DIAMINO-DIFENIL-SULFONA, DIHIDRO-ESTREPTOMICINA YACIDO PARA-AMINO-SALICILICO, EN EL TRAT.4MIENTO
DE LA LEPRA LEPROMATOSA*
POR LOS DRES. ANTONIO GONZALEZ OCHOA’, MAKUEL IMARTIXEZ BAEZI, PEDRO LAVALLE AGUILAR2 Y SANTIAGO
CASTRO ESTRADA3
En la actualidad existe ya suficiente evidencia sobre la utilidad de las sulfonas en la t’erapéutica de la lepra lepromatosa. El empleo tanto de los derivados de la p-p’-diamino-difenil-sulfona (diazona, promín, sul- fetrona, promacetfn) como de la misma p-p’-diamino-difenil-sulfona, ha sido lo bastante difundido para que tengamos a la fecha un concepto claro del valor de esos medicamentos. Desde las primeras experimenta- ciones clínicas con proml’n y diazona, conducidas por Faget (1943) y Muir (1944) respectivamente, y del reconocimiento que se hizo en la Segunda Conferencia Panamericana Sobre Lepra (1946) en Río de Janeiro, de que las sulfonas tenían una acción t’erapéutica efectiva, fueron apareciendo año con año más observaciones sobre el uso de estos medicamentos, debiéndose mencionar como fundamentales las de Fer- nández y Carboni (1946) en Argentina, Faget y Erickson (1948) en Carville, La., Wharthon (1947) en la Guayana Inglesa, Sloan (1947) en Hawai, Dharmendra y Chatterji (1948) en la India, y Souza Lima (1948) en Brasil, conduciendo estos estudios a fundamentar la decisión tomada en el Quinto Congreso Internacional de Lepra realizado en I,a Habana (1948) de que las sulfonas constituían el medicamento de elección en la lepra. Desde ese año hasta el presente han aparecido nuevas comunicaciones que completando tal o cual aspecto del problema, o aconsejando el empleo de uno u otro derivado sulfónico, han conver- gido al mismo punto a que años antes se había llegado, o sea que las sulfonas son las drogas más activas en la terapéutica de la lepra. En ese sentido deben ser mencionados los trabajos de Souza Lima (1948) en Brasil, Davey (1948) en la Guayana Inglesa, Cochrane et al. (1949) en la India, Lowe y Smith (1949) en Nigeria, Molesworth y Narayanaswami (1949) en Malaya, Floch et al. (1949) en la Guayana Francesa, y la revisión del problema terapéutico de la lepra hecha recientement’e p )r Johansen y Erickson (1950).
Existiendo acuerdo unánime sobre la efectividad de las sulfonas, ningún interés tendría repetir hechos ya conocidos. Pero como existe en
* Trabajo leido en el Symposium sobre lepra realizado en Guadalajara, Jalisco, Mgxico, los días 15 al 18 de febrero de 1951.
1 Instituto de Salubridad y Enfermedades Tropicales, México, D. F. * Leprosario “Dr. Pedro López,” Zoquiapan, Estado de México. 3 The Squibh Institute for Medical Resenrch, New Brunswick, ?;. J.
Octubre 1952] LEPRrl LEPROMATOSA 3oí
el ánimo de quienes han usado esas drogas el desiderátum de acelerar los resultados terapéuticos que tan lentamente se consiguen, sobre todo después de algún tiempo de establecido el tratamiento-lo que parece sugerir resistencia por parte del germen a la droga-y además la con- veniencia de suprimir o disminuir los estados reaccionales producidos por las mismas sulfonas, se hace evidente la necesidad de experimentar los nuevos recursos antileprosos potenciales como ácido para-amino- salicílico y dihidro-estreptomicina, y la combinación de estos con las sulfonas, para buscar solución a los inconvenientes de la sulfonoterapia pura.
Sobre el empleo del ácido para-amino-salicílico en el tratamiento de la lepra hay escasa información. Dharmendra (1950) trató dos pacientes durante 30 semanas llegando a la conclusión de que es una droga eficaz aunque en menor grado que las sulfonas, sugiriendo que la combinación de ambas drogas podría dar mejores resultados que cada una de ellas por sepa,rado.
En cuanto a la dihidro-estreptomicina, fu6 introducida en nuestra experimentación terapéutica en vista de los magníficos resultados ob- tenidos con ese antibiótico en la infección por Mycobacterium tuberculosis
y dado el parentesco biológico de la especie M. tuberculosis con M. leprae,
consideramos justificado su empleo; además, ya Erickson (1949) y Romero Jordán y Grau Triana (1949) habían sugerido las ventajas de combinar el antibiótico con las sulfonas.
Para poder valorar la acción tanto de PAS como de DE necesitábamos compararla a la de las sulfonas. Por lo tanto, formamos un grupo testigo, sometido únicamente a la acción de la sulfona, prefiriendo la diamino- difenil-sulfona a cualquier otro de los derivados de esa droga por cons- tituir la molécula madre o molécula activa, y tener por lo tanto una farmacología más precisa, así como por tener mayor información acerca de su toxicidad.
Pretendimos estudiar la acción de los dos nuevos agent’es terapéuticos PAS y DE, ya que del primero teníamos noticia solamente de la re- ducida experimentación de Dharmendra (1950) ya mencionada, y de la segunda, la sugerencia de Erickson (1949) también citada ya. No existfa información sobre la asociación de ambas drogas, ni una valoración sobre su empleo por separado; por lo tanto, se pensó en darlas asociadas a un grupo de pacientes, dejando otro con PAS únicamente, para precisar de una vez cuál sería la utilidad de esta droga. Por fin, tomando en cuenta un posible sinergismo que pudiera existir de asociar todas estas drogas antileprosas formamos un grupo que estaría sometido a DDS, PAS y DE.
MATERIAL Y MÉTODO
308 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA
Squibb, la DDS en forma de tabletas de 0.05 gm; el PAS como granulado cubierto con un barniz (“shellac coated” a partes iguales, por peso, de barniz y de principio activo) ; finalmente la DE en forma de clorhidrato.
El material clfnico se constituyó con pacientes lepromatosos en diver- sos grados de evolución, incluyendo en cada grupo casos equiparables y virgenes de tratamiento hasta donde nos fu6 posible; se incluyeron casos tanto nodulares como difusos, y entre éstos algunos con fenómenos de Lucio. Cada grupo fu6 originalmente constitufdo con seis pacientes, pero hubo algunas deserciones, razon por la cual en los cuadros no aparece el mismo número de casos.
En esas condiciones se formaron 4 grupos: el Grupo 1, sometido a DDS únicamente, por vía oral, a la dosis de 100 mg diarios, dando 25,
50 y 25 mg respectivamente, después de cada comida; el Grupo II sometido a DE, por vía intramuscular, 1.5 gm cada tercer día y PAS, por vía oral, a la dosis de 12 gm diarios (24 gm del granulado), repartidos en tres tomas iguales después de cada comida; el Grupo III con DDS, DE y PAS, siguiendo las dosificaciones y método expuestos para cada uno de esos medicamentos. Por último el Grupo IV sometido a PAS únicamente, recibió 12 gm diariamente (24 gm del granulado). La investigación incluyó además de la valoración de la infección leprosa desde el punto de vista que pudiéramos llamar dermatológico, la aprecia- cibn del otorrinolaringólogo y la del oculista, completando el estudio con una exploración clínica general y de laboratorio. Esta comprendió estudios previos y consecutivos al tratamiento, tanto al final del primero como del segundo semestre y fueron:
(a) Del funcionamiento hepático: Las pruebas de la bromosulftalefna, bili- rrubina directa, cefalfn-colesterol y timol.
(b) De química sangulnea, determinaciones de: fosfatasa alcalina, fósforo inorg&nico, proteínas totales, albúmina y globulina, fibrinógeno, glucosa, crea- tina y urea.
(c) Los estudios hematológicos comprendieron: cuenta de eritrocitos y leu- cocitos, hemoglobina, sedimentaci6n globular, células rojas empaquetadas, hemoglobina corpuscular media, volumen globular medio, fórmula leucocitaria
diferencial.
(d) Examenes de orina estudiando: densidad, albúmina, glucosa, pH y sedi-
mento.
(e) Reacciones de Kahn y Maszini cuantitativas. (f) Reacciones a la lepromina.
(g) Baciloscopia nasal (procedimiento de Muir).
(h) Estudios histopatológicos a los 6 meses de tratados los distintos grupos.
(i) Determinaciones de concentraciones sanguineas de las drogas.
Octubre 19581
LEPRA LEPROMATOSA309
y agregando la categoría “nula.” Como mejoría “ligera,” consideramos la de aquellos casos en los que hubo ~610 una mejoría de las úlceras, reducción de los nódulos y de la infiltración, pero en los cuales las lesiones siguieron claramente presentes. En la categoría de mejorfa “moderada” incluímos los casos cuyas úlceras cicatrizaron y los nódulos y la in- filtración disminuyeron ostensiblemente. En el grado de mejoría
“grande” comprendimos aquellos enfermos en los que las úlceras, los nódulos y la infiltración desaparecieron, pero en los cuales la reacción no habla sido totalmente controlada, aunque era ya mucho menos fre- cuente y mucho menos severa. Y por fin, la categoría de mejoría “nula,” en la que la misma palabra expresa su significaci6n.
El estudio histopatológico de estos casos fue practicado mediante biopsias hechas antes de iniciarse los tratamientos, y seis meses después. Para tomar las muestras se escogieron lesiones típicas dentro del cuadro que cada caso presentaba. Dichas muestras fueron fijadas en formalina al 10% y de cada una de ellas, una parte fu6 seccionada por congelación y la otra después de haber sido incluída en parafina. Los cortes fueron teñidos con hematoxilinaeosina, por el m6todo tricrómico de Masson, con Ziehl y azul de metileno, con carbonato de plata en diversas de sus variantes, con sharlach para tinción de grasas y, ocasionalmente con otros procedimientos, tanto para tinción de bacilos (Gallego), como para tinción de fibras elásticas, etc.
Los resultados obtenidos serán expresados tomando como esquema el siguiente: infiltrados lepromatosos, atendiendo a su extensión, su densi- dad, la invasión de los anexos y la presencia de células gigantes de tipo de cuerpos extraños; por otra parte, en lo referente a bacilos, la abun- dancia de éstos, su modo de agrupación y su aparente integridad.
Al cabo de 6 meses de tratamiento, teniendo ya un criterio sobre la acción de cada una de las drogas empleadas, y de acuerdo con lo previsto de continuar con el recurso terapéutico más eficaz, sometimos a todos nuestros pacientes a la DDS. Deseando precisar la dosis de elección y observar mejor sus efectos, se continuó en igualdad de condiciones con el Grupo 1, o sea con 100 mg diarios; y con los enfermos de los grupos restantes, de acuerdo con su estado general, el grado de reacción leprosa que presentaban y el numero de drogas recibidas, se formaron 2 grupos, a uno se le administró la DDS a la dosis de 200 mg diarios y al otro a la dosis de 300 mg diarios; esta segunda parte del experimento se ha con- tinuado por G meses.
RESULTADOS
310 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANP
Durante el primer semestre (Cuadro No. l), en el Grupo 1 (DDS) la mejoría se principió a notar en las mucosas, preferentemente en la nasal. Contemporáneamente las lesiones cutáneas fueron mostrando un apagamiento en su actividad, advihiéndose disminución en el eritema y disminución en la turgencia del infiltrado. En segundo lugar vino el aplanamiento de nódulos, y después la reducción de las úlceras lo que
C:L’ADRO l.-Evolución cl%nica durante el primer semestre de Iratamiento
- ___~-
Enfermos y esquema de tratamiento
Grupo 1. DDS D. B. .._ c. R.
M. L.. <..
R. I-1, .< <. Ge G.. .
A. Ch.
Grupo II. DE y PAS
P.B ..,_..._ .< ,,_ 5. v. B..
c. v . . . . .: J.M... ._,_._<, M. P.
A. M. V. .<
l Mejoría Clínica
Grupo III. DDS, DE y PAS J. B.
s. s. ..::.:::. :- A. V.
M. R. ._ . .._ .‘. ._ J.S . . . .._ <<< <. <.
Grupo IV. PAS c. T.
F. R. .<. : :’ c. c.
C. T. <.< :. :: :.
“Nlh”
1 1
“Ligera”X X x x x x
x (murió)
s s “Moderada” X X X x s x s s s s
fué menos ostensible y frecuente que en el Grupo II. Los beneficios mencionados se presentaron con más o menos claridad en todos los enfermos de este Grupo 1, y como fenómenos favorables más tardfos se observó en 3 de los 6 rasos que componían el grupo, la reaparición de la sudoración; la repoblación del vello en 2 casos, y la mejoría de la disestesia 410 en un caso. Las figuras 1, 2, 3 y 4 corresponden a en- fermos de este grupo.
311
.
Octubre 19591 LEPRA LEPROMATOSA 315
mejoró la rinitis hubo también mejoría de la laringitis, siendo particu- larmente ostensible por su precocidad la reducción de las úlceras en 3 casos. En 4 de los 6 pacientes de este grupo hubo reaparición de la sudoración y repoblaci6n del vello.
En el Grupo III (DDS, DE y PAS) hubo en general una mejoría más marcada tanto de las lesiones mucosas como de la cicatrización de las ulceras y reducción del infiltrado y nódulos. La reaparición de la sudoración y la repoblación del vello se observó en la mitad de los casos, y en un caso hubo notable mejoría de la disestesis. A este grupo pertene- cen los dos enfermos en que la mejoría se catalogó como de “grande,” correspondiendo uno a lepromatosis difusa y el otro a nodular.
En el Grupo IV (PAS) solo se observó ligera mejoría en las mucosas y reducción de nódulos en un caso.
Al final del segundo semestre, teniendo en cuenta que solamente se usó DDS como tratamiento, los hechos más característicos aparecen sintetizados en el cuadro No. 2.
CUADRO 2.-Evolución clínica al segundo semestre de tratamiento
/ Mejoría clínica
Enfermos y esquema de tratamiento
“NIda” ___--
Grupo 1. DDS 100 mg
D. B. . . . . . C.R... ,..___...
M. L. . . .
G. G. . . . . . . . R. H. . . .
Grupo II. DDS 200 mg
M. P. . . . .
C.V.. . . . . . . . . . . J. B. . . . M.R.. . . . . . . . . .
J. S. . . . . .
Grupo III. DDS 300 mg
P. B. . x (Regresión)
s. v.. . . . . .
A. V. . . _ . .
‘Zigera” derada” “MO- --___
- _-
- ____~
‘Grande”
El Grupo IV no se incluyó en este cuadro porque no empezó a ser tratado con DDS sino al terminar el segundo semestre de tratamiento de los demás grupos.
Grupo 1 (100 mg).-La mejoría que se había iniciado durante el primer semestre continuó siendo más ostensible en tres casos; en los dos casos restantes, esta tendencia a la curación siguió en forma lenta.
316 ROLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA
primer semestre recibía JIE y PAS y que al pasar al tratamiento sul- Umico experimentb una franca mejoría que se evidenció tanto en las lesiones cutáneas como cn cl estado general. Los demAs enfermos con- tinuaron UU mejoría al mismo ritmo que venían haciéndolo con sus
medicamentos anteriores.
Grupo III (300 mg).-Los enfermos mostraron un beneficio seme-
jante al de los sometidos a las dosis menores anteriores, con excepción de un enfermo, que habiendo olkenido notable mejoría con la medica-
ción DE y PAS, sufrió una regresión consistente en la reaparición de las ulceraciones, rinitis y laringitis, durante el tratamiento sulfónico.
II. Resultados histopatológicos.-En los casos del primer grupo, tra- tados con diamino-difenil-sulfona exclusivamente, los resultados fueron
como sigue :
D. B.-En la segunda muestra los infiltrados tienen sensiblemente extensión comparable a la que se observa en la primera; la densidad de estos infiltrados es algo menor y en ambas muestras los anexos parecen igualmente afectados; hay en ambas presencia de células gigantes. LOA hrcilos son menos abundantes en la segunda muestra; se encuentran en general aislados mientras que en la primera los habia en grupos y por lo que ve a su integridad se ven más desinte- grados en la segunda biopsia que en la primera. Se puede pues roncluir de lo anterior, que hay mejoría del cuadro histopatológico.
G. G.-En este caso se observó, en relación con los infiltrados, que la segunda biopsia mostraba, en relación con la primera, ~610 alguna menor densidad y que los anexos no estaban ya invadidos; en cuanto a los bacilos, en ambas biopsias se encontraron aislados y en desintegración; en la segunda eran menos abundantes que en la primera. La conclusión puede ser en el sentido de una leve mejoría del cuadro histopatológico.
R. H.-En este caso las diferencias halladas entre el cuadro de la segunda biopsia, en relación con la primera, consisten en leve disminución de la densidad del infiltrado, con bacilos menos abundantes, aislados y no en grupos, como en la primera y más desintegrados que en ésta. Hay pues mejoría leve.
M. L.-En este caso la segunda biopsia mostró notable disminución en la densidad y en la extensión de los infiltrados; los bacilos se ven mucho menos abundantes, aislados y muy desintegrados en la segunda biopsia, con el método de Ziehl. El carbonato de plata muestra, sin embargo, mayor cantidad de bacilos o de sus restos que el Ziehl. Hay, por consiguiente, notoria mejoría histopatoló- gica.
En los enfermos del segundo grupo los resultados de las biopsias fueron como sigue:
Octubre 195f?] LEPRA LEPRQMATOSA 317
la que mostraba ya algunos caracteres interpretables tal vez como de regresión del proceso lepromatoso.
S. V.-En este caso la segunda biopsia muestra los infiltrados menos extensos, menos densos, con células más claras; en cuanto a los bacilos, ya muy escasos en la primera biopsia, en la segunda no se les encuentra. Parece haber pues notoria mejoría en el aspecto histopatológico.
A. M. V.-La segunda biopsia revela menor extensión de los infiltrados y mayor desintegración de los bacilos. Mejoría.
C. V.-Las imágenes reveladas en las dos biopsias son sensiblemente la mismas en sus varios detalles. No hubo mejoría.
En los pacientes del Grupo III, los exámenes biópsicos dieron los datos que siguen:
J. B.-En la segunda biopsia los infiltrados son menos extensos y mucho menos densos que en la primera; la invasión de los anexos es también mucho menos intensa en la segunda. Los bacilos aparecen en menor abundancia, aislados y muy desintegrados, todo lo cual parece significar notable mejoría en las lesiones a la biopsia.
M. R.-Los infiltrados son mucho menos extensos y menos densos que en el primero; los bacilos, medianamente abundantes, en paquetes e íntegros en la primera biopsia, aparecen en la segunda muy escasos, aislados y desintegrados. La mejoría parece pues notoria.
J. S.-Los infiltrados son un poco menos extensos, menos densos; la invasión glandular es también menor y hay algunas células gigantes en la segunda biopsia; los bacilos son también menos abundantes, aislados, desintegrados. Mejoría. A. V.-En cuanto a los infiltrados, el aspecto en ambas biopsias es sensible- mente igual; en cuanto a los bacilos, en la segunda son más o menos tan abun- dantes en una como en otra; en la segunda, sin embargo, aparecen aislados y muchos en desintegración. Mejoría leve.
En el Grupo IV, formado por pacientes que recibieron como trata- miento sólo ácido para-amino-salicílico, las biopsias revelaron lo si- guiente:
L. S.-En este caso la primera biopsia reveló, aparte de otros caracteres, aspectos como un proceso incipiente de necrosis en el seno de algunos nódulos lepromatosos, que no existía en la segunda muestra. Fuera de este detalle, las imágenes en ambas biopsias son sensiblemente iguales. En la segunda los bacilos fueron más abundantes que en la primera. Con las reservas del caso se puede concluir, cuando menos, ausencia de mejoría por la imagen de la segunda muestra.
F. R.-La única diferencia que parece haber entre las imágenes en la primera y la segunda biopsia es que en esta última los infiltrados parecen menos densos por mayor abundancia en ellos de células de Virchow; los bacilos parecen ser tan abundantes en una como en otra. Ausencia de mejoría.
C. C.-En este caso la segunda biopsia reveló infiltrados algo menos extensos, menos densos, con bacilos menos abundantes y en desintegración. Hay pues indicios de mejoría.
FIG.
5.-M. R. Grupo III (Diamino-difenil-sulfona,
Dihidroestreptomicina,
ácido para-amino-salicílico)
: antes del tratamiento.
FIG. 6.-M. R.: D espués del tratamiento.
FIG.
7.-M.
J,. Grupo 1 (Dinmino-difenil-sulfona,
únicamente):
antes del
trat,amiento. ’
FIG.
S.-S. V.
GrupoII (Dihidroestreptomicina
y ácido I>:tr:t-:~mino-salicilicc
antes del tratamiento.
9):
Octubre 19521 LEPRA LEPROMATOSA 321
una imagen que se consideró “sugestiva” de proceso lepromatoso, pero sin caracteres bien claros y sin bacilos; en la segunda los infiltrados eran un poco menos extensos y tampoco había bacilos.. Mejoría dudosa.
Resumiendo lo anterior (Cuadro No. 3), se puede decir que eni@ enfermos del Grupo 1, tres revelaron lo que al parecer se puede inter- pretar como mejoría leve y uno como mejoría franca; en los cuát%, pues, hubo mejoría. En los del Grupo II, un caso reveló mejoría notoria, dos mejoría leve; uno mejoría dudosa y otro ausencia de mejoría. En el Grupo III, todos revelaron mejoría; en dos notoria, en dos leve. LOS
CUADRO 3.-Resultados histopatol6gicos
Moderada
Grupo 1 G. R. D. B. ,. G. G. R.H.. M. L. G.
Grupo II 1’. B. M. P.. S.V. . A. M. V. C.V.
Grupo III J.B. M. R. J. S.. A.V.. ._
Grupo IV L. s.... F.R. . . C.C. C. T..
.
-
.- Ligera Grande + + f + i + + + + + Nula + . + +
del grupo IV revelaron uno, leve mejoría; los tres restantes ausencia notoria de mejoría o si acaso, en uno, muy leve modificación favorable; en uno de los antes citados como no mejorados, acaso se podría decir que hubo empeoramiento del cuadro histopatológico.
322 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA
III. Resultados de la baciloscopía.-Acusaron, hasta cierto punto, paralelismo con los resultados clínicos e histológicos; èn todos los pa-
cientes
hubo tendencia a la disminución del número de gérmenes y modificaciones estructurales de los mismos, consistentes en aumento de las granulaciones y disminución de la resistencia a la decoloración con alcohol al 3%.IV. Resultados
de
laboratoriogeneral.--De
las pruebas de labora- torio que se hicieron antes del tratamiento, llamó la atención la cons- tante positividad de las reacciones de floculación del cefalín colesterol y del timol. Al terminar la primera parte del estudio y a los 6 meses de iniciada la segunda experimentación, las pruebas de laboratorio general no mostraron cambios significantes, salvo en lo que se refiere a la sedi- mentación globular, viéndose una tendencia hacia la mejoría. Al final del primer semestre en el Grupo 1, tres enfermos habían mejorado sus cifras, y 3 quedaron sin modificación. En el Grupo II, 3 pacientes mejoraron, 2 no experimentaron cambio, y en1
aumentaron las cifras de sedimentación. En el Grupo III, 2 pacientes mejoraron, y 3 no experimentaron cambio apreciable. En el Grupo IV tampoco hubo cam- bios significativos.h Durante el segundo semestre de nuestra experiencia, cuando todos los pacientes quedaron sometidos a DDS, ya el cambio fué menos osten- sible puesto que sólo 1 paciente de cada grupo mejor6 sus cifras y por el contrario en uno del Grupo 1 y en otro del Grupo II hubo empeora- miento.
V. Concentraciones sanguíneas de los medicamentos.-En
cuanto a la concentración sanguínea de la DDS, los enfermos que tomaban 100mg
mostraron concentraciones que oscilaron entre 2.3 mg por litro, o sea 0.009 milimoles, a 3.6 mg o sea 0.014 milimoles. Los que recibfan 200 mg mostraron concentraciones entre 2.6 mg por litro, G 0.01 mili-mol,
a 8.8 mg o sea 0.035 milimoles y los que recibieron 300 mg de DD8 tuvieron concentraciones que variaron desde 5.5 mg ó 0.022 mili- moles a 8.8 mg 6 0.035 milimoles. Estas cifras se obtuvieron con la técnica que nos proporcionó el Dr. Edward 0. Titus del Instituto Squibb de Investigaciones Médicas, la que recupera solamente sulfona libre y hace solamente una extracción. Además, las muestras de sangre fueron obtenidas a intervalos variables después de las tomas de la DDS.Por lo que se refiere a las concentraciones de PAS, hubo desde huellas hasta 4,300 mg %.
Octubre 195.21 LEPR.1 LEPRQMhTOS.4 323
REACCIÓN LEPROSA
Por lo que respecta a la reacción leprosa la catalogamos de “ligera” cuando se presentaron escasos elementos de eritema nudoso o poli- morfo, sin fiebre ni fenómenos dolorosos; de “moderada” cuando los signos dermatológicos se acompañaron de estado febril y algias; e “in- tensa” cuando siendo las manifestaciones dermatológicas generalizadas hubo fiebre alta, y fenómenos dolorosos. Estas categorías del estado reacciona1 fueron subdivididas en “persistentes” y “fugaces” de acuerdo con su evolución.
CUADRO 4.-Reacción leprosa durante el primer semestre de tratamiento
-
Casos y esquema de tratamiento
Grupo 1. DDS D. B. C. R. A. Ch. R.H . . .
M. L. :
G. G. .
Gru@o II. DE y PAS P.B. ___._....<._._,
J.M.. _._ ...<.
M. P. . .
s. v. c. v.. A. V.
Grupo III. DDS, PAS
M. R. ,
J. S.. . . J. B. . . s. s.
A. V.
Grupo IV. PAS No hubo reacción atribuible al tratamient,o
. . . . ...<
“No1
:acción’ > ‘1 _-
Ligera” “Moderada”
X
X
X
Probable reac visceral
Mejoró la reacción
X
/
‘Persis- tente” ‘FWJZ”
X
X x
324 BOLETIli DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA
hubo reaccicín; en uno la hubo moderada y persist,ent,r y en otro se presentó una probable reacción visceral fugaz. En el Grupo III (DDS, DE y PAS) 3 pacientes no presentaron reacción; en uno fu6 “ligera” y “fugaz” y en otro “intensa” y “fugaz.” En el Grupo IV (PAS) no se presentó reacción atribuible al tratamiento.
Durante el segundo semestre en el Grupo 1 (DDS, 100 mg) y et1 el Grupo II (DDS, 200 mg) todos presentaron reacción leprosa durante el tratamiento. En el Grupo III (DDS, 300 mg) hubo reacción “ligera” y “fugaz” en 2 casos y sin reacción el tercero.
El cuadro No. 5 muestra la incidencia, intensidad y modalidad de este fenómeno en forma sintetizada. El reducido número de casos no permite sacar conclusiones definitivas, pero el análisis de los mismos es
CUADRO L-Reacción leprosa durante el segundo semestre de lralamienlo
-
Casos y dosificación de la DDS -
re - Grupo 1. 100 mg
D. B.
C. R.
M.L.. _: ‘_“’ ‘. G. G.
R. H.
Grupo II. 200 mg M. P.
J. S. C.V. J.B.. M.R...
Grupo III. 300 mg
P. B, ,
“NO acción’
X S. V. B ... X A.V. ... ... : :
> ’ <<Mo- “In- derada” tensa” ___- x x X (Regresión) / x
“Per- l “~“&aî” istente” ’
x x x x / --~ - sugestivo de que la DE parece tener influencia en la prevención de la reacci6n, pues los grupos de enfermos que recibieron el antibiótico, mostraron mayor número de casos carentes de reacción durante los meses que comprendió la primera experiencia, y como se ve en el cua- dro correspondiente al segundo semestre, la reacción leprosa apareció tan pronto se abandonó la DE para quedar sometidos únicamente a DDS.
Octubre 195i?] LEPRA LEPROMATOUA 325
TOXOCIDAD
Las manifestaciones tóxicas que se presentaron durante el primer semestre de tratamiento fueron diferentes en los distintos grupos. La anemia podríamos decir que fu& común denominador de todos los esque- mas, salvo el que comprendía PAS únicamente. Fué de tipo secundario normocítico. Para su apreciación la catalogamos en “ligera” cuando la disminución del número de glóbulos rojos fué menor de 1 millón, “mode- rada” cuando osciló entre 1 y 2 millones, y “grande” por encima de 2 millones. En el Grupo 1 (sometido a DDS) observamos anemia “mode- rada” en un solo caso, “ligera” en 2 casos, sin cambio 1 caso y 2 enfer-
mos mejoraron sus cifras eritrocíticas.
En el Grupo II (DE y PAS) 4 enfermos presentaron anemia “ligera” y uno mejoría del estado inicial.
En el Grupo III (DDS, DE y PAS) se presentó un caso de anemia “grande,” uno de anemia “moderada” y 2 de “ligera,” habiéndose ob- servado un caso con mejoría del estado anterior.
En el Grupo IV, que recibió PAS únicamente, no se observaron cam- bios hematológicos dignos de tomarse en cuenta.
Estas anemias, que como se ve son de poca importancia, pudieron controlarse fácilmente con sales de hierro.
Las modificaciones atribuibles a padecimientos hepáticos se presen- taron en 2 casos del Grupo III; consistieron en ictericia, la que cedió en unas 3 semanas a pesar de que la medicación no fué suspendida. En el Grupo II hubo un caso de hepato y esplenomegalia con fiebre alta que fué atribuída a reacción visceral.
En la piel se observó dermatitis medicamentosa en 2 casos del Grupo III, la que fué atribuída a la DE.
Cuando se alcanzó una dosis total de DE superior a 60 gm, 4 pacientes presentaron vértigos, cefalea y zumbido de oídos y uno de estos casos además hipoacusia; 3 se recuperaron totalmente y uno, sólo en parte.
En los grupos que recibían PAS, sistemáticamente se presentaron molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea).
Ninguno de los enfermos presentó complicación renal, salvo uno que falleció y del que nos ocuparemos más adelante.
En el segundo semestre de tratamiento, cuando los casos se some- tieron a la DDS, el grupo que continuó recibiendo 100 mg no presentó cambio hematológico en 3 casos, y en los otros dos casos hubo mejoría. En el grupo que recibió 200 mg no hubo cambio en un paciente, hubo mejoría en 2, y anemia “ligera” en 2. En el de 300 mg solamente 1 enfermo permaneció sin cambio alguno, y los 2 restantes mostraron anemia “ligera.”
No se presentaron manifestaciones dermatológicas ni renales. Durante el primer semestre hubo dos defunciones. La primera ocurrió en una enferma, antigua cardíaca, perteneciente al Grupo III, y en la que por el estudio histopatológico del hígado y bazo se atribuyó la muerte a infección visceral lepromatosa; ocurrió al mes y 15 días de iniciado el tratamiento. La otra defunción correspondió a una enferma del Grupo II en la que la evolución de la enfermedad, desde antes del tratamiento, se había caracterizado por intensa reacción leprosa. El estudio histopatológico de las vísceras mostró lesiones degenerativas tóxicas en el hígado y riñón.
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El Grupo 1 recibió DDS y el Grupo III DDS y además DE y PAS. Estos enfermos mostraron una mejoría mayor, pareciendo que en los que se administró DE la reacción leprosa fu6 menor que en los que se di6 únicamente DDS.
El grupo que recibió PAS únicamente, fué el que acusó resultados terapéuticos mínimos o nulos, y si tomamos en cuenta los desagradables trastornos digestivos que produce, al grado que los enfermos se resistían a tomarlo, más el costo del mismo, no se recomienda el empleo de este medicamento. En el grupo sometido a PAS más DE, la mejoría clínica, bacteriológica e histopatológica fué en algunos casos “ligera” y en otros “moderada,” acción sin duda debida a la DE, puesto que la adición del PAS, que como se vi6 al ser administrado solo no brinda utilidad digna de tomarse en cuenta, no añade probablemente ninguna ventaja a la combinación DE y PAS, pero dadas las molestias de administración del antibiótico (inyectable), el costo del mismo y el posible ataque al 80 par nervioso, no es un recurso antileproso conveniente. Quedaría por precisar, en un número más amplio de casos que permita conclusiones válidas, la utilidad que pudiera prestar la DE en el tratamiento de la lepra. Consideramos que, sin ser un medicamento fundamental, sí es aconsejable su empleo durànte las fases en que la reacción es muy in- tensa, especialmente cuando se acompaña de neuritis, pues pudimos comprobar su acción benéfica en el sentido de cohibirla o disminuirla en muchos casos, sugiriendo su empleo en lugar de la penicilina por su acción sobre el M. tuberculosis, que no posee la penicilina.
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cantidad liberada. Además, tiene las ventajas mencionadas por Smith (1950) quien en un estudio farmacológico comparativo de la DDS, la diazona y la sulfetrona, concluye que la primera tiene, sobre las otras dos, la gran ventaja de ser bien absorbida y lentamente excretada y de necesitarse pequeñas cantidades para mantener un nivel sanguíneo útil, además de su facilidad de administración por vía oral y su bajo costo, no teniendo mayor toxicidad que las otras sulfonas, como antes se había creído.
Nosotros pudimos observar resultados clínicos más satisfactorios que los obtenidos en otros experimentos con las sulfonas complejas, especial- mente por lo que toca a la desaparición de infiltrados, cicatrización de úlceras y alivio de lesiones mucosas. Por otra parte, las anemias de tipo normocítico secundario que se presentaron nunca fueron alarmantes; lo mismo puede decirse de las otras manifestaciones de toxicidad, ya que la paciente que murió y en la que se encontraron lesiones por intoxica- ciones en el hígado y riñón, pertenecía al Grupo II, es decir, al que recibía únicamente DE y PAS. .
En lo concerniente a la dosificación de esta droga nos inclinamos por las dosis bajas ya que dada la extensa prolongación del tratamiento, es necesario tomar en cuenta el riesgo de toxicidad, aunque escaso. Basa- dos también en que la mejoría alcanzada en el grupo de la dosis más baja (100 mg diarios) puede equipararse a la obtenida con dosis mayores, juzgamos que es preferible emplear sistemáticamente pequeñas canti- dades (de 100 a 200 mg diarios). Por otra parte, hay autores como Floch
et
al. (1949) que participan de ese mismo criterio.CONCLUSIONES
(1) Los grupos en los que la mejoría fué mayor fueron los que reci- bieron DDS, ya sola o en combinación con otras drogas.
(2) Cuando se emplearon la DDS más DE y PAS, o cuando se ad- ministró PAS y DE no pareció que hubiera sinergismo o acción po- tenciadora de las drogas entre sí, pudiéndose explicar la majoría más marcada del Grupo III por acción aditiva.
(3) Los tres medicamentos tienen acción terapéutica sobre la infección leprosa, siendo marcadamente superior la de la DDS sobre la DE y el PAS. De estos dos últimos medicamentos (DE y PAS), el primero sería aconsejable durante las fases de reacción intensa (pronunciándose en igual sentido Romero Jordán y Grau Triana, 1949) mientras que no recomendamos el empleo del PAS.
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tazones obligan a preferirla a cualquier otra sulfona, administrándola a .dosis bajas, entre 100 y 200 mg diarios.
RECONOCIMIZNTO
Agradecemos cumplidamente al Ing. Raúl Colorado Iris y sus colaboradores, ,l& determinaciones de niveles sanguíneos de DDS, PAS y otros estudios de
c1uimir.a sanguínea; a los Dres. Armando Treviño y Jorge Soní, por las pruebas de laboratorio clínico; al Dr. Alfredo Rolando Oest, por las fotografías clínicas y al Dr. Enrique Imaz de la Garza y la Campaña Nacional de Lucha Contra la Lepra, por las facilidades que nos brindaron en el Leprosario “Dr. Pedro Lbpez,” en Zoquiapan, D. F.
DIAMINO-DIPHENYL-SULFONE, DIHYDROSTREPTOMYCIN AND
PARA-AMINO-SALICYLIC ACID IN THE TREATMENT OF
LEPROMATOUS LEPROSY
(Summary)
Twenty-one leprosy patients, at different stages of the disease, were treated during a period of six months with PAS, DDS and DE. The first group (6 patients) received 25, 50 and 25 mg of DDS after each meal, by mouth; the second group (6 patients) 1.5 gm of DE every other day, intramuscularly and 4 gm of PAS by mouth after each meal; the third group (5 patients) DDS, DE and PAS, at the specified dosages and intervals; the fourth group PAS alone,
12 gm daily.
Thirteen of the above patients received DDS during an additional period of six months. The first group (5 patients) was given 100 mg daily; the second
(5 patients), 200 mg daily, and the third (3 patients), 300 mg daily.
The groups in which improvement was greater were those receiving DDS, either alone or in combination with other drugs.
When dinmino-diphenyl-sulfone, dihydrostreptomycin or para-amino-sali- cylic acid were used, no sinergistic or potentiating effect of these drugs was evident. The more marked improvement observed in patients of Group III can be explained on the basis of a possible additive action.
The three drugs used in these studies showed activity against leprosy, diamino- diphenyl-sulfone being by far superior of the three. The use of dihydro-strepto- mycin is advisable during episodes of severe acute leprosy reaction (Romero Jordán and Grau Triana, 1949, are of the same opinion). The use of PAS in leprosy is not recommended.
The advantages of DDS are: (1) the active parent substance of its mono- substituted derivatives, which permits a better pharmacological knowledge of this drug; (2) the smaller daily doses required; (3) that it can be given orally; (4) that its toxicity is no greater than that of the other sulfones; (5) that it is economical. For these reasons it should be preferred ta any other sulfone, ad- ministering from 100 ta 200 mg daily.
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