menor ou igual a 10% do valor médio observado nos controles normais, fornece o diagnóstico de certeza, além de identificar as mutações presentes. [3],[6] A doença envolve os sistemas nervoso central, es-quelético, digestório, cardiovascular, respiratórios superior e inferior em diferentes graus de gravidade e de modo independente. Em relação à área otorrinola-ringológica, especificamente, os sinais e sintomas mais freqüentes incluem hipoacusia, otorréia, otites de repetição, hipertrofia de tonsilas palatinas e farín-gea, sinusites de repetição, distúrbios da fala, roncos, apnéia, respiração bucal e obstrução na-sal. [7],[8],[9],[10],[11]
É importante que o tratamento da Mucopolissacari-dose seja multidisciplinar devido ao acometimento multissistêmico.[2],[12].
A Terapia de Reposição enzimática (TER) é um mé-todo de tratamento que foi iniciado com a doença de Gaucher, em 1991. [5],[14]. A Aldurazyme é uma en-zima produzida por técnica DNA recombinante que foi aprovada para uso comercial pelo United States Food and Drug Administration (FDA) European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) EM 2003. [15],[16]. Sua utilização é única e exclusiva para o tratamento de pacientes com diag-nóstico confirmado de MPS I.
Todos os estudos clínicos realizados aumentaram o conhecimento sobre a doença, porém muitas ques-tões permanecem sem resposta. A quase totalidade dos estudos sobre MPS I é do exterior. Faltam estu-dos no Brasil sobre incidência, evolução e acompa-nhamento, em uma realidade que nem sempre é bem representada nos outros estudos já publicados. Particularmente na área de otorrinolaringologia, muito pouco se publicou a respeito da evolução da doença com o uso da TRE.
2. MÉTODO
Foram avaliados 10 pacientes portadores de MPS I acompanhados no ambulatório de Genética Médica da Puc-Campinas. Analisamos estes pacientes atra-vés de anamnese dirigida, exame físico otor-rinolaringológico e nasofibroscopia flexível no período de 12 meses, sendo realizadas duas avaliações com intervalo de seis meses entre elas. Para o controle dos resultados, buscamos nos prontuários de cada paciente dados otorrinolaringológicos subjetivos e objetivos pré infusão enzimática para análise com-parativa com os dados pós infusão. Utilizou-se os critérios de Mallampatti para a classificação da ob-strução determinada pelo palato e volume das ton-silas e avaliamos as condições das fossas nasais e seu desempenho em relação à obstrução alta das vias aéreas. Considerou-se hipertrofia das tonsilas palatinas os aumentos grau 3 e 4 segundo classifi-cação de Brodsky, e hipertrofia de tonsilas faríngeas a oclusão de coanas maior que 70% [17].
Como critérios de inclusão consideramos aqueles que apresentavam: deficiência de alfa- Iaronidase; detecção anormal de GAGs urinários; consentimento livre e esclarecido assinado pelo paciente ou se me-nor, assinado pelos pais ou responsáveis. Conside-ramos critérios de exclusão: gestação, presença de
alterações irreversíveisque determinariam o óbito
iminente independente do tratamento decorrente da
MPS ou doenças associadas.Pelo número reduzido
de pacientes em nossa amostra, fizemos diversas suposições para chegar a um modelo estatístico. Assim, julgamos melhor não aplicar um modelo esta-tístico, já que os resultados serão expostos na forma de gráficos com análise descritiva dos fatos.
3. RESULTADOS
Foram avaliados 10 pacientes portadores de muco-polissacaridose, com idades entre 6 e 35 anos, sen-do 9 homens e 1 mulher. Três pacientes haviam si-dos submetisi-dos à cirurgia otorrinolaringológica antes do início desse estudo. Além da colocação de tubos de ventilação, um paciente realizou adenoidectomia aos 2 anos de idade, um paciente foi submetido a adenoamigdalectomia aos 1,5 ano de idade e outro amigdalectomia aos 7 anos de idade.
Anamnese: O gráfico abaixo (gráfico 1) mostra os resultados obtidos com o questionário dirigido aplica-do e informações pré infusão obtidas no prontuário de cada paciente.
Gráfico 1. Anamnese Otorrinolarringológica
Exame Físico Otorrinolaringológico: Os gráficos abaixos mostram os achados mais relevantes do ex-ame físico otorrinolaringológico. Divididos em Oroscopia (gráfico 2), Otoscopia (gráfico 3) e Rinoscopia Anterior (gráfico 4)
Na Oroscopia, todos os 8 pacientes que apresenta-vam ao exame a macroglossia, mantiveram o quadro até o final do estudo.
Gráfico 2: Oroscopia
No exame físico otorrinolaringológico realizado atra-vés da Otoscopia, as alterações encontradas manti-veram-se.
Gráfico 3: Otoscopia
Através da Rinoscopia, observamos uma diminuição da incidência de hipertrofia de conchas nasais ao longo das avaliações realizadas. Além disso, houve melhora no quadro de secreção nasal.
Gráfico 4. Rinoscopia
Exame Complementar: a figura abaixo (gráfico 5) demonstra o exame complementar através da naso-fibroscopia que foi realizado em dois momentos, nele observamos uma diminuição da secreção nasal.
Gráfico 5. Nasofibroscopia
4. DISCUSSÃO
Atualmente, os estudos clínicos realizados aumenta-ram o conhecimento sobre a história natural da doença e tratamento, todavia, muitas questões se-guem sem resposta. Há poucas informações sobre a evolução de pacientes não tratados. Além disso, devido à raridade e heterogenicidade fenotípica da doença, torna-se difícil o desenvolvimento de um pro-jeto de estudo de relevância clínica, pois a diver-sidade de apresentações clínicas, ausência de score específicos e biomarcadores representam um prob-lema no monitoramento da eficácia de qualquer terapêutica [18].
Os pacientes do nosso estudo já apresentavam lesões bem estabelecidas, contribuindo para os re-sultados poucos expressivos. Além disso, pelo curto tempo de seguimento dos estudos, as conclusões sobre o impacto da laronidase na evolução da MPS I não podem ser definitivas. O estudo longitudinal de maior seguimento (avaliação pós 6 anos) aponta pa-ra a manutenção da melhopa-ra dos sintomas , porém ainda é insuficiente para determinar o quanto essa melhora clínica vai se traduzir em aumento da lon-gevidade destes pacientes. [19]
Nossos achados da anamnese (obstrução nasal, respiração oral, ronco, rinorréia, prurido nasal, otor-réias, infecções de repetição), exame físico (macro-glossia, hipertrofia de conchas nasais) e exame
es-pecial através nasofibroscopia (aumento de tonsilas) são comumente observados em outros estudos. [8,10,20]
Os resultados vão de encontro aos descritos na liter-atura. No ensaio clínico fase I/II, os autores relatam que 90% dos pacientes apresentavam infecções de repetição, e após a TRE houve melhora destes sintomas. Sardón e cols., ao relatar 2 casos de pa-cientes submetidos à TRE observou diminuição da secreção presente na traqueostomia de um dos pa-cientes pós 40 semanas de laronidase.. [21] Tokic e cols., em 2007, em relato de 2 casos de pacientes submetidos à TRE também encontrou a presença de infecções respiratórias de repetição em ambos com significativa melhora ou resolução pós enzima [23] A literatura ainda explica que várias anormalidades anatômicas, incluindo vértebras cervicais anormais, pescoço curto, uma epiglote relativamente alta, uma fossa profunda estreitando a nasofaringe, a mandíbu-la hipoplásica, a anquilose da articumandíbu-lação temporo-mandibular, o estreitamento da caixa torácico e a infiltração da mucopolissacaridose na nasofaringe, orofaringe, hipofaringe e laringe, predispõem esses indivíduos a obstrução das vias aéreas superiores.[2] Na nasofibroscopia, pós enzima, houve grande diminuição da secreção nasal, porém não houve re-dução da hipertrofia de tonsilas. Não há relatos de avaliação de tamanho de tonsilas palatinas e fa-ríngea em pacientes MPS I submetidos à TRE na literatura, porém indiretamente, ao relatarem no ensaio clínico com menores de 5 anos que 5 pa-cientes foram submetidos à tonsilectomia palati-nae/ou faríngea durante a TRE, concluímos que os autores também não verificaram melhora neste parâmetro de avaliação na vigência da TER [23] Os pacientes do estudo, em questionário realizado, relataram melhora considerável na qualidade de vida após infusão enzimática, com melhora do padrão respiratório diário e noturno e qualidade do sono não sendo objetivamente evidenciado ao exame físico. Ressalta-se que cada paciente é único em termos de inicio de apresentação dos sintomas, apresentação clínica e presença ou não de comorbidades. Desse modo, objetivamente, os benefícios da TRE não pode ser demonstrada individualmente, lembrando que um paciente não é representativo do grupo de pacientes com MPS [3].
A regressão dos efeitos do depósito de GAGs obser-vada com a TRE é um importante indicador do sucesso terapêutico. Pelo caráter progressivo da
MPS I, a estabilização das lesões ou diminuição da velocidade de progressão da doença já pode ser considerada como uma resposta benéfica a esta ter-apia. Então, a estabilização das alterações respirató-rias encontradas em nosso estudo podem ser con-sideradas como um resultado positivo, já que esper-ava-se uma progressão das lesões no período de avaliação, se a enzima não tivesse sido em-pregada.[19]
Hoje há convicção de que um melhor futuro para os pacientes afetados pelas mucopolissacaridoses de-pende da identificação, compreensão e manejo ade-quado das manifestações multissistêmicas dessas doenças, incluindo medidas de suporte (que devem fazer parte da assistência multidisciplinar regular destes pacientes) e terapias específicas. Existem indicações de que a detecção mais precoce dos casos, eventualmente através de triagem neonatal, possa vir a contribuir para um melhor prognóstico. Uma cura definitiva talvez seja alcançada através da terapia gênica, mas há ainda um longo caminho a percorrer até esse momento. [24]
5. CONCLUSÃO
No presente estudo, após a infusão enzimática, hou-ve melhora das infecções de repetição, rinorréia e qualidade respiratória, porém não apresentaram me-lhora nos demais parâmetros otorrinolaringológicos (hipertrofia de tonsilas palatinas e faríngeas e ma-croglossia), durante o período estudado.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos FAPIC/Reitoria pela Bolsa de Iniciação Científica.
REFERÊNCIAS
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