Curso - Psicologia
Disciplina: Genética Humana e Evolução Resumo Resumo- Aula 10- Erros Inatos do Metabolismo
EFEITO DA MUTAÇÃO SOBRE A FUNÇÃO DA PROTEÍNA
• Perda de função:
-proteína estruturalmente anormal instável -concentração celular reduzida
-função 2ária. diminuída • Ganho de função:
-intensificação da função da proteína da quantidade ou capacidade de executar uma função
-alteração da sequência de aminoácidos Expressão heterocrônica/ ectópica:
-alteração da região reguladora do gene em época ou local anormal ERROS INATOS DO METABOLISMO
Garrod (1902): 1a. Doença metabólica – AR (ALCAPTONÚRIA)
Conceito de EIM: distúrbios determinados geneticamente que afetam as vias metabólicas da biotransformação no organismo:
deficiência de atividades de enzimas essenciais deficiência de cofatores ou ativadores enzimáticos defeito no transporte de determinado composto maioria herdadas de forma AR
Cerca de 500 EIM conhecidos → agrupados pelos seus metabólitos; vias metabólicas; função enzimática ou envolvimento de organela
SEQUÊNCIA HIPOTÉTICA DE REAÇÕES BIOQUÍMICAS TRANSPORTE E M. MINERAL CISTINÚRIA D. WILSON CARBOIDRATOS GALACTOSEMIA CLÁSSICA D. von GIERKE D. POMPE PURINAS D. LESCH-NYHAN MUCOPOLISSACARIDOSE D. HURLER D. HUNTER S. MORQUIO AMINOÁCIDOS FENILCETONÚRIA ALCAPTONÚRIA HOMOCISTINÚRIA, ALBINISMO COLESTEROL HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL ARMAZENAMENTO LIPÍDEOS D. TAY-SACHS D. GAUCHER DISTÚBIOS DO METABOLISMO
CONSEQUÊNCIAS:
• Ausência do produto final: Albinismo • Acúmulo de substrato: Galactosemia • Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA Incidência: 1:55.000 neonatos
Ausência da enzima galactose -1- fosfato uridil-transferase (fígado) metaboliza galactose glicose
Manifestação clínica:problemas gastrointestinais(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia
-cirrose hepática -catarata
-lesões do SNC e DI
-Triagem neonatal: dosagem de GAL-1-P uridil transferase no sangue Tratamento: até os 3 anos
-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS: (fenilalanina e tirosina) • FENILCETONÚRIA • ALCAPTONÚRIA • ALBINISMO AMINOÁCIDOS - FENILCETONÚRIA • Incidência: 1:2.900 nativivos
• Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes • Excesso de metabólitos
• Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU) • Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase Fenilalanina Tirosina
• Mutação de perda de função do gene que codifica a PHA MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Crianças normais ao nascer • Ingestão de fenilalanina:
• fenilalanina → retarda a mielinização → alterações neuromusculares e DI • comportamento esquizóide, hiperatividade e irritabilidade
• movimentos repetitivos (autismo) • EEG anormal (convulsões)
• vômitos constantes • urina c/ cheiro de rato • pele e cabelos claros
• O fenilacetato confere um odor “de rato” característico à urina e também já é um aspecto que ajuda para detectar a PKU em crianças.
• Teste da fralda: adicionar na urina cloreto férrico verde escuro (ácico fenilpirúvico)
• Triagem neonatal: Teste do pézinho (3-4 dias após nascimento) – dosagem da fenilalanina no sangue
• Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado
AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA (Ocronose) • Ausência de homogentisato oxidase • Defeito no catabolismo da:
TIROSINA Acúmulo de Substrato
ácido homogentísico ácido maleilacetoacético (alcaptona)
Acúmulo no sangue
Depósito nas cartilagens: orelhas, nariz, bochechas, esclera azuis, artrite Excreção na urina (oxida escura) = fralda preta
• Nas fases tardias da doença, o ácido pode-se acumular nas veias e artérias do coração, o que leva a problemas graves no coração.
• Manifestação tardia: ~ 30 anos
• Tratamento: ingestão reduzida de fenilalanina e tirosina
AMINOÁCIDOS - ALBINISMO ÓCULO-CUTÂNEO (AR) • Ausência do produto final
• Defeito no metabolismo da MELANINA
Defeito da Tirosinase que leva acúmulo de Tirosina e ausência de melanina (pele, mucosas, cabelos e olhos)
• Acuidade visual reduzida • Fotofobia
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO • LIPÍDEOS
• MUCOPOLISSACARÍDEOS
• Resultam de deficiência da função dos lisossomos DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
• Armazenamento lisossômico de lipídeos:
• Alteração no metabolismo de lipídeos → acúmulo nos lisossomos → vísceras, cérebro e vasos sanguíneos
• Gangliosidoses: D. Tay-Sachs D. de Gaucher
• Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos: Mucopolissacaridoses: S. Hurler
S. Hunter S. Morquio LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE
• Doença de Tay-Sachs: armazenamento de gangliosídeo (GM2) → deficiência de Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos) que cliva o gangliosídeo GM2 • Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de esfingolípideos ( tipo de lipídeo
• Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios)
quando necessário, é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para isto são necessários 3 componentes: uma sub-unidade , uma sub-unidade e uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a sub-unidade está inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2.
Quadro Clínico:
• frequente nos judeus Ashkenazi (1:3.600 nascimentos) • 1:27 portador do alelo mutante
• grave degeneração física e mental progressiva (1os. Anos de vida) → acúmulo de gangliosídeos (GM2) em tecido cerebral
• surdez
• incapacidade de engolir
• paralisia (perda das at. Motoras) • cegueira
MUCOPOLISSACARIDOSE
• Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos → depositados e armazenados em diversos tecidos → hepatoesplênico, nervoso, ósseo, cartilaginoso, glandular, cardiovascular, oftalmológico
• Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas: cadeias de polissacarídeos sintetizadas por células do tecido conjuntivo que são degradados por enzimas específicas dos (lisossomos)
• Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas →degradação parcial e acúmulo nos lisossomos → detectados na urina
• Ocorre acúmulo de mucopolissacarídeos como (dermatan,heparan e ceratan sulfatos)
• Essas substâncias lubrificam e protegem epitélios internos e externos de diversos animais. Estão presentes, por exemplo, na saliva (ajudando a lubrificar o alimento para facilitar a deglutição) e nas paredes do trato respiratório, retendo partículas de poeira.
• Característica fisiopatológica: presença de vacuolização citoplasmática → lisossomos → incapacitação de digestão → espessamento de todos os tecidos comprometidos
-espessamento da córnea → opacificação
-espessamento cartilaginoso → limitação articular -espessamento cel. Miocárdio → hipertrofia -comprometimento intelectual e auditivo -hepatoesplenomegalia
Síndrome de Hurler • Fácies grosseira
• baixa estatura c/deformidades esqueléticas • cifose-escoliose
• hipoacusia progressiva • hipertricose
• cabelos e sobrancelhas grossas e espessas Macroglossia/dentes separados
hipertrofia dos lábios
comprometimento intelectual progressivo Tratamento: transplante de medula óssea
Tratamento:
• Terapia de reposição enzimática, tem se mostrado útil na redução dos sintomas não neurológicos;
• Transplante de medula óssea (TMO) e transfusão de sangue do cordão umbilical também podem ser utilizados para prover as enzimas necessárias e estimular sua produção da enzima pelo organismo do portador.
• Características físicas anormais, exceto aqueles que afetam, o esqueleto e os olhos, podem ser melhorados, e a degeneração neurológica pode ser interrompida muitas vezes.
Síndrome de Hunter
• Infecções respiratórias • hérnia inguinal e umbilical • facies grotesca
• baixa estatura • limitação articular • hepatoesplenomegalia • surdez moderada
• comprometimento intelectual moderado
Tratamento:
• Reposição enzimática
• Transferência de células do sangue, de membranas amnióticas, da medula óssea e transplante de sangue do cordão umbilical de indivíduos não afetados para
indivíduos com a síndrome de Hunter. Porém não foi possível comprovar melhora no estado clínico dos pacientes no longo prazo.
Síndrome de Morquio -macrocefalia -joelho valgo
-características faciais grosseiras -dentes amplamente espaçados
-tórax em forma de sino, com as costelas afuniladas em direção à região inferior - baixa estatura
- Essa síndrome não tem tratamento específico - Transplante de medula óssea
DISTÚRBIO DO COLESTEROL: HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD) • Níveis elevados do Colesterol plasmático → transportado pela LDL • Incidência: 1:500 (heterozigoto)
• Homozigoto: 1: 1milhão
• Mutação no gene estrutural que codifica o receptor da LDL (redução de receptor): proteína da superfície celular → ligação da LDL etransferência para o interior da célula
• Heterozigotos: colesterol sangue → risco de doença coronária - depósitos nas paredes das artérias (ateromas)
• Homozigotos: níveis mais elevados de colesterol no sangue → doenças coronárias na primeira infância
- a maioria tem infartos antes dos 20 anos, - poucos sobrevivem além dos 30 anos de idade
VIA METABÓLICA DO COLESTEROL
• +400 mutações diferentes no gene do receptor de LDL
• Colesterol transportado como complexo LDL/colesterol → entra na célula por meio de receptores → endocitose → vesículas tranportadas p/ lisossomos → colesterol separado da proteína → liberado na célula
METABOLISMO DAS PURINAS Síndrome de Lesch-Nyhan
• Síndrome de Lesch-Nyhan (XR): defeito no metabolismo das purinas
superprodução de purina excesso de ácido úrico
• Defeito enzimático: deficiência da enzima Hipoxantina Fosforibosil-Transferase (HPRT) regulação na síntese de purinas converte
Guanina e Hipoxantina respectivos nucleotídeos
Quadro Clinico
• ácido úrico no sangue • Gota e cálculo renal
• cristais de urato nas articulações, cartilagem e ouvido externo • paralisia cerebral - DI
• auto-agressão e auto-mutilação
• Tratamento: Alopurinol Benzobromarona • Dieta
TRATAMENTO DIETÉTICO dos EIM
• Os EIM são doenças crônicas em geral tratadas por modificação da dieta:
-alteração do estilo de vida
-custo financeiro elevado
-distúrbios emocionais
• Manipulação da dieta ou dieta especial (alimento medicamentoso)
-restrição de substratos tóxicos (carboidratos, gorduras e aminoácidos)
-substituir cofatores deficientes (vitaminas)
