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Clínica Universitária de Doenças Infeciosas
Os desafios diagnósticos da neurossífilis:
a propósito de um caso clínico
Carolina Cabrita Abreu
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Clínica Universitária de Doenças Infeciosas
Os desafios diagnósticos da neurossífilis:
a propósito de um caso clínico
Carolina Cabrita Abreu
Orientado por:
Dr.ª Joana Boto Viana Fernandes Solano de Almeida
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RESUMO
A sífilis é uma infeção sexualmente transmissível sistémica causada pela espiroqueta Treponema pallidum que, quando invade o Sistema Nervoso Central (SNC), pode dar origem a neurossífilis, podendo afetar as meninges, as estruturas vasculares, o parênquima cerebral e a medula espinhal. A neurossífilis continua a ser um enorme desafio clínico, contando com diversas dificuldades diagnósticas devido às manifestações atípicas e inespecíficas da doença, que muitas vezes mimetizam outras síndromes; às dificuldades existentes nos testes serológicos, que não são completamente específicos ou sensíveis e que por vezes cursam com falsos negativos ou positivos; e à necessidade da realização de punção lombar para confirmar o diagnóstico através da análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), não existindo recomendações suficientemente específicas acerca de quando executar esta técnica.
Neste contexto, é apresentado e discutido um caso clínico de um doente internado no Hospital de Santa Maria com o diagnóstico de acidente vascular cerebral (AVC) para esclarecimento de etiologia. Ao longo do internamento, associado a resultados de testes serológicos realizados por rastreio, colocou-se a hipótese de diagnóstico de neurossífilis pelo que se realizou punção lombar.
Ao longo da discussão é efetuada uma revisão bibliográfica da neurossífilis e de como é confirmado o seu diagnóstico e abordam-se as problemáticas inerentes ao seu diagnóstico clínico e serológico, discutindo-se o caso clínico à luz da revisão efetuada.
O trabalho final exprime a opinião do autor e não da Faculdade de Medicina de Lisboa.
Palavras-chave: sífilis; neurossífilis; diagnóstico; testes serológicos; punção lombar;
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ABSTRACT
Syphilis is a systemic sexually transmitted disease caused by Treponema
pallidum, a spirocheta that can invade the Central Nervous System and cause
neurosyphilis, affecting the meninges, the vascular structures, the cerebral parenchyma and the spinal cord. Neurosyphilis remains a huge clinical challenge, with a variety of obstacles in the diagnosis due to the atypical and unspecific manifestations that can mimic other syndromes; the serological tests, which are not completely sensitive or specific, and sometimes result in false negatives or false positives; and the need to perform a lumbar puncture to confirm the diagnosis through the analysis of the liquor, that lacks specific recommendations. (sens e especifi)
In this context, a case report from Hospital de Santa Maria is presented and discussed, in which a patient was admitted to investigate the etiology of a stroke. During the hospitalization, and after serological tests, there was a suspicion of neurosyphilis and a lumbar puncture was performed.
Throughout the discussion, a bibliographic review of the literature and an approach to the problems that exist in the clinical and serological diagnosis of neurosyphilis are made and the case report regarding the information collected is discussed.
This report expresses the opinion of its author and not of the Faculdade de Medicina de Lisboa.
5 ÍNDICE INTRODUÇÃO ... 6 CASO CLÍNICO ... 15 DISCUSSÃO ... 19 CONCLUSÕES ... 22 AGRADECIMENTOS ... 24 BIBLIOGRAFIA ... 25
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INTRODUÇÃO
A sífilis é uma infeção sexualmente transmissível sistémica causada pela espiroqueta Treponema pallidum, que pode ser transmitida durante os estádios primário e secundário com uma eficácia de transmissão de cerca de 30%.[1] Geralmente é transmitida sexualmente através do contacto não protegido com lesões ou fluídos corporais infetados. No entanto, apesar de menos comum, pode também ser transmitida por via vertical e, mais raramente ainda, através de transfusões de hemoderivados do sangue ou instrumentos contaminados. [2, 3]
É muitas vezes conhecida como a Grande Imitadora pelas suas manifestações atípicas que são semelhantes a outros diagnósticos. [1] Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2014, a taxa média de sífilis era de 25,1 casos em 100 000 adultos a nível mundial.[4] A nível europeu, o Centro Europeu de Prevenção e Controlo das Doenças (ECDC) relata, em 2015, um rácio de seis casos em 100 000, sendo este rácio de 6,8 em 100 000 no caso de Portugal.[5] Apesar do número de casos de sífilis ter diminuído com a introdução da penicilina, continua a ser uma importante causa de infeções sexualmente transmissíveis, principalmente em países em desenvolvimento, pelo aumento da incidência da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). [6] A maioria dos casos de sífilis são reportados em homens, com um rácio de 7,7:1, com mais de 25 anos e, cerca de 62%, ocorreram em homens que têm relações sexuais com homens. [5]
A sífilis pode ser dividida em sífilis congénita e sífilis adquirida, sendo esta última dividida em sífilis recente e sífilis tardia, com base no tempo decorrido entre a aquisição da infeção e a manifestação clínica ou a deteção de teste serológico reativo. A sífilis recente inclui as formas primária, secundária e latente precoce da infeção e a sífilis tardia engloba a forma latente tardia e a forma terciária. [2]
A sífilis primária manifesta-se três a 90 dias após a exposição com uma lesão mucocutânea indolor tipicamente encontrada na região dos genitais externos, apesar de também poder ocorrer noutros locais.[2, 3, 7] Esta lesão é normalmente denominada “cancro duro” e é geralmente única, apesar de, em indivíduos imunodeprimidos, como é o caso de doentes com infeção por VIH, poderem ser múltiplas.[7]
7 A sífilis secundária ocorre em, aproximadamente, 25% dos doentes não tratados cerca de dois a oito semanas após o aparecimento do cancro duro e resulta da replicação e disseminação da bactéria mantendo-se até que o hospedeiro tenha uma resposta imune eficaz.[2, 3, 6, 7] Manifesta-se através de exantema maculopapular difuso em 50-80% dos doentes e, a maior parte dos casos resolvem espontaneamente, no entanto, em cerca de um terço dos doentes fica clinicamente latente. [8]
Durante estas duas fases, primária e secundária, ocorre um período de espiroquetemia elevada, podendo ocorrer invasão inicial do SNC em cerca de 40% dos casos, habitualmente, de resolução espontânea. [2, 9]
A sífilis latente corresponde a uma fase da infeção que não o estádio primário, secundário ou terciário e sem manifestações clínicas apesar dos testes serológicos se encontrarem positivos. [7, 10]
A sífilis terciária desenvolve-se em cerca de 25% dos doentes não tratados até 30 anos após a infeção inicial. [6] Corresponde a uma fase inflamatória progressiva e lenta da doença, que pode afetar qualquer órgão no organismo e produzir doença clínica, principalmente a nível cardíaco, dermatológico e neurológico. [7, 10]
A neurossífilis corresponde à invasão do SNC pela espiroqueta Treponema
pallidum, que por um mecanismo ainda não completamente esclarecido, apresenta
neurotropismo.[13]. A incidência anual de neurossífilis varia de 0,16 a 2,1 por 100 000 pessoas, sendo, a grande maioria dos casos, diagnosticados em casos de infeção por VIH concomitante. [7, 11, 12] A invasão do SNC pode ocorrer em qualquer estádio da doença, em cinco a trinta porcento dos doentes com sífilis, dividindo-se em neurossífilis precoce e neurossífilis tardia. A persistência da infeção no SNC é responsável pelos quadros de meningite sifilítica, definidos como neurossífilis precoce.[13] Sendo assim, a neurossífilis precoce afeta, predominantemente, o LCR, as meninges e as estruturas vasculares e é responsável por manifestações neurológicas precoces, nomeadamente disfunção dos nervos cranianos, meningite, AVC, alterações agudas do estado mental, alterações auditivas ou oftalmológicas.[10, 14] A maioria dos doentes, inclusive os não tratados, apresentam resolução espontânea. No entanto, um terço dos doentes evolui para sífilis terciária, com alterações a nível cerebral e da medula espinhal que correspondem à neurossífilis tardia. A neurossífilis tardia pode ocorrer 10-30 anos após a infeção, manifestando-se como tabes dorsalis, paresia geral e manifestações neuropsiquiátricas, incluindo demência. [2, 6, 10, 11]
8 Classicamente é possível reconhecer seis padrões de manifestações clínicas relacionadas com a neurossífilis: assintomático, meningite sifilítica, sífilis meningovascular, tabes dorsalis (ou parenquimatoso), paralisia geral e atrofia óptica. Estes seis padrões podem sobrepor-se, e um doente pode apresentar manifestações de mais de um padrão. [3, 16]
Em geral, os sintomas de neurossífilis incluem alterações da personalidade (33%), ataxia (28%), AVC (23%), sintomas oftalmológicos (17%), sintomas urinários como incontinência urinária (17%), queixas álgicas intensas (10%), cefaleias, tonturas, hipoacusia (10%) e convulsões (7%). Cerca de 32% dos doentes com neurossífilis são assintomáticos e não apresentam nenhum dos sintomas acima mencionados.[17] Os sinais de neurossífilis incluem hiporreflexia (50%), alterações sensoriais (48%), alterações pupilares (43%), alterações cranianas (36%), demência (36%), mania (35%), sinal de Romberg (24%), artropatia de Charcot (13%), hipotonia (10%) e atrofia óptica (7%). [16]
Atualmente, a neurossífilis manifesta-se mais frequentemente na forma de síndromes vasculares ou meníngeos, observando-se diminuição dos casos de anormalidades do parênquima cerebral. Pensa-se que esta alteração se deva à introdução e eficácia da penicilina na doença.[18, 19] Uma das manifestações mais comuns da neurossífilis, o AVC, enquadra-se na sífilis meningovascular, que é responsável por cerca de 30% de todos os casos de neurossífilis, sendo a artéria cerebral média (ACM) a artéria mais frequentemente envolvida. A sífilis meningovasuclar é um processo inflamatório que resulta do desenvolvimento de endarterite em pequenos vasos das meninges, cérebro e medula espinhal.[19, 20] A endarterite provoca proliferação dos fibroblastos da camada íntima, aumento da camada média e alterações inflamatórias e fibrosas na adventícia, como linfócitos e infiltração celular. O estreitamento arterial predispõe a trombose, a isquémia, a oclusão vascular e a enfarte cerebrais e pode levar a defeitos neurológicos focais ou a disfunção global do SNC.[21] Os sintomas relacionados com este quadro envolvem hemiplegia, alterações da personalidade, demência, afasia e convulsões.[19, 20]
O diagnóstico de neurossífilis é efetuado através da combinação de vários fatores, nomeadamente presença de manifestações clínicas neurológicas, testes serológicos de sífilis reativos e a análise citoquímica do LCR (incluindo a contagem diferencial de células, aplicação de testes treponémicos e não treponémicos e doseamento de albumina e imunoglobulinas).[2, 7, 10, 22] Apesar de cada um desses três
9 fatores ser importante e apoiar o diagnóstico de neurossífilis, a ausência de um dos fatores não exclui a doença, uma vez que existe a possibilidade do doente ter neurossífilis e estar assintomático ou da presença de testes serológicos negativos em doente sintomático.[7]
Dependendo do estádio de sífilis e, tendo em conta que o agente Treponema
pallidum não cresce em meios culturais, o diagnóstico pode ser estabelecido através de
testes serológicos, sendo estes o principal método de diagnóstico de sífilis ativa em adultos. No entanto, em grande parte das situações, são testes de difícil interpretação. [2] Os testes serológicos disponíveis para a sífilis dividem-se em testes treponémicos e testes não treponémicos.
Os testes treponémicos como TPHA e Fluorescent Treponemal Antibody
absorption (FTA-abs) detetam antigénios para componentes específicos do Treponema pallidum enquanto que o Treponemal Enzyme Immunoassay (EIA), também um teste
treponémico, deteta imunoglobulina (Ig) G e IgM totais anti-treponema. No geral, são testes sensíveis e específicos, mas têm uma execução lenta e dispendiosa. Os testes treponémicos têm a particularidade de se manterem positivos durante toda a vida, apesar de se poderem tornar negativos com a antibioterapia com penicilina e nos doentes com co-infeção por VIH. Desta forma, doentes que já tiveram sífilis podem apresentar o teste treponémico positivo sem terem doença ativa naquele momento.[2] Podem ainda ocorrer falsos positivos na presença concomitante de doenças autoimunes, gravidez, infeção por VIH e/ou utilização de substâncias ilícitas por via parentérica. Os falsos negativos são comuns na janela de duas a quatro semanas após a inoculação da espiroqueta.[2, 10]
Por outro lado, os testes não treponémicos, como RPR e VDRL detetam anticorpos para uma cardiolipina-colesterol-lecticina-reagina não específica que é produzida pelo hospedeiro em resposta à infeção.[23] Estes testes não são tão específicos, mas apresentam uma elevada sensibilidade na sífilis precoce e a técnica de execução é mais rápida e menos dispendiosa do que os testes treponémicos, sendo muitas das vezes utilizados como “testes de rastreio”. Estes testes são tituláveis, sendo que um valor superior a 1:32 indica doença ativa e títulos inferiores a 1:8 podem persistir durante anos, mesmo após a resolução espontânea ou o tratamento da infeção. Ainda assim, um título de RPR/VDRL inferior a 1:32 não excluí infeção ativa e a hipótese de neurossífilis deve ser sempre considerada se o título de RPR for superior ou igual a 1:32. [2, 7] Os testes não treponémicos atingem o seu valor mais elevado durante a sífilis
10 secundária, diminuindo de forma gradual, podendo, inclusivamente, tornarem-se negativos em 20 a 25% dos doentes com sífilis latente tardia não tratada.[2] Por este motivo, ao contrário dos testes treponémicos, são muito úteis para a monitorização da terapêutica. [10, 23]
Na neurossífilis precoce o VDRL sérico é quase sempre positivo.[7] Vários estudos indicam que a presença de testes não treponémicos consistentemente negativos poderá excluir neurossífilis enquanto títulos baixos e não persistentes podem corresponder a falsos positivos, no caso de estarem presentes outras infeções, doenças autoimunes, infeção por VIH, idade avançada e/ou gravidez. Por outro lado, os falsos negativos podem ser explicados pelo efeito prozona (quando a quantidade de anticorpos na amostra é desproporcional à quantidade de antigénio do teste), estádios tardios de sífilis com ou sem tratamento e/ou infeção por VIH.[2, 9] Nos doente com neurossífilis tardia, os testes não treponémicos podem estar negativos em cerca de 30% dos doentes.
[7]
Tendo em conta as elevadas taxas de falsos positivos e negativos dos dois tipos de testes, o uso de apenas um é insuficiente para o diagnóstico de sífilis, pelo que um diagnóstico presumível de sífilis assenta em dois testes: um treponémico e um não treponémico. [8, 10, 23]
O terceiro pilar do diagnóstico diz respeito às alterações no LCR, que são bastante frequentes na neurossífilis.[10] Geralmente, a análise citoquímica do LCR de um doente com neurossífilis revela pleiocitose, associada ao aumento das células mononucleadas, com contagem de leucócitos entre 10 e 100 células por µL; hiperproteinorráquia entre 50 e 100 mg/dL; e ligeira hipoglicorráquia, em cerca de 45% dos casos.[20] Na meningite sifilítica e na sífilis meningovascular evidencia-se, sobretudo, pleiocitose e hiperproteinorráquia. Por outro lado, quando ocorre envolvimento isolado de um par craniano ou quando estão presentes situações de neurossífilis tardia sequelar, particularmente quando predomina o componente parenquimatoso (por exemplo, no tabes dorsalis), pode não existir pleiocitose e/ou hiperproteinorráquia.[20] Para além da avaliação quantitativa, é necessária uma avaliação qualitativa do LCR, mais particularmente das proteínas, já que em 50 a 100% dos doentes com neurossífilis ocorre síntese intra-tecal de anticorpos, principalmente IgG. Após exclusão das alterações da barreira hemato-encefálica, através do quociente de albumina, é possível utilizar testes baseados na produção intra-tecal de anticorpos, como
11 os índices de IgG e IgM, o Intrathecal T. pallidum Antibody Index (ITPA) e o TPHA, que podem complementar o diagnóstico.[22]
Apesar do Treponema pallidum não crescer em cultura, existe também a possibilidade de realizar testes que indicam a presença da espiroqueta no LCR, à semelhança do que acontece nas serologias, o que torna este exame uma parte fundamental do diagnóstico de neurossífilis. O VDRL do LCR, por exemplo, é um exame bastante específico (aproximadamente 100%), no entanto, é pouco sensível (entre 30 a 75% de sensibilidade).[10, 13] O RPR não costuma ser realizado no LCR devido à sua alta taxa de falsos positivos.[24]A presença de VDRL positivo no LCR é considerado diagnóstico de neurossífilis mas, caso seja negativo, não se pode excluir a hipótese de neurossífilis se existir uma alta suspeição da doença. [7, 10] Nesse caso, recomenda-se a realização de um teste treponémico, que, apesar de menos específicos, é mais sensível. Porém, mesmo pela sua elevada sensibilidade, se o TPHA ou o FTA-abs estiverem positivos no LCR podem representar um falso positivo e não permitem estabelecer o diagnóstico, ainda que o título de TPHA >1:320 seja muito sugestivo de neurossífilis. Pelo contrário, quando o TPHA ou FTA-abs estão negativos no LCR tornam a hipótese de neurossífilis muito improvável.[7, 10, 13]
Em suma, sempre que os testes não treponémicos são negativos no LCR, o diagnóstico pode ser baseado na combinação da reatividade aos testes treponémicos, das alterações no estudo citoquímico do LCR e nas manifestações clínicas.[2, 25] Ainda assim, nem sempre os testes laboratoriais disponíveis permitem estabelecer o diagnóstico de forma simples, existindo muitos casos documentados de doentes com manifestações clínicas neurológicas com testes séricos positivos, no entanto com LCR sem alterações e que melhoraram com a administração de penicilina G endovenosa. [8,
14]
A decisão de realizar punção lombar em indivíduos assintomáticos é controversa. Atualmente, a presença de fatores que aumentem a probabilidade de invasão e progressão da doença no SNC assumiu um papel importante na decisão de realizar o procedimento. O estudo do LCR é particularmente importante em indivíduos infetados pelo VIH, dada a maior probabilidade de invasão do SNC, mas também pela menor capacidade de ativação da resposta imunitária e, consequentemente, da resolução espontânea da infeção. [26]
12 Quanto à realização de exame ao LCR, as indicações para a realização de punção lombar não são completamente concordantes. O Center for Disease Control and
Prevention (CDC), recomenda a punção lombar em qualquer estádio da sífilis que seja
acompanhado de disfunção de nervos cranianos, meningite, enfarte, alteração do estado mental, perda da sensibilidade vibratória, perda auditiva ou doença oftálmica.[14] Por outro lado, a International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI) aconselham a realização da punção lombar sempre que doentes com serologia positiva para sífilis se façam acompanhar de sintomas neurológicos possivelmente causados pela neurossífilis, sintomas oculares possivelmente causados por sífilis ou sintomas auditivos possivelmente causados pela sífilis, bem como na presença de infeção pelo VIH com contagem de linfócitos T CD4 menor que 350 células/mL e/ou RPR sérico superior a 1:32. [25]
Existem ainda alguns autores que acreditam que na presença de manifestações clínicas sugestivas de envolvimento neurológico (disfunção de pares cranianos, meningite, AVC ou alterações cognitivas, do comportamento ou da sensibilidade), oftalmológico (irite, uveíte, nevrite óptica ou retinite) ou otológico, assim como a presença de doença terciária noutras localizações, constituem indicação para a realização de punção lombar, independentemente da serologia do doente. [2]
Alguns estudos acrescentam ainda que a punção lombar devia ser realizada em qualquer estádio da sífilis, desde que o título do teste não treponémico seja superior a 1:32, uma vez que títulos altos têm uma maior associação com doença do SNC. Contudo, esta indicação não se encontra, até à data, preconizada em qualquer recomendação técnica. [2, 13]
Neste contexto, têm sido desenvolvidas várias técnicas no sentido de facilitar o diagnóstico de neurossífilis. Um exemplo é a aplicação de técnicas de biologia molecular, como a Polymerase Chain Reaction (PCR) que já pode ser utilizada no diagnóstico de sífilis primária. A utilização da PCR aplicada ao LCR ainda é escassa e precisa de ser aperfeiçoada.[27] Também a proteína tau (τ), uma proteína que parece marcar a degeneração/dano neuronal e que está aumentada em várias doenças (alzheimer, AVC, encefalite, doença de Creutzfeldt-Jakob), pode ser doseada no LCR e mostrou sensibilidade de 83% e especificidade de 94% para o diagnóstico de neurossífilis se superior a 300 pg/mL.[28]
13 Apesar de não serem essenciais ao diagnóstico de neurossífilis, os exames imagiológicos podem também fornecer algumas pistas. Os exames mais utilizados são a TC-CE e a RM-CE, sendo que a RM-CE parece ser mais específica do que a TC-CE. [21,
29]
. Os achados mais frequentes são os enfartes lacunares cerebrais (que se correlacionam de melhor forma com a sífilis meningovascular), no entanto também podem ser encontrados achados que aumentem a suspeição de paralisia geral (como atrofia cortical), meningite sifilítica aguda, alterações dos pares cranianos, lesões não específicas na substância branca e arterite. Por vezes é também possível não existirem quaisquer alterações nos exames de imagem. [21]
Como já mencionado, os enfartes lacunares são os achados imagiológicos mais comuns da neurossífilis, estando mais relacionados com a sífilis meningovascular. Apesar desta não ter características definidas na TC ou RM que permitam o seu diagnóstico simples, é comum os doentes com neurossífilis apresentarem enfarte cortical ou subcortical, intensificação da leptomeninge, meningite ou arterite. As áreas de enfarte mais frequentes incluem o córtex cerebral, a coroa radiada, os gânglios basais/tálamo, o cerebelo, o corpo caloso e o giro cingulado. [21, 29]
No que se refere ao tratamento da neurossífilis, o CDC recomenda como primeira linha a administração de 18 a 24 milhões de unidades de penicilina G intravenosa por dia, administrados de quatro em quatro horas ou de forma contínua, durante dez a 14 dias[10], enquanto que a IUSTI aconselha como primeira linha a administração de 12 a 14 milhões de unidades de penicilina G intravenosa de quatro em quatro horas durante 18 a 21 dias.[25] Em caso de alergia à penicilina, o CDC recomenda dose diária de duas gramas de ceftriaxone intramuscular ou intravenoso diárias durante 10 a 14 dias[10], enquanto a IUSTI sugere 200mg de doxicilina duas vezes ao dia durante 28 dias. [25] (Tabela 1)
14
Tabela 1- Recomendações terapêuticas do CDC da IUSTI para a neurossífilis.
CDC [10] IUSTI [25]
Primeira linha
Fármaco 18-24 milhões de unidades de penicilina G intravenosa por dia
12 – 14 milhões de unidades de penicilina G intravenosa por
dia Posologia Infusão contínua ou de quatro
em quatro horas Quatro em quatro horas
Duração 14 dias 18 a 21 dias
Alergia à penicilina
Fármaco
Duas gramas de ceftriaxone intramuscular ou intravenoso
por dia
200 mg de doxicilina
Posologia Uma vez por dia Doze em doze horas
Duração 10 a 14 dias 28 dias
A infeção do SNC por Treponema pallidum, a neurossífilis, continua a ser um enorme desafio da clínica, gerando discussão de aspetos pertinentes da doença a nível mundial. Tendo em conta as manifestações atípicas e inespecíficas, que muitas vezes até mimetizam outras síndromes, e as dificuldades existentes nos exames complementares, que não são completamente específicos ou sensíveis, o diagnóstico de neurossífilis nem sempre é fácil de estabelecer ou de excluir.[2, 9, 13] Alia-se, ainda, a necessidade da realização da punção lombar, uma técnica invasiva, para a qual não existem recomendações suficientemente específicas acerca de quando a executar. Neste contexto, apresenta-se um caso clínico de um doente a quem foi colocada a hipótese diagnóstica de neurossífilis e discutem-se as limitações encontradas com base numa revisão bibliográfica da matéria.
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CASO CLÍNICO
A.LC., homem de 76 anos, autónomo, ex-motorista de camiões, atualmente reformado, que deu entrada no serviço de urgência do Hospital de Santa Maria, no dia 21 de novembro de 2017 após ter sido encontrado pela esposa, sem mobilidade e com tremor generalizado, após caminhada habitual de cinco quilómetros. A esposa refere que, desde setembro de 2017 que o doente manifestava episódios de “perda de memória” (sic) e desorientação temporo-espacial. Referia ainda disúria com três dias de evolução. Negou febre, perda de conhecimento ou outras alterações.
O doente referiu antecedentes de hipertensão arterial (HTA), medicado com valsartan e hidroclorotiazida mas não controlado, hipertrofia benigna da próstata (operado em setembro de 2017) e ansiedade, medicado com lorazepam e brompazepam. À observação no Serviço de Urgência, o doente apresentava tensão arterial de 144/76mmHg, com frequência cardíaca de 65 batimentos por minuto, consciente, pouco colaborante e com episódios de desorientação temporo-espacial. Apresentava também apagamento do sulco nasogeniano à esquerda. À auscultação cardíaca, evidenciou-se um sopro sistólico de grau III/VI. Não se evidenciaram outras alterações ao exame objetivo, incluindo ao exame neurológico sumário.
Analiticamente, salientava-se discreta anemia normocítica normocrómica (11,8g/dL), hiponatrémia (134 mg/dL) e no exame de urina evidenciou-se leucocitúria.
Dos restantes exames complementares de diagnóstico à entrada, destacava-se eletrocardiograma em ritmo sinusal sem alterações relevantes; tomografia computorizada crânio-encefálica (TC-CE) evidenciando hipodensidade circunscrita ao joelho da cápsula interna esquerda, com discreto efeito de massa, que se admitia poder corresponder a lesão isquémica em fase subaguda (Fig. 1).
16 Neste contexto, o doente foi observado pela neurologia que, colocando a hipótese diagnóstica de AVC aconselhou o internamento do doente, início de anti-agregação plaquetária e realização de Ressonância Magnética Crânio-Encefálica (RM-CE). Assim, no dia 22 de novembro de 2017, o doente foi internado na enfermaria de Medicina Interna do Hospital de Santa Maria, com os dignósticos de AVC e de Infecção do Trato Urinário (ITU), tendo iniciado cefuroxima e antiagregação após colheita urina para urocultura.
Durante o período de internamento foram realizados exames complementares de diagnóstico e investigada a hipótese diagnóstica de AVC, nomeadamente: ecografia com doppler dos vasos do pescoço, que revelou um espessamento difuso das paredes arteriais com placas ateromatosas bilaterais, apresentando estenoses de 20-30% do lado direito; registo holter de 24 horas que mostrou ritmo sinusal com bloqueio de ramo direito e arritmias supraventriculares; ecocardiograma, o qual não foi possível obter o resultado; e RM-CE que revelou enfartes estratégicos tálamo-capsulares anteriores bilaterais que, à esquerda se estendiam pelo pendúnculo cerebral e à direita envolviam a coroa radiada e podiam justificar uma possível demência.
Figura 1- TC-CE do doente no Serviço de Urgência que revelou hipodensidade circunscrita ao joelho da cápsula interna esquerda, com discreto efeito de massa.
17 Como intercorrências, no quinto dia de internamento salienta-se episódio de paragem respiratória associada a mioclonias do membro superior direito que reverteram após o início de fenitoína. No contexto deste episódio, realizou-se TC-CE de urgência para excluir transformação hemorrágica do AVC, que mostrou acentuação e aumento dimensional da hipodensidade das lesões lacunares esquerdas anteriores em fase aguda e identificou nova lesão hipodensa infracentrimétrica lenticulo-capsular direita que traduzia lesão lacunar isquémica subaguda. (Fig. 2)
No decurso da investigação diagnóstica foram ainda efectuadas as serologias de VIH 1 e 2 (que se revelaram negativas) e da sífilis que evidenciaram anticorpo anti
Treponema pallidum positivo, T. pallidum Haemagglutination Assay (TPHA) positivo
(com titulação de 1/160) e Rapid Plasma Reagin (RPR) negativo. Realizou-se ainda eletroencefalograma que mostrou atividade de base lenta com atividade focal lenta e assíncrona a nível frontal e temporal, bilateralmente, justificando uma disfunção encefálica de etiologia não específica. Foi colocada a hipótese de neurossífilis pelo que
Figura 2- TC-CE do doente ao quinto dia de internamento, que, comparando com a TC-CE do serviço de urgência acentuação e aumento dimensional da hipodensidade das lesões lacunares esquerdas anteriores em fase aguda e identificou nova lesão hipodensa infracentrimétrica lenticulo-capsular direita.
18 se realizou punção lombar e o doente iniciou penicilina G. O exame do LCR evidenciou discreta elevação proteinorráquia (54.4 mg/dL) e da albumina (260mg/L), glicorráquia normal, com a presença de duas células e TPHA e Venereal Disease Research
Laboratory (VDRL) negativos.
Em relação à ITU, o resultado da urocultura foi negativo e os sintomas desapareceram.
Por se encontrar hemodinamicamente estável, mas tendo ficado com um aumento da dependência nas atividades diárias, o doente teve alta para uma unidade de cuidados continuados após 20 dias de internamento e doze dias de tratamento com penicilina, referenciado para consulta de neurologia e medicado com gabapentina, clopidogrel, lorazepam, pantoprazol, levetiracetam e midodrina.
19
DISCUSSÃO
Tendo em conta a revisão bibliográfica apresentada, discute-se de seguida o caso clínico apresentado.
O doente descrito no caso clínico, apresentava, já antes do internamento, manifestações clínicas neurológicas, como a desorientação temporo-espacial e a perda de memória. O quadro clínico que motivou o internamento, constituído por queda, com tremor generalizado, apagamento do sulco nasogeniano à esquerda e episódio de desorientação temporo-espacial, juntamente com a TC-CE realizada no serviço de urgência que evidenciava alterações que se admitiam que pudessem corresponder a lesões isquémicas em fase subaguda é consistente com o diagnóstico de AVC.
No sentido de identificar a etiologia do AVC tentou esclarecer-se se se tratava de etiologia cardioembólica, corroborada pela HTA não controlada, mas mais improvável pelo resultado do holter, que não apresentava alterações relevantes (neste caso, seria importante obter o resultado do ecocardiograma para poder excluir essa etiológica); ou se seria um AVC aterotrombótico, pelo que realizou o estudo ecográfico com doppler dos vasos do pescoço que apresentava espessamento difuso das paredes arteriais com placas ateromatosas bilaterais, apresentando estenoses de 20-30% do lado direito.
No âmbito da investigação das etiologias menos frequentes de AVC e como forma de rastreio, foram pedidos o RPR e o TPHA serológicos no início do internamento. O TPHA serológico foi positivo, no entanto, sendo este um teste treponémico que se pode manter positivo durante toda a vida, este resultado pode também remeter a uma infeção antiga resolvida, apesar do doente não referir antecedentes pessoais de sífilis ou de tratamento anterior. Esta última hipótese de sífilis curada seria também comprovada pelo RPR que se encontrava negativo, o que torna pouco provável a presença de infeção ativa, pois sendo um teste não treponémico, tem tendência a diminuir ou mesmo tornar-se negativo ao longo do tempo.
Imagiologicamente, apesar da TC-CE evidenciar um enfarte no joelho da cápsula interna esquerda, a RM-CE mostrava enfartes estratégicos que afetavam áreas tálamo-capsulares e a coroa radiada, zonas que foram descritas como sendo locais comuns de enfarte na neurossífilis. Apesar de não ser completamente consensual, optou-se por realizar punção lombar para analisar o LCR do doente que acabou por revelar alterações não muito específicas de neurossífilis: baixa proteinorráquia, presença apenas
20 de duas células, ao contrário da pleiocitose que se costuma observar na neurossífilis e elevação da glicorráquia aumentada e não diminuição da glicose, como seria de esperar. Para além das alterações inespecíficas descritas, os testes treponémicos e não treponémicos ao LCR (TPHA e VDRL) foram negativos, o que, não excluindo neurossífilis, torna a doença menos provável. Ainda assim, sendo a neurossífilis uma doença facilmente curável e, tendo em conta que os resultados testes realizados demoram ainda alguns dias a ficar disponíveis, o tratamento foi, desde logo, implementado e o doente concluiu doze dias de penicilina sem resolução do quadro. A ausência de resposta clínica e os resultados negativos afastaram então a hipótese de neurossífilis, de tal modo que não completou a terapêutica. Sendo assim, somando o antecedente pessoal de HTA não controlada e as alterações observadas na ecografia com doppler dos vasos do pescoço, é mais provável que se tenha tratado de um AVC de etiologia aterotrombótica.
Uma das questões a serem colocadas após esta análise é se o doente deveria ou não ter feito a punção lombar. A verdade é que, tendo em conta as orientações não consensuais e estando perante uma doença facilmente curável, com manifestações clínicas neurológicas sugestivas e um resultado serológico positivo, mesmo com todas as suas limitações, se torna difícil tomar uma decisão relativamente à realização do procedimento. Segundo os critérios do CDC, o doente não tinha indicação para a realização de punção lombar, uma vez que não tinha o diagnóstico de sífilis, no entanto, segundo a IUSTI, existia indicação para o procedimento, uma vez que o doente apresentava uma serologia positiva e evidenciava sintomas neurológicos.
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CONCLUSÕES
A sífilis é uma doença que se encontra em constante crescimento, particularmente devido ao constante aumento da infeção por VIH. Tendo em conta que a infeção por VIH é um fator facilitador da invasão do SNC pelo Treponema pallidum, a neurossífilis é bastante mais comum nestes doentes, o que faz com que seja cada vez mais um problema da atualidade que deve ser melhor estudado e compreendido.
A neurossífilis contínua a constituir um grande desafio para o clínico, sobretudo pelas dificuldades de diagnóstico inerentes às diferentes formas que a doença pode assumir, aos testes de diagnósticos disponíveis e às indicações que exprimem necessidade de realizar punção lombar, algo que se torna indispensável para o diagnóstico da doença.
O uso disseminado de antibióticos nos últimos anos, particularmente da penicilina, modificou consideravelmente a história natural e os estádios da sífilis e, subsequentemente, as manifestações clínicas da neurossífilis, observando-se uma passagem das formas mais típicas de neurossífilis precoce (meningite sifilítica, sífilis meningovascular e paralisia geral) e de neurossífilis tardia (tabes dorsalis, forma epilética e forma gumatosa) para apresentações cada vez mais atípicas da doença, que dificultam e limitam o diagnóstico. [30]
Os testes de diagnóstico serológicos apresentam uma considerável taxa de falsos positivos e negativos, sendo cada vez mais reportados casos de doentes com manifestações clínicas compatíveis com neurossífilis com testes serológicos negativos e nos quais o exame do LCR acaba por demonstrar alterações compatíveis com neurossífilis.
A decisão de realizar punção lombar é também uma limitação da doença, uma vez que não existem critérios específicos para indicar a realização do procedimento e este baseia-se na presença de fatores associados a uma maior probabilidade de invasão e progressão da doença no SNC. É importante que se realizem mais estudos e investigações nesta área para que se possam identificar novos indicadores e fatores que permitam ao clínico fazer uma decisão mais consciente e justificada e não tanto baseada apenas na suspeição clínica, uma vez que, em última instância, esta decisão cabe somente ao médico responsável pelo doente.
23 A identificação de novos marcadores biológicos e testes de diagnóstico e a maior experiência com as técnicas de biologia molecular poderão contribuir para os casos mais duvidosos em que os testes serológicos e do LCR atualmente existentes falham. Com esta inovação, talvez se possam estabelecer critérios mais apertados para o diagnóstico desta doença e evitar exames invasivos e ciclos de terapêutica desnecessários. São pertinentes novos conhecimentos na área da neurossífilis e mais consensos e recomendações que possam guiar os clínicos.
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AGRADECIMENTOS
À Dr.ª Joana Almeida, pela orientação, motivação, espírito crítico e auxílio durante este ano, essenciais à realização deste trabalho.
À Clínica Universitária de Doenças Infeciosas e ao Hugo, pela enorme disponibilidade e pela ajuda durante todo o processo.
Ao Serviço de Medicina ID do Hospital de Santa Maria, por me ter facultado o acesso ao caso clínico descrito que serviu de base a este trabalho.
Aos meus pais, à minha irmã e ao Cup, pelo apoio, carinho e esforço incondicionais ao longo destes seis anos, por acreditarem sempre em mim e pela paciência inesgotável para as minhas ausências.
Aos meus incríveis amigos, pela presença e preocupação constante e por terem feito destes seis anos uma viagem alucinante que guardarei sempre com muito carinho.
E ao Ruben, pelo carinho, paciência e compreensão infinitos em todos os momentos, por nunca desistir de mim e porque todos estes anos nunca seriam tão espetaculares sem a sua presença.
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