PATOLOGIA DOS
LEUCÓCITOS
Luciano César
2012
Patologia dos leucócitos
• Anomalias leucocitárias
– Estão relacionadas a alterações de forma e função dos leucócitos
– São caráter hereditário – Compreendem em:
• Anomalias leucocitárias propriamente ditas – existe alteração de forma e função
• Anomalias funcionais dos leucócitos – quase não há alteração de forma
• Doenças proliferativas da linhagem mielóide • Doenças proliferativas da linhagem linfóide
Anomalias leucocitárias
• Anomalia de Pelger-Huet • Anomalia de May-Hegglin
• Hipersegmentação constitucional dos neutrófilos • Gigantismo dos segmentados neutrófilos • Anomalia de Alder-Reilly
• Anomalia de Chediak-Higashi-Steibrinck • Anomalia de Alius-Grignaschi ou Anomalia de
Anomalias funcionais dos leucócitos
• Devidas a alterações intrínsecas dos granulócitos– Deficiência de adesão leucocitária ao endotélio – Sindrome do leucócito preguiçoso
– Sindrome de Chediak-Higashi-Steibrinck – Geração deficiente de peróxido de hidrogênio
• Doença granulomatosa crônica • Deficiência de G-6PD • Deficiência de mieloperoxidase
• Deficiências a alterações extracelulares – Deficiência de fatrores quimiotáticos – Deficiência de opsoninas
Anomalias leucocitárias
• Diagnóstico laboratorial
– Exame morfológico de esfregaço sanguineo – Doença de Chediak
• Reação de peroxidase ou imunoperoxidase
– Deficiencia de adesão leucocitária (LAD)
• Contagem de leucócitos e capacidade de quimiotaxia
– Doença Granulomatosa Cronica (DGC)
• Teste de nitrobluentetrazole (NBT)
Anomalias leucocitárias adquiridas
• Diagnóstico laboratorial diferencial
Tipo de alteração Motivo
Granulações tóxicas
Aumento de granulações azurófilas
Resposta medular acelerada Corpusculos de
Döhle
Granulação grosseira, basófila, na borda do citoplasma
Infecções graves (escarlatina) Queimaduras Citotóxicos
Pseudo-Pelger-Huet
Núcleo não segmentado ou com apenas dois lobos
Uso de quimioterápicos Vacuolização
toxica
Vacuolos citoplasmáticos Fagocitose de bactérias com grande capacidade lisossômica Hipersegmentação
e gigantismo celular
Núcleo com mais de quatro lobos e células de grande tamanho
Deficiencia de B12, folatos Uso de citotóxicos
Anomalias leucocitárias adquiridas
• Granulações tóxicas
Anomalias leucocitárias adquiridas
• Corpusculos de Döhle
Granulação grosseira, basófila, na borda do citoplasma
Anomalias leucocitárias adquiridas
• Pseudo-Pelger-Huet
Núcleo não segmentado ou com apenas dois lobos
Anomalias leucocitárias adquiridas
• Vacuolização tóxica
Vacuolos citoplasmáticos
Anomalias leucocitárias adquiridas
• Hipersegmentação
Núcleo com mais de quatro lobos e células de grande tamanho
Doenças proliferativas da linhagem
mieloide e linfoide
• Possuem como denominador comum a proliferação anormal de células • Etiopatogenia
– Mutações em oncogenes devido a ação de:
• Virus – HTLV-1 • Radiação - Raio-X • Solventes – Benzeno
• Drogas – agentes alquilantes (Ciclofosfamida)
EPIDEMIOLOGIA:
• Aproximadamente 31.500 casos/ano (EUA) • Relação homem/mulher 1.28:1. • LMA: 32% dos casos • LLC: 26% dos casos • LMC: 15% dos casos • LLA: 11% dos casos • Não classificadas: o restante.
Doenças proliferativas da linhagem
mieloide e linfoide
Doenças proliferativas da linhagem
mieloide e linfoide
• RELACIONADOS A INTENSA PROLIFERAÇÃO CELULAR NA MEDULA ÓSSEA; • CARACTERÍSTICO PARA CADA TIPO DE LEUCEMIA.
• Sintomas – Palidez cutaneo-mucosa – Febre do tipo infeccioso – Hemorragias – Adenomegalia – Hepatomegalia – Esplenomegalia – Alterações de pele – Sintomas neurológicos – Dores osseas – Derrame pleural
Doenças proliferativas da linhagem
mieloide
• Leucemia mielóide aguda - presença de
numero elevado de blastos no SP e MO
• Leucemia mieloide cronica – Presença de
células maduras no SP e MO
• Sindrome mieloproliferativa
• Sindrome mielodisplásica
Leucemia mielóide aguda (LMA)
• Caracterizada pela proliferação anômala dps precursores granulociticos na MO devido a uma dificuldade/parada de maturação (G0/G1) • Etiopatogenia
– Os genes encarregados pela sintese de fatores de crescimento podem sofrer mutações
– Translocações geneticas levando alterações dos fatores de transcrição
– Expressão aumentada em genes supressores
Leucemia mielóide aguda (LMA)
• Incidência
– Acima de 55 anos – Sexo masculinoSINTOMAS:
• INSUFICIÊNCIA MEDULAR • ANEMIA • TROMBOCITOPENIA • NEUTROPENIA • DORES ABDOMINAIS • DORES ARTICULARES • FEBRE • MAL ESTAR • FRAQUEZA • INFILTRAÇÕES EM SNC E MUCOSASLeucemia mielóide aguda (LMA)
Leucemia mielóide aguda (LMA)
• Diagnostico laboratorial
– Hemograma com análise morfológica dos blastos
• LEUCOCITOSE (50.000/mm³), ANEMIA E TROMBOCITOPENIA • BASTONETES DE AUER
– Mielograma
• > 20% MIELOBLASTOS
– Biópsia de medula ossea – Reações citoquimicas
• Diferencial em LMA e LLA
»Mieloperoxidase »Sudan Black »Alfanaftil esterase
• Cofirmação dos tipos
– Imunofenotipagem
• Citogenética
Bastonetes de Auer
MIELOPEROXIDASE +
MIELOPEROXIDASE +
SUDAN BLACK
• Detecta lipides celulares
• Reações positivas são associadas aos granulócitos.
– os leucócitos leucêmicos, têm um teor de fosfolipídios mais elevado do que o dos linfócitos normais.
– A partir dos promielócitos a coloração é fortemente positiva, aumentando com a maturação;
– Nos mieloblastos, podem ser vistas colorações sudanófilas pequenas e escassas
• A série monocitária apresenta reações variáveis e a linfocitária é negativa.
SUDAN BLACK
Alfanaftil esterase
• Usada na diferenciação das linhagens
neutrofílica e monocitária
IMUNOFENOTIPAGEM:
• A PRESENÇA DE ANTÍGENOS DE SUPERFÍCIE NAS CÉLULAS HEMATOPOÉTICAS TEM UM PAPEL IMPORTANTE NA IDENTIFICAÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DA LINHAGEM E ESTADO MATURATIVO DESTAS CÉLULAS. • A IMUNOFENOTIPAGEM FOI UM GRANDE
AVANÇO COMO AUXÍLIO DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO E TAMBÉM NO TRATAMENTO DE INÚMERAS DOENÇAS HEMATOLÓGICAS.
CITOGENÉTICA:
• LEUCEMOGÊNESE É UM PROCESSO EVOLUCIONÁRIO QUE ENVOLVE VÁRIOS EVENTOS GENÉTICOS E EPIGENÉTICOS INDEPENDENTES.
• O FENÓTIPO MALIGNO DA CÉLULA TRANSFORMADA É CARACTERIZADO POR PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA, PROGRESSIVA PARADA DE MATURAÇÃO E DIMINUIÇÃO DA APOPTOSE.
CITOGENÉTICA:
• O ESTUDO DAS ALTERAÇÕES
CROMOSSÔMICAS NAS LEUCEMIAS É
FUNDAMENTAL PARA SE DEFINIR CONDUTAS
TERAPÊUTICAS E AVALIAÇÕES PROGNÓSTICAS
DA DOENÇA
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA-LMA
CLASSIFICAÇÃO CITOGENÉTICA PROGNÓSTICO
LMA-M0
LMA-M1 (sem maturação) LMA-M2 (com maturação) LMA-M3 (promielocítica) LMA-M3 microgranular LMA-M4(mielomonocítica) LMA-M5 (monocítica) M5a M5b LMA-M6 (eritroleucemia) LMA-M7 (megacariocítica) t(9;22), inv(3) t(8;21) t(15;17) t(11:17), t(5;17) inv 16 t(11)(q23) del(11)(q23) 5, 5q-, -7, 7q- t(1;22) (crianças) Ruim Misto Bom Bom Bom Ruim? Ruim Ruim
CLASSIFICAÇÃO:
• 1975 GRUPO F.A.B.
• 1985 GRUPO F.A.B. – MODIFICADA
• CLASSIFICAÇÃO WHO - Leva em consideração
o prognóstico
CLASSIFICAÇÃO F.A.B.
• LMA-M0
INDIFERENCIADA
• LMA-M1
SEM MATURAÇÃO
• LMA-M2
COM MATURAÇÃO
• LMA-M3
PROMIELOCÍTICA
• LMA-M4
MIELOMONOCÍTICA
• LMA-M5
MONOCÍTICA
• LMA-M6
ERITRÓIDE
CLASSIFICAÇÃO WHO
• LMA com características de anormalidades genéticas, que inclui LMA com translocação entre o
cromossoma 8 e 21, com inversão no cromossoma 16, ou translocações entre os cromossomas 15 e 17. Doentes com LMA nesta categoria geralmente têm uma alta taxa de remissão e um melhor prognóstico, em comparação com outros tipos.
• LMA com displasia multilinear. Esta categoria inclui os doentes que tiveram uma prévia síndrome
mielodisplásica (MDS) ou doença mieloproliferativa, que evoluiu para a LMA. Esta categoria é mais
freqüentemente em pacientes idosos e muitas vezes tem um pior prognóstico. • Relacionado à terapia da LMA e SMD. Esta categoria inclui os doentes que
realizaram quimioterapia e/ou radioterapia e posteriormente desenvolveram a LMA ou MDS (síndrome mielodisplásica). Esta leucemia pode ser caracterizada por anormalidades cromossômicas específicas e, muitas vezes, leva a um pior prognóstico.
• LMA não categorizadas. Inclui subtipos da LMA que não se inserem nas categorias acima.
• Leucemias agudas de origem ambígua. Leucemias agudas de origem ambígua (também conhecida
como fenótipo misto ou leucemia aguda biofenotípica) ocorrem quando as células leucêmicas podem ser classificadas como células mieloides ou linfoides, ou se ambos os tipos de células estão presentes.
LMA-MO
• PREVALÊNCIA 03%
• BLASTOS SEM DIFERENCIAÇÃO
• CITOQUIMICA - MPO NEGATIVA
• IMUNOFENOTIPAGEM:
LMA-M0
LMA-M0
LMA-M1
• PREVALÊNCIA 17%
• BLASTOS SEM MATURAÇÃO
• BASTONETES DE AUER +
• CITOQUIMICA - MPO +
• IMUNOFENOTIPAGEM:
CD 13;33 +
CD34;117 +
MPO +
LMA-M1
LMA-M1
LMA-M1
LMA-M1
LMA-M2
• PREVALÊNCIA 32%
• BLASTOS COM MATURAÇÃO (grânulos) • BASTONETES DE AUER +
• MPO +
• IMUNOFENOTIPAGEM: CD13;33 + CD14;15 + • t(8;21) FOI A PRIMEIRA TRANSLOCAÇÃO
IDENTIFICADA NO CÂNCER HUMANO (1972) • COMPROMETIMENTO EOSINOFÍLICO
LMA-M2 (eosinofílica)
LMA-M3
• PREVALÊNCIA 12%
• PROMIELÓCITOS LEUCÊMICOS, “FAGGOT CELL” • VARIANTE MICROGRANULAR
• ASPECTO MORFOLÓGICO • IMUNOFENOTIPAGEM: CD34;15 - CD13 + (100%) • CITOGENÉTICA: t(15;17)
• COAGULOPATIA INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CIVD)
LMA-M3
LMA-M3 (citogenética)
LMA-M4
• PREVALÊNCIA 23%
• BLASTOS MIELÓIDES / MONOCITÓIDES • LINHAGEM MONOCITÓIDE < 20% M.O. • ANAE +
• IMUNOFENOTIPAGEM: CD34 + • CITOGENÉTICA: VARIANTE LMA-M4Eo INV(16) – (ABERRANTE CD2) • COMPROMETIMENTO SNC
LMA-M4
LMA-M5
• PREVALÊNCIA 06%
• LINHAGEM MONOCITÓIDE > 80% M.O. • SUBTIPO A: SEM MATURAÇÃO • SUBTIPO B: COM MATURAÇÃO • ANAE + • IMUNOFENOTIPAGEM: CD33 + CD13 FRACO CD34;117 - CD14;64 ++ • COMPROMETIMENTO EM SNC