ROSANA DE FÁTIMA ISSAKOWICZ
CONTROLE DE QUALIDADE FARMACOBOTÂNICO E LEGAL DE FITOTERÁPICOS
MAIO / 2005 PONTA GROSSA
CONTROLE DE QUALIDADE FARMACOBOTÂNICO E LEGAL DE FITOTERÁPICOS
O homem sempre procurou na natureza a cura de seus problemas de saúde, e sua busca, neste fim de século, de hábitos mais saudáveis trouxe a revalorização da natureza e de terapias à base de plantas medicinais. Essa tendência mundialmente manifestada tem levado a um aumento progressivo na produção e no consumo de medicamentos fitoterápicos e produtos afins, como plantas destinadas a chás, complementos alimentares e "produtos naturais” em geral.1
Em vista disso, aumentaram também as preocupações com a qualidade de tais produtos, pois são conhecidas as características desse segmento no sentido de apresentarem adulterações e falsificações freqüentes. Esses problemas vem se mantendo ao longo dos anos e envolvem diversos segmentos em várias regiões do país. 1
O mercado brasileiro de medicamentos fitoterápicos apresenta-se com poucas espécies vegetais nativas, sendo predominante a utilização de plantas européias e asiáticas. Isso se deve ao desenvolvimento embrionário do segmento no Brasil, com poucas pesquisas clínicas e investimentos na área para comprovar a eficácia do medicamento. 2
Esse mercado vem se mantendo estável nos últimos 5 anos, com valores estimados tanto em dólares como em unidades, predominando ainda às associações. Entre as especialidades farmacêuticas que se destacam no mercado brasileiro, encontram-se o Tebonim® e o Tanakan® produtos consagrados e de sucesso. Sucesso este que pode ser atribuído em grande parte ao número de estudos e publicações médico-científicas. 2
Dentre os principais laboratórios no Brasil que vendem fitoterápicos, destacam- se os alemães BYK e Boehringer Ingelheim, que apresentam em seu país de origem - Alemanha - forte tradição no desenvolvimento desta área. 2
Em relação às principais classes terapêuticas presentes no mercado brasileiro que apresentam em suas linhas, produtos fitoterápicos podemos citar: vasocirculação cerebral, antivaricosos/antihemorroidários, auxiliares digestivos/hepáticos, anti-espasmódicos, psicolépticos, tônicos, laxantes, descongestionantes e anti-gripais. 2
No entanto, o consumo de medicamentos éticos por habitante no Brasil é relativamente baixo se comparado ao dos países desenvolvidos; apenas a China e a Índia ficam atrás do Brasil. Além disso, a concentração do consumo de medicamentos é restrita a uma pequena parcela da sociedade brasileira. 2
A regulamentação do registro de medicamentos fitoterápicos, normatizada pela RDC 17 e posteriormente pela RDC 48 poderá propiciar ao setor um desenvolvimento que seja sustentável pelo domínio da tecnologia e da produção em larga escala (industrial). Empresas brasileiras em parcerias com os centros de pesquisas e as universidades brasileiras, interessadas em desenvolver e agregar valor às nossas riquezas naturais, devem mudar este cenário em poucos anos. Novas plantas brasileiras devem ser pesquisadas e introduzidas no mercado brasileiro, com respaldo científico, propiciando o acesso a medicamentos eficazes e seguros a um número maior de brasileiros. 2
Há estabilidade nesse segmento do mercado, tanto em dólares como em unidades nos últimos 5 anos. 2
No que se refere à composição dos medicamentos fitoterápicos, existe uma tendência à substituição das associações por monossubstâncias. 2
Mercado de Fitomedicamentos – Participação (dólares)
1999 2000 2001
Monossubstância 33,61% 32,10% 31,69%
Associações 66,38% 67,89% 68,21%
Os principais medicamentos fitoterápicos em volume de vendas no Brasil movimentam um total ele 56 milhões de dólares por ano.
Os principais laboratórios em volume de vendas de medicamentos fitoterápicos são de origem européia, seguidos por algumas indústrias brasileiras.
O consumo de medicamentos per capita no Brasil é um dos mais baixos do mundo, o que possibilita vislumbrar um potencial de crescimento neste setor. Quase metade do consumo de medicamentos no Brasil (48%) está restrito à apenas 15% da população, denotando uma concentração deste consumo por parte de uma pequena parcela da população brasileira. 1
Legislação no Brasil
BREVE HISTÓRICO
• 1.931 - Decreto 19.606 - oficializou a profissão farmacêutica e implantou as primeiras regras nacionais para medicamentos.
• 1.967- PortariaSNMF n° 22 - atenção especial aos fitoterápicos.
• 1.976- Lei Federal n° 6.360- reorganizou o setor de medicamentos no Brasil e revogou as normas anteriores. Não fez alusão aos fitoterápicos.
• Port. nº6/95 - da SNVS/MS - normatização do registro de fitoterápicos (conceito, padronização, avaliação de segurança e eficácia). Ministério da Saúde - Secretaria da Vigilância Sanitária - Portaria SVS n06 de 31/01/95. Diário Oficial da União (D.a.U) 06/02/95.
• 2.000 - RDC 17 - mantém rígido o esquema para fitoterápicos novos e cria a classe tradicional com possibilidades amplas. Ministério da Saúde - Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Resolução RDC-17de 24/02/00. D.O.U., 25/02/00
• 2.004 – RDC 48 – regulamenta atualmente o mercado fitoterápico 2
Em paralelo ao mercado formal de produtos registrados, o mercado das farmácias com manipulação constitui-se noutra faceta do segmento farmacêutico a merecer atenção sanitária. É o que representa a igualmente recente Resolução RDC
no 33de 19 de abril de 2000 (BRASIL, 2000), a qual estabelece uma série de exigências de Boas Práticas de Fabricação e controle de qualidade para todos os ingredientes manipulados ou fracionados nesses estabelecimentos. 1
Faz-se necessária, portanto, uma reavaliação periódica do mercado de fitoterápicos para verificar a real contribuição e impacto que a edição das normas legais trouxe a esses produtos, tendo-se como hipótese de que a qualidade de tais produtos deva ter melhorado em função da existência de normas explícitas e rígidas, as quais permitem inclusive a aplicação de penalidades, caso ocorram fiscalizações. Pode, ainda, servir como espelho da situação atual das farmácias fracionadoras de fitoterápicos e apontar aspectos técnicos a serem abordados, de modo a auxiliar a implantação de normas sanitárias. 1
O estabelecimento e a manutenção da qualidade de produtos farmacêuticos de origem vegetal apresentam grandes problemas ligados à insuficiência de dados fitoquímicos sobre muitas matérias-primas vegetais, bem como o desconhecimento das substâncias responsáveis pelas atividades terapêuticas relatadas. Por outro lado, existem determinadas limitações nas metodologias e nos equipamentos, que dificultam o controle de qualidade de produtos constituídos por extratos vegetais. Para garantir a qualidade no desenvolvimento de um produto é necessário o monitoramento da constituição química para que se possa garantir a ação farmacológica, durante todo o processamento. 4
Para tanto, freqüentemente se utiliza a substância ou o grupo de substâncias responsáveis pela atividade farmacológica. Podem ainda ser utilizadas substâncias referência, ou grupo delas, que sejam as mais típicas possíveis (majoritárias) para a droga vegetal, providas ou não de ação farmacológica e que sejam extraídas no extrato primário. Neste caso, a identidade da matéria-prima vegetal deve ser inequivocamente assegurada. 3
Dentre as técnicas de controle do processo extrativo encontram-se as técnicas cromatográficas, com as quais torna-se possível realizar avaliações tanto qualitativa quanto quantitativas. A análise da composição da droga vegetal e de preparações
extrativas derivadas pode ser direta, através de cromatografia líquida de alta eficiência ou cromatografia gasosa, ou indireta, com o emprego de cromatografia em camada delgada ou cromatografia em papel, seguidas de extração do componente e determinação por análise química quantitativa ou físico-química tais como térmicas, volumetria, espectrofotometria, fotocolorimetria ou densitometria. 3
Pode-se, ainda, encontrar na literatura metodologias físico-químicas, que permitem a quantificação de grupos de substâncias diretamente em soluções extrativas vegetais, que constituem metodologias menos complexas e que normalmente, empregam menor aparato instrumental. Entretanto, muitas destas metodologias não têm apresentado resultados coerentes quando empregadas a diferentes famílias, gêneros e até espécies de plantas, que apresentam em sua composição os mesmos grupos de substâncias. Assim, a realização de estudos para validação destas técnicas para cada espécie vegetal é necessária para garantir a confiabilidade nos resultados obtidos 3.
Outra etapa importante na preparação de um medicamento de origem vegetal é a operação de extração. Freqüentemente são empregadas misturas de solventes, tais como etanol, metanol ou acetona com água, com o objetivo de aumentar o rendimento na extração das substâncias de interesse, baseando-se, principalmente, na sua solubilidade e estabilidade. 3
A ultima Resolução Diretiva Colegiada, número 48, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária prevê a necessidade da utilização de produtos que atendam aos itens de segurança, eficácia e qualidade do medicamento. Exigindo dos pesquisadores e profissionais, com atuação nas áreas de produção, controle e distribuição de fitoterápicos a coragem de enfrentar o desafio de se criar um modelo que garanta o bem estar da população. 2
Qualidade do Material Vegetal
As plantas medicinais são produtos naturais. A natureza não fornece seus produtos com uma composição definida e padronizada. Sabemos pela experiência
cotidiana que há diferentes safras de vinhos e diferentes qualidades de chás pretos, há cafés mais ácidos e menos ácidos e há tipos amargos e doces de funcho. Da mesma forma, os constituintes das plantas medicinais podem variar grandemente em razão de fatores genéticos, clima, qualidade do solo e outros fatores externos. O material obtido das plantas medicinais cultivadas apresenta variações menores do que o material conseguido de plantas que crescem livremente. Outra vantagem do cultivo é que o aumento dos constituintes pode ser monitorado durante o crescimento da planta, tornando possível determinar o momento ideal para a colheita. 4
As irregularidades da qualidade causadas pelas condições variáveis de crescimento podem ser controladas em parte pela eliminação de materiais que não satisfaçam padrões estritos de qualidade. Isso garante que o processamento seja feito com material limitado a materiais vegetais e suficientemente padronizado quanto a seus constituintes ativos. Dessa forma, a padronização do extrato começa com a seleção e mistura dos materiais fitoterápicos brutos. 2
Ajuste da Qualidade
Outra maneira de se alcançar qualidade farmacêutica compatível é misturar lotes pré-selecionados dos extratos de forma a garantir uma concentração definida dos ingredientes específicos ou grupos de compostos. Os princípios ativos selecionados para esse processo de "ajuste de qualidade" devem ser aqueles que são importantes para as ações e eficácia do produto, até onde tais constituintes são conhecidos. 2
Se a eficácia terapêutica for extremamente influenciada por um único grupo de compostos (por exemplo, antraquinóides nos laxantes antraquinóides), o ajuste da qualidade pode ser conseguido com excipientes terapeuticamente inertes. 2
Na maioria dos fitomedicamentos, no entanto, a contribuição de compostos químicos específicos para a eficácia terapêutica é especulativa ou desconhecida. Nesses casos, os extratos são ajustados para certos compostos marcadores a fim de
garantir a qualidade farmacêutica. Com freqüência, esses marcadores são simplesmente compostos químicos presentes na droga vegetal em questão. Em muitos casos essas substâncias não foram testadas quanto a suas ações ou à sua eficácia terapêutica em testes farmacológicos ou em estudos clínicos. 2
Uma vez que cada espécie vegetal é determinada geneticamente, num certo nível sua composição química também o é. É razoável assumir, então, que existem correlações entre a ocorrência dos compostos marcadores das plantas e outros constituintes terapeuticamente relevantes que ocorrem nos extratos integrais. No entanto, o real valor dessas correlações é desconhecido para muitos dos fitomedicamentos, e assim o ajuste da qualidade de extratos integrais baseados em constituintes marcadores selecionados permanece questionável do ponto de vista terapêutico. Meios tecnológicos são necessários para compensar a variabilidade biológica dos medicamentos fitoterápicos. 2
Controle Analítico de Qualidade
Além do cultivo controlado de plantas medicinais e do uso de métodos de produção padronizados, a análise química é necessária para garantir a homogeneidade ideal dos extratos vegetais. Isto se aplica tanto às próprias matérias-primas (drogas vegetais e extratos) como aos produtos finais. Ao contrário do que ocorre com os constituintes químicos bem definidos dos medicamentos sintéticos, que podem ser medidos quantitativamente, a falta de conhecimento sobre os constituintes químicos específicos dos fitomedicamentos nos força a confiar em métodos qualitativos e métodos cromatográficos semiquantitativos de separação e análise. 2
Na cromatografia líquida de alta eficácia (CLAE), dependendo da tecnologia e do solvente usado, esta técnica pode gerar espectros químicos que caracterizam o princípio ativo multicomponente de modo tão único quanto uma impressão digital. Cobrindo uma ampla faixa de constituintes, este "cromatograma de impressão digital" pode não apenas estabelecer a identidade dos constituintes ativos da planta,
mas também testar se sua composição é constante pela verificação da "impressão digital" de um lote de teste contra o registro eletrônico do cromatograma de uma amostra padrão. 2
- Análises Farmacognósticas Básicas
As análises farmacognósticas básicas englobam a avaliação da presença de matéria orgânica estranha, sujidades e insetos, bem como as características organolépticas, macro e microscópicas das drogas. Tais análises, por sua simplicidade, podem ser aplicadas em qualquer tipo de estabelecimento, fator importante quando se trata de exigência legal relativa a diferentes padrões de empresas em todo o país. 4
É necessário o emprego de microscópios estereoscópio (lupa) e binocular, lâminas, lamínulas, blocos de isopor como suporte e giletes; os cortes devem ser clarificados com hipoclorito de sódio comercial e receber coloração do sistema Safranina-Azul de Astra. Lâminas semi-permanentes devem ser confeccionadas com os melhores cortes histológicos das respectivas drogas vegetais. A observação microscópica deve proceder por comparação com as descrições farmacopéicas, com literatura de microscopia de drogas ou com padrões botanicamente identificados. 3,4,5
Complementarmente, deve-se analisar as apresentações dos produtos, sua rotulagem e dados de ordem legal, de acordo com a legislação.
- Alterações mais freqüentes
Destacam-se, num primeiro bloco e representando mais de um terço das reprovações em pesquisas, os problemas referentes à presença de matéria orgânica estranha em quantidades acima dos valores estabelecidos e os referentes aos casos de adulterações, intencionais ou não. Num segundo bloco de problemas, encontram-se a preencontram-sença de inencontram-setos, de produtos encontram-sem especificações farmacopéicas ou não disponíveis na literatura especializada, e produtos com características organolépticas
distintas das esperadas. Por fim, citam-se alguns casos de presença de sujidades e com peso abaixo do especificado. 4
Os casos de matéria orgânica estranha(MO), evidenciam um problema de simples solução. Na verdade, os fornecedores primários (coletores) acrescentam partes indesejáveis à droga ou como forma de se ganhar no peso ou como facilidade de coleta, arrancando-se toda a planta sem os procedimentos de triagem das partes indesejáveis. Esse problema é marcante para o maracujá, espinheira-santa, guaco e eucalipto, dentre outras, com adição de caules e gavinhas às folhas ricas em princípios ativos, o que promove a diluição dos compostos responsáveis pela ação terapêutica e prejudica a efetividade terapêutica. 4
O segundo grupo de fatores de reprovação representa problema mais grave, com potencial risco aos usuários. Em alguns desses casos, ocorreram adulterações ocasionais e sem maiores conseqüências (ex: endro junto com anis; capim com cana-do-brejo); noutros, porém, há trocas de espécies sem explicitação na rotulagem (ex.: angélica importada - Angelica archangelica por angélica nacional – Hedychium
coronarium; nó-de-cachorro falso e com potencial t6xico – Vernonia cognata no
lugar de Heteropteris aphrodisiaca; dentre outros). Mantém-se ainda a comercialização de produtos à base de cascas de caule de Trichilia catigua (Meliaceae) rotuladas como contendo raízes de Anemopaegna arvense (Bignoniaceae) ou da espécie inexistente Erythoxylum catuaba, confusões já relatadas e publicadas a nível nacional, constituindo-se em casos fraudulentos e passíveis de punição legal e evidenciando novamente a falta de controle farmacogn6stico nas indústrias e farmácias. Ainda neste grupo situam-se os casos de plantas sem especificações oficiais ou comercializadas sem nomes botânicos, o que impossibilita qualquer avaliação (ex.: alecrim do mato, arnica nacional, assa-peixe, carquejas não-oficiais, pedra-hume-caa, salsaparrilha nacional, jaborandi não-oficial, jambolão, maracujá não-oficial, ginseng nacional). Tais casos deveriam servir de roteiro à Comissão da Farmacopéia para elaboração de monografias,tendo em vista estarem sendo comercializados sem qualquer informação farmacognóstica. 4
Os outros fatores de reprovação envolvem presença de insetos, sujidades e baixo peso, representando um menor conjunto de problemas mas igualmente inaceitáveis para medicamentos. 3
- Controle de Qualidade Completo
O controle de qualidade completo envolve dados botânicos, de pureza, físico-químicos, fitoquímicos e cromatográficos. Contudo geralmente, opta-se apenas pelas partes farmacobotânica e de pureza (parcialmente), em vista da sua facilidade e aplicabilidade, prescindindo de reagentes ou equipamentos sofisticados, à exceção dos microscópios. Isso porque o mercado geralmente alega que a implantação do controle de qualidade é inviável por ser atividade de alto custo. Esse argumento é derrubado com a execução do controle através das análises farmacognósticas básicas.
Vale lembrar que, por tratar-se de MEDICAMENTOS, não se espera nenhum percentual de inadequação.
REFERÊNCIAS
1- ALONSO, J.R. Tratado de fitomedicina – Bases Clínicas y Farmacológicas. Argentina: Indugraf, 1998.
2- SCHULZ, V., HÄNSEL, R., V.E., TYLER. Fitoterapia Racional. Editora Manole: 4ª edição. São Paulo, 2001.
3- - OLIVEIRA, F.; AKISUE, G.; AKISUE, M.K. Farmacognosia. São Paulo: Atheneu, 1998.
4- COSTA, A.F. Farmacognosia. Vol II. 4 ª ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1994.
