Anabela Bandeira, Assistente Hospitalar do Pediatria Unidade de Doenças Metabólicas Centro Hospitalar do Porto

Unidade de Doenças Metabólicas Centro Hospitalar do Porto

 Telma

 DN 21/09/1989

 Pais jovens não consanguineos

 Irmão, saudável

 Gravidez vigiada

 Parto por cesariana às 40 SG

 Apgar 10 ao 5º minuto

 Peso 3600 gr; Comp: 49,5 cm;

PC: 35,5 cm

 Período neonatal sem

intercorrências

 Peso no P 25 até aos 4 anos

de idade, < P 5 depois

 Estatura no P 50 até aos 2

anos de idade, < P 5 a partir dos 4 anos

 PC macrocefalia desde o

ano de idade



Broncospasmo desde os 10 meses de idade



Infecções das VAS de repetiçao



Roncopatia nocturna

4

 Enviada à consulta aos 4 anos de idade por:

 Má evolução estaturo ponderal

 Macrocefalia

 Atraso mental

 Peso < P 5; Altura < P 5  PC > P 95

 Facies grosseira, hipertricose

 Cifose acentuada

 Fígado cerca de 13 cm abaixo do

rebordo costal na LMC

 Baço 5cm abaixo do reb. costal

 Limitaçoes articulares ligeiras

 Opacificaçao da cornea



Ecocardiograma: espessamento das

válvulas mitral e aórtica,hipertrofia

biventricular, dilatação do VE sem

sinais de hipertensão pulmonar,

disfunção diastólica biventricular.



RMN cerebral: hidrocefalia,

compressão medular



Síndrome do túnel cárpico



Hipertrofia gengival com distorção

das arcadas dentárias



Insuficiência respiratória

mista: VNI nocturno



Insuf. cardíaca com insuf.

mitral e aórtica, medicada

com furosemida, captopril e

espironolactona



SAOS: amigdalectomia e

adenoidectomia



Surdez neurossensorial com

necessidade de próteses

auditivas



Opacidade da cornea

1.

Lisosoma

2.

Definição

3.

Prevalência

4.

Fisiopatologia

5.

Classificação

6.

Clínica

7.

Diagnóstico

8.

Exames Comlementares

9.

Tratamento

8

1. Lisossoma



Organelo intracelular



Contem hidrolases

Degradação de substâncias complexas

Digestão intracelular de lipidos e mucopolissacarideos

2. Definição



Acumulação lisossomal de um substrato

incompletamente degradado



Etiologia



Diminuição na função de uma enzima lisosomal ou no

seu activador enzimático ou



Defeito no transporte lisossómico ou nas proteínas da

membrana



Hereditariedade



AR ou ligada ao X (Doença Fabry e Hunter)

11

Prevalência 1:5000 a 1:7000 recém-nascidos

Staretz-Chacham et al. Pediatr 2009;123:1191-207

3. Prevalência

Em Portugal

Descritas 29 doenças (entre 1982-2001) Prevalência 1/4000

Prevalence of lysosomal storage diseases in Portugal Pinto R, Caseiro C et al and Sá Miranda MC 2004; Eur J of HUM Genet 13,87-92

 Acumulação do substrato,  da celula/orgao e/ou disfunção celular a nível do tecido

conjuntivo, cartilagem, osso, orgaos solidos e sistema nervoso.

12

1) Lipidoses

1. Esfingolipidoses: acumulação de esfingolipidos

1. Doença de Gaucher, Fabry, Gangliosidoses (GM1 e

GM2), Krabbe, Leucodistrofia metacromática

2. Niemann‐Pick A, B e C, Doença de Farber, deficiência

da proteína activadora de esfingolípidos

2. Outras doenças por depósito de lípidos: doença de

Wolman; doença por depósito de ésteres de colesterol

2) Mucopolisacaridoses: acumulação de glicosaminoglicanos

3) Glicoproteinoses ou Oligossacaridoses: acumulação de

glicoproteinas

13

4) Mucolipidoses:

Tipo II (I-cell disease), tipo III (pseudo-Hurler) e tipo IV

5) Glicogenoses

Doença de Pompe (glucogenosis tipo II); Doença de Danon

6) Ceroidolipofuscinoses neuronais (acumulação de

lipofuscina)

Infantil (CLN1), infantil tardía (CLN2), juvenil (CLN3), adulto (CLN4) y outras (CLN5, CLN8)

7) Outras: Cistinose; transtornos por depósito de ácido siálico

livre; mucosulfatidoses

14

 Inicio dos sintomas varia com a doença de base, idade de

início e com a actividade enzimática residual

15

6. Clínica



Hidropsia fetal não imune:

 1,1% EIM  Estudos enzimáticos:  Beta-galactosidase (GM1)  Beta-glucuronidase (MPS VII)  Beta-glucosidase (Gaucher)  Neuraminidase (sialidose)  Galactosialidose

 Esfiingomielinase (Niemann-Pick A and B)  Mucolipidosis type II



Adulto paucissintomatico

16

6. Clínica

Genetics Committee, Maternal Fetal Medicine Committee, Executive and Council of the Society

of Obstetricians and Gynaecologists of Canada OCTOBER JOGC 2013

 Multissistémicas com envolvimento neurológico

 Esfingolipidoses: gangliosidoses e leucodistrofia metacromatica, Niemann Pick

tipo C, Gaucher 2 e 3, MPS

 Multissistémicas sem envolvimento neurológico

 Gaucher I, Niemman Pick tipo B, Cistinose

 Envolvimento neurológico isolado

 Lipofuscinoses ceróides neuronais

 Envolvimento muscular: D Pompe

17

1)

Dismorfismo

2)

Dermatológica

3)

Cardiovascular

4)

Gastro-intestinal

5)

Renal

6)

Osteo-articular

7)

Oftalmológica

8)

Muscular

9)

Neurológica

19

6. Clínica

Face:

face grosseira

macrocrania

base do nariz deprimida

fronte proeminente

anéis orbitarios planos

lábios grossos e salientes

orelhas grandes

20

Hipertricose, cabelo seco e grosseiro Sobrancelhas que se unem no meio Macroglossia, hiperplasia gengival Desalinhamento dentário

21



Pápulas cor de pele (Hunter)

22



Angioqueratomas

23

6.2 Dermatológica



Esfingolipidoses



Défice de α-galactosidase



Acumulação de trihexosídeo ceramida (Gb3)



Endotelio vascular



Células do musculo liso



Celulas renais incluindo os podocitos



Cardiomiocitos e celulas do sistema de conduçao

cardiaca

24



Clinica



Crises de hipohidrose



Febre inexplicada



Acroparestesias (horas-dias associadas a exercício,

variações de temperatura… )



Cornea verticillata - distrofia da córnea (s/ afeção

da visão)



Angioqueratomas - 80% doentes

25

 Miocardiopatia ao nascimento

 Doença valvular (MPS)

27



Hepatoesplenomegalia



Hérnias umbilicais e

inguinais

28



Adolescente 15 anos



Ant familiares e pessoais irrelevantes



Aos 3 anos: mononucleose infecciosa



Detetada esplenomegalia



Ecografias

2004: baço 13x13x4,3 cm

2006:

fígado



(13 cm); baço 13 cm

2013:

fígado



16,6 cm; baço 17 cm

2014: figado



17,4 cm; baço com 18,5 cm

29

CASO CLÍNICO 2



Aos 14 anos



Equimoses frequentes em contexto de traumatismo



Gengivorragia esporadica durante higiene dentária



Dores osseas

30 2014 Hgb (g/dL) ; 12,5 Leucocitos (/uL) 6,890 Neutrofilos / Linfocitos 5,040 / 1520 Plaquetas 51,000 VS 9

CASO CLÍNICO 2



Perda ponderal de cerca de 2 kg.



Amenorreia há 4 meses (Fevereiro 2015)

Anorexia nervosa

31

CASO CLÍNICO 2



Eslenomegalia com 10 anos de evoluçao



Hepatomegalia



Equimoses frequentes em contexto de

traumatismo; gengivorragia esporadica durante

higiene dentária.



Dores osseas



Astenia



Perda ponderal



Trombocitopenia

32

CASO CLÍNICO 2

Em cartão

beta-glucosidase 0.98 pmol/h/punção

beta-D-quitotriosidase 2214 pmol/h/punção

Amostra de sangue

Glucocerebrosidase 1,5 nmol/h/mg proteina (N

5,9-17,2

33

CASO CLÍNICO 2

34 2015 30/04 2015 12/11 2015 10/12 2015 Nov 2016 07/01 2016 30/03 2016 26/06 2016 24/11 Hgb (g/dL) 13,7 11,5 12,3 INICIO DE TRATAMENTO Enzimático de substituiçao 12,5 14,3 13,8 13,7 Ht (%) 41,5 35,2 36 37,3 39,1 41 40,9 Leucocitos (/uL) 6,660 4,470 6,510 6,120 5,610 7,560 6,660 Neutrofilos 3,900 3,000 4,400 4,300 3,800 3,900 Linfócitos 2,300 1,100 1,700 1,500 2,430 Plauquetas 41,000 36,000 69,000 75,000 117,000 192,000 185,000 VS 2 10 28 15

CASO CLÍNICO 2

35

 Deficiência da -glucosidase acida

ou glucocerobrosidase (enzima lisosomal)

 AR, cromossoma 1q21

 Decompõe a glucosilceramida

(componente da estrutura lipidica da membrana celular) em glucose e ceramida

 Celulas de Gaucher: no figado,

baço, medula ossea, pulmao, rim e intestino.

Tipo 1 Não neuropática Tipo 2 Neuropática aguda Tipo 3 Neuropática cronica

Idade de início Criança/Adulto Lactente: 3-6 M Criança

Neurodegenerativa 0 ++++ ++ progressiva Esplenomegalia ++++ ++ ++ Hepatomegalia ++ + + Fracturas /crises osseas + - + 36

DOENÇA DE GAUCHER

 Astenia, fagida

 Citopenias

 anemia e trombocitopenia

 Atingimento osseo: dor ossea, crise ossea (30-40%) e

fracturas

 Infiltração da MO; remodelaçao inadequada

 Osteopenia generalizada; necrose avascular e osteonecrose  Atraso crescimento; lesoes osteoliticas e osteocleroticas

 Esplenomegalia (95%), hepatomegalia (70-80%, mais tarde)

37

 Cistinose

 Acumulação de cistina

 Defeito no transporte de cistina para o exterior dos

lisossomas

 Entre 3-6 meses

Poliuria, desidrataçao, raquitismo, disfunção da

reabsorçao tubular proximal

 Após os 6 anos

Insuf renal

Lacrimejo e fotofobia (depositos na cornea)

Hipotiroidismo, DM, hepatoesplenomegalia com HTP

38



Exame articular



Artropatia progressiva



Limitação articular

progressiva



Rigidez articular



Todas as articulações



Síndrome do túnel carpico

39

nanismo assimétrico tronco curto

cifose toracolombar tórax escavado

postura em flexão

deformidade em giba da coluna lombar: aparente aos 6-14 meses de idade

membros curtos

metacarpos distais alargados (mãos grosseiras)

pernas estreitas joelhos valgus

40

41

MPS I Hurler-Scheie -L-iduronidase Sulfato de dermatano e heparano MPS II Hunter Iduronato sulfatase Sulfato de dermatano e heparano MPS III A Sanfilippo A Heparano-N-sulfatase Sulfato de heparano

MPS III B Sanfilippo B -N-acetilglucosaminidase Sulfato de heparano MPS III C Sanfilippo C Acetil-coA aglucosamina

acetiltransferase

Sulfato de heparano MPS III C Sanfilippo D

N-acetilglucosamina-6-sulfatase

Sulfato de heparano MPS III D Sanfilippo D -galactosidase Sulfato de heparano

MPS IV A Morquio A Galactose-6-sulfatase Sulfato de keratano e condroitina MPS IV B Morquio B -galactosidase Sulfato de keratano

MPS VI Maroteaux-Lamy

Arilsulfatase B Sulfato de dermatano

MPS VII Sly -glucoronidase Sulfato de condroitina, dermatano e heparano

 Dismorfismo facial  Deformidades esqueleticas  ADPM  Ma evoluçao estaturo ponderal

 Défice de enzimas que participam na degradação das cadeias

de oligossacarideos das glicoproteínas

 Acumulação intracelular de glicoproteínas e/ou de

oligossacarídeos, parcialmente degradados

 Aumenta a sua excreção na urina

 Clínica ≈ Mucopolissacaridoses

 Manifestações mais precoces do que as das MPS (RN ou 1ª

infância)

43

Doença Deficiência enzimática Oligossacarideos urina

α-Manosidose α-Manosidase Oligossacarídeos β-Manosidose β-Manosidase Oligossacarídeos

α-Fucosidose α-Fucosidase Oligossacarídeos

Sialidose, tipo I α-Neuraminidase Ácido siálico

Sialidose, tipo II α-Neuraminidase Ácido siálico

Galactossialidose “Proteína protectora” Oligossacarídeos

Aspartilglicosaminúria Aspartilglicosaminidase Oligossacarídeos Doença de Schindler α-N-acetilgalactosaminidase Oligossacarídeos

45



manchas vermelho cereja

Tay-Sach, Sandoff, GM 1, Sialidose I 

cornea verticilata

distrofia da córnea (s/ afeção da visão) 

opacificação da cornea

MPS

6.7 Oftalmológica



Miopatia metabólica



Glicogenose tipo II



Deficiência da alfa glucosidase acida ou maltase

acida



Acumulaçao de glicogenio nos lisosomas



Atingimento do musculo estriado esquelético e

cardiaco

46

1. Forma de apresentaçao precoce

 Atingimento musculo-esqueletico  Fraqueza muscular rapidamente progresssiva  Atraso motor  Hipotonia marcada  Atingimento cardiaco  Cardiomegalia/ cardiomiopatia  Insuficiência cardiaca Atingimento respiratório Infeçoes respiratorias de repetiçao Progressao para insuficiência respiratoria Morte por falência

cardiorespiratoria Atingimento gastrointestinal Má progressao ponderal, dificuldades na alimentação Organomegalias 47

DOENÇA DE POMPE

2. Forma de apresentação tardia

Musculo esqueletico

 Fraqueza muscular proximal progressiva

 Anomalia da marcha



Respiratorio

 Dispneia, fadiga com esforço

 Disturbios do sono



Escoliose



Escapula alada



Dores musculares



>12 meses Miopatia >CK Fraqueza muscular proximal

e músculos respiratórios Anomalia da marcha

48



Biopsia muscular

49

CASO CLÍNICO 4

 P J, sexo masculino 14 anos de idade

 3 anos: ↑ transaminases e CK em analises

(infecção virica com convulsão febril )

 8 anos: assintomático; EO normal; ↑

persistente CK

 9 anos: Sem queixas de fraqueza muscular

 Atrofia da cintura escapular com omoplata

ligeiramente alada

51

CASO CLÍNICO 4

Biopsia de musculo: “ alterações discretas

sugerindo forma incipiente de doença de sobrecarga pelo glicogenio”



Doseamento enzimático: alfa- glucosidase

acida - actividade nula

1. Multissistémicas com envolvimento neurológico

 Esfingolipidoses

Gangliosidoses

Leucodistrofia metacromatica

Niemann Pick tipo B e C

Gaucher 2 e 3

 Mucopolissacaridoses

2. Envolvimento neurológico isolado

 Lipofuscinoses ceróideas neuronais

52

 Hipotonia axial: Pompe

 ADPM; atraso mental

 Espasticidade: Gaucher tipo II e Krabbe

 Neuropatia periférica progressiva: leucodistrofia

metacromatica

 Ataxia: sialidose tipo 1, gangliosidose GM1, NPC

53

Esfingolipidoses

Acumulação de esfingolípidos,

Esfingolípidos: lípidos complexos, derivados de ceramidas Doenças primárias do SNC ou periférico e Sistema

Reticulo-Endotelial Progressivas

ADPM progressivo, epilepsia, ataxia, espasticidade Hepatoesplenomegália

Alterações esqueléticas e dismórficas Mancha vermelho cereja na fundoscopia

54



GM1



Défice da β-galactosidase



Catalisa glicoconjugados: gangliosídeos GM1,

outros glicoesfingolípidos e oligossacarídeos



Clinica

ADPM progressivo

Epilepsia, ataxia, espasticidade

Formas: Infantil, Juvenil , Adulto

55



GM2



3 subtipos genéticos e bioquímicos:

Doença de Tay-Sachs (défice β-hexosaminidase A)

Doença de Sandhoff (défice β-hexosaminidase A e B)

 Variante AB (défice activador GM2)



Formas infantis



Formas infantis tardias/juvenis



Formas crónicas/do adulto

56



Défice de galactocerebrosidase

galactosilceramida +++



Forma infantil



ADPM entre os 3-6 M idade



Irritabilidade, Vómitos



Hipersensibilidade ao ruído; Convulsões



Tetraparésia espástica; Neuropatia periférica



Cegueira / Surdez

57



Défice sulfatidase



Aumenta excreção de sulfatídeos



Forma clássica (< 30 meses)



Estadio I: perda de marcha, hipotonia, hiporreflexia,

fraqueza muscular



Estadio II: ataxia, hiperreflexia, nistagmo, atrofia

óptica



Estadio III: deterioração linguagem, demência,

descerebração/descorticação



Estadio IV: perda de contacto

58



Forma juvenil



3-14 anos



Forma do adulto

59

 Défice de esfingomielinase

 esfingomielina e colesterol +++

 Tipo A (forma neuropática, aguda)  <3M: MPP, icterícia colestática  3-4 M: hipotonia e fraqueza

musculares, hepatoesplenomegália e linfadenopatias progressivas

 6 M: ADPM, espasticidade, rigidez,

caquexia Deterioração motora e cognitiva progr.

 Morte 18-36M

60



Hepatoesplenomegalia



Baixa estatura



Sem atingimento

neurológico



Pneumopatia intersticial



Hipercolesterolémia

61



Defeito do tráfico intracelular de lípidos



Envolvimento sistémico: icterícia colestática

neonatal, hepatoesplenomegália



Envolvimento neurológico: Forma clássica

(infantil e juvenil) ataxia progressiva, distonia,

disartria, disfagia, epilepsia e demência

Cataplexia gelástica



Paralisia do olhar vertical



Forma do adulto: sint. psiquiátricos,

62



Cataplexia gelástica

63

Distonia oromandibular como forma de apresentação de Niemann Pick tipo C

6 anos

11 anos



Lipofuscinoses ceróides neuronais



Acumulação intralisossómica de lipopigmentos

auto-fluorescentes , com uma morfologia específica

em ME

Heterogeneidade clínica e genética

65

Classificação depende da idade de início

Infantil

Infantil tardia - + freqte no sul Europa

Juvenil - comum países anglossaxónicos

Adulto

Atraso /regressão psicomotor progressivo

Convulsões

Mov. involuntários, ataxia, espasticidade

Perda de visão (infantil, infantil tardia, juvenil)

Morte prematura

66



Exame físico completo



Exame neurológico



Avaliação por ORL



Exame cardiovascular (ECG e ecocardiograma)



Exame oftalmologico

67



Hemograna e esfregaço do sangue periférico



Doseamento de CK



Radiografia do esqueleto



Ecografia abdominal



RMN cerebral



Doseamento e electroforese de glicosaminoglicanos

e/ou oligossacarideos



Doseamento da kitotriosidase



Doseamento enzimático nos leucócitos e/ou nos

fibroblastos

68

Hemograma



Linfócitos vacuolizados (esfingolipidoses) ou

granulações no citoplasma dos leucócitos

(mucopolissacaridoses)



Quantificação de cistina em leucócitos -

Cistinose

alargamento do calvário

encerramento prematuro das suturas

base crânio alargada

sela turca alargada com forma em J metacarpos distais alargados

corpos vertebrais com forma ovóide displasia da anca

(deformidades da pelve)

osteopenia e microfracturas

70

71

RMN cerebral e medular



Deposição nas meninges – hidrocefalia



Presença de gangliosídeos nos neurónios,

atrofia cerebral



Leucodistrofia

Doseamento de gag’s e oligo’s



Glicosaminoglicanos



Nas mucopolissacaridoses



Oligossacarídeos



Oligossacaridoses, leucodistrofia metacromatica,

gangliosidoses



Doseamento de Gb3



Doença Fabry



Formas não excretoras (sexo F)

Doença Glicosaminoglicanos

MPS I Hurler-Scheie Sulfato de dermatano e heparano MPS II Hunter Sulfato de dermatano e heparano MPS III A Sanfilippo A Sulfato de heparano

MPS III B Sanfilippo B Sulfato de heparano MPS III C Sanfilippo C Sulfato de heparano MPS III C Sanfilippo D Sulfato de heparano MPS III D Sanfilippo D Sulfato de heparano

MPS IV A Morquio A Sulfato de keratano e condroitina MPS IV B Morquio B Sulfato de keratano

MPS VI Maroteaux-Lamy Sulfato de dermatano

MPS VII Sly Sulfato de condroitina, dermatano e heparano MPS IX Natowicz Ác hialuronico

73

Doença Deficiência enzimática Oligossacarideos urina

α-Manosidose α-Manosidase Oligossacarídeos β-Manosidose β-Manosidase Oligossacarídeos

α-Fucosidose α-Fucosidase Oligossacarídeos

Sialidose, tipo I α-Neuraminidase Ácido siálico

Sialidose, tipo II α-Neuraminidase Ácido siálico

Galactossialidose “Proteína protectora” Oligossacarídeos

Aspartilglicosaminúria Aspartilglicosaminidase Oligossacarídeos Doença de Schindler α-N-acetilgalactosaminidase Oligossacarídeos

74

Doseamento enzimático específico



Leucócitos ou plasma



Fibroblastos



Niemman Pick tipo C

 Biópsia pele

Acumulação significativa de colesterol não esterificado

após sobrecarga com lipoproteinas exógenas e coloração histoquímica com filipina.

 Suporte

 Analgesia

 Fisioterapia

 Estomatologia

 ORL: Proteses auditivas

 Pneumologia: VNI

 Cardiologia: tratamento insuf

cardiaca

 ……

 Transplante de medula ossea

 Fase pre-sintomática: MPS I

76

Doença Fabry

Agalsidase alfa e beta

Análogo recombinante da enzima - galactosidase A humana

Doença Pompe

Alglucosidase alfa Análogo recombinante da enzima - glucosidase humana

Doença Gaucher

Imiglucerase e Velaglucerase

Análogo recombinante da enzima - glucocerebrosidase humana

MPS I Iduronidase Análogo recombinante da enzima - liduronidase humana

MPS II Idursulfase Análogo recombinante da enzima iduronate-2-sufatase humana

MPS VI Galsulfase Análogo recombinante da enzima

N-acetilgalactosamina 4 sulfatase humana

77

 Vantagens:

 Correcção das alterações hematológicas

 Diminuição das organomegalias

 Melhoria da rigidez articular

 Melhoria da função pulmonar

 Diminuição do atingimento renal e cardiaco

 Desvantagens

 Tratamento endovenoso

 Semanal ou quinzenal

 Não atravessa a barreira hematoencefalica

78



Miglustat



Inibe a glicosilceramida sintetase



1ª etapa da síntese fosfolípidos



Via oral



Atravessa BHE



Gaucher I e Niemman Pick tipo C

79



Aumento glicosaminoglicanos

na urina: sulfato de

dermatano e de heparano



Doseamento enzimatico

(iduronidase) nos leucocitos:

3,8 nmol/h/mg proteína

(diminuído)

80

 Tratamento enzimático de

substituição

 Início a 31 Março 2004, aos 15

anos de idade

 Objectivos:

 Redução das organomegalias

 Estabilização do atingimento

respiratório

 Sem eficácia no atingimento do SNC