MARIA DE FÁTIMA DIAS DE SOUZA
Avaliação de potenciais alterações neuropsiquiátricas nos períodos agudo e subagudo precoce em pacientes vítimas de acidente vascular encefálico isquêmico Belo Horizonte 2019
Avaliação de potenciais alterações neuropsiquiátricas nos períodos agudo e subagudo precoce em pacientes vítimas de acidente vascular encefálico isquêmico
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Neurociências do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Neurociências.
Orientadora: Profa. Dra. Aline Silva de Miranda
Belo Horizonte 2019
A Deus, por me proporcionar saúde e me guiar nesta longa jornada. A minha família e amigos pelo suporte de sempre.
Ao doutor Antônio Lúcio Teixeira pela oportunidade desta pesquisa.
A minha orientadora Aline Silva de Miranda pela generosidade em me receber e pela notória e marcante orientação na elaboração deste trabalho.
Ao doutor Leonardo Cruz de Souza pelos ensinamentos e valiosa ajuda nos testes neuropsicológicos.
A doutora Érica L. M. Vieira pela colaboração na organização desta pesquisa. Aos membros do Laboratório de Investigações Médicas pela importante colaboração.
A amiga Maíra Glória de Freitas Cardoso, pelas lições e contribuição fundamental na elaboração da estatística deste trabalho.
A amiga Aline Cerqueira Lisboa pela ajuda no hospital. A FAPEMIG pelo financiamento desta pesquisa.
“O nosso cérebro é o melhor brinquedo já criado: nele se encontram todos os segredos, inclusive o da felicidade”.
Introdução: O acidente vascular encefálico (AVE) é uma síndrome clínica, de origem vascular, com início súbito de disfunção das atividades cerebrais que persiste por um tempo maior do que 24 horas. Sobreviventes de AVE são regularmente acometidos por declínio cognitivo e desordens neuropsiquiátricas, como depressão e / ou ansiedade que afetam cerca de um terço desses indivíduos. As sequelas neuropsiquiátricas, muitas vezes, são negligenciadas, tendo um impacto negativo no processo de reabilitação. Objetivos: Avaliar possíveis alterações neuropsiquiátricas em pacientes vítimas de AVE isquêmico (AVEi) nos períodos agudo (até 7 dias) e subagudo precoce (de 30 a 60 dias). Métodos: Testes neuropsicológicos foram aplicados nos pacientes internados na unidade de AVE do Hospital Municipal Odilon Behrens de dezembro de 2017 a março de 2019. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) sob número de protocolo CAAE 02811212.5.3001.5129. Neste estudo, foram admitidos pacientes com diagnóstico de AVEi com idade superior a 18 anos, de ambos os sexos, tendo tempo de ictus (tempo transcorrido entre sintomas iniciais de AVEi e atendimento nesse hospital) até 7 dias e que apresentaram a capacidade de entender e responder às perguntas dos testes neuropsicológicos que foram aplicados no leito do paciente. Foram excluídos pacientes com doenças neurológicas (como aneurisma e outras), doenças neurodegenerativas (como Doença de Alzheimer e outras), transtornos psiquiátricos prévios ao AVE (como Depressão, Ansiedade e outras), outros tipos de AVE (AVE hemorrágico), neurocirurgia, doenças inflamatórias e infecciosas (como sarcoidose, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana - HIV e outras) e no grupo “Outros” (câncer e outras condições). Foram aplicados o NIHSS (‘National Institute of Health Stroke Scale’) na admissão do paciente, o MEEM (Mini-Exame do Estado Mental), a FAB (Bateria de Avaliação Frontal) e a HADS (Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão) no hospital até 7 dias. A segunda bateria de testes neuropsicológicos de 30 a 60 dias após os primeiros sintomas, incluiu, além dos 3 testes já mencionados, o TMV (Teste de Memória Visual da Bateria Cognitiva Breve), o TFV (Teste de Fluência Verbal), o SD (Subteste Dígitos do Wechsler WAIS-III) e o TREF (Teste de Reconhecimento de Emoção Facial). Um grupo controle formado por 21 indivíduos
período agudo e 18 deles retornaram para a segunda bateria de testes neuropsicológicos de 30 a 60 dias após os primeiros sintomas. O AVEi provocou um declínio geral da eficiência cognitiva e alterações psiquiátricas na fase aguda em todos os testes aplicados. Na fase subaguda precoce, os pacientes apresentaram sintomas de ansiedade e de depressão, bem como declínio na memória imediata, evocação e reconhecimento. E o grupo de pacientes que retornaram, quando foi comparado seus escores nas fases aguda e subaguda precoce, obtiveram melhoras nos testes MEEM, FAB e HADS_A (subescala de ansiedade), mas permaneceram com sintomas de depressão no período de 30 a 60 dias, não apresentando mudança em relação ao período agudo. O NIHSS (gravidade do AVE), no período agudo pós-AVEi, piorou os resultados dos testes MEEM, FAB, HADS_A, mas não se correlacionou com a HADS_D (subescala de depressão). No período subagudo precoce, o NIHSS não se correlacionou com nenhum dos testes aplicados nessa fase. Conclusão: Indivíduos vítimas de AVE isquêmicos apresentaram prejuízos cognitivos e alterações psiquiátricas significativas. O estudo apoia a premissa de que as desordens neuropsiquiátricas pós-AVE não devem ser negligenciadas, abrindo caminho para investigações futuras com enfoque em diagnóstico, tratamento multidisciplinar e reabilitação eficaz a fim de alcançar melhor recuperação e desfechos favoráveis para esses pacientes.
PALAVRAS-CHAVE: Acidente vascular encefálico; Comprometimento neuropsiquiátrico; Cognição; Depressão; Ansiedade; Disfunção executiva; Memória; Reconhecimento de emoções; Fluência verbal; Subteste Dígitos.
Introduction: Stroke is a clinical syndrome, of vascular origin, with a sudden onset of dysfunction of brain activity that persists for more than 24 hours. Stroke survivors are regularly affected by cognitive decline and neuropsychiatric disorders such as depression and / or anxiety that affect about one-third of these individuals. Neuropsychiatric sequelae are often neglected, having a negative impact on the rehabilitation process. Objectives: To evaluate possible neuropsychiatric changes in patients with ischemic stroke (IS) in the acute (up to 7 days) and early subacute (30 to 60 days) periods. Methods: Neuropsychological tests were applied to patients admitted to the stroke unit of the Odilon Behrens Municipal Hospital from December 2017 to March 2019. The project was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Minas Gerais (UFMG) under protocol number CAAE 02811212.5.3001.5129. In this study, patients with a diagnosis of IS over 18 years of age, of both sexes, with stroke time (time elapsed between initial symptoms of IS and care in this hospital) up to 7 days and who had the ability to understand and respond to neuropsychological test questions that have been applied to the patient's bed. Patients were excluded with neurological diseases (such as aneurysm and others), neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease and others), psychiatric disorders prior to stroke (such as Depression, Anxiety and others), other types of stroke (haemorrhagic stroke), neurosurgery, inflammatory and infectious diseases (such as sarcoidosis, human immunodeficiency virus infection - HIV and others) and in the ‘Other group’ (cancer and other conditions). The NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) was applied at the patient's admission, MMSE (Mini-mental State Examination), FAB (Frontal Assessment Battery), and HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) in the hospital for up to 7 days. The second battery of neuropsychological tests 30 to 60 days after the first symptoms, which included, in addition to the 3 tests already mentioned, The Brief Cognitive Battery (BCB), Verbal Fluency Test (VFT), Digit Span subtest WAIS-III (DS) and Facial Emotion Recognition Test (FERT). A control group of 21 healthy individuals also performed the complete neuropsychological battery. Results: A total of 46 eligible patients underwent neuropsychological tests at the hospital in the acute period and 18 of them returned to the second battery of neuropsychological tests 30 to 60 days after
phase, patients presented symptoms of anxiety and depression, as well as a decline in immediate memory, recall and recognition. And the group of patients who returned, when their scores were compared in the acute and early subacute phases, had improvements in the MMSE, FAB and HADS_A (anxiety subscale) tests, but remained with depressive symptoms for 30 to 60 days, showing no change in relation to the acute period. NIHSS (acute stroke severity), in the acute post-stroke period, worsened MMSE, FAB, HADS_A, but did not correlate with HADS_D (depression subscale). In the early subacute period, the NIHSS did not correlate with any of the tests applied at that stage. Conclusion: Individuals with ischemic stroke presented cognitive impairment and significant psychiatric disorders. The study supports the premise that post-stroke neuropsychiatric disorders should not be neglected, paving the way for future research with a focus on diagnosis, multidisciplinary treatment and effective rehabilitation in order to achieve better recovery and favorable outcomes for these patients.
KEYWORDS: Stroke; Neuropsychiatric impairment; Cognition; Depression; Anxiety; Executive dysfunction; Memory; Emotion recognition; Verbal fluency; Digit span.
Figura 1 - Fluxograma da neuroinflamação ... 26 Figura 2 - Fluxo da resolução da neuroinflamação e reparo tecidual ... 29 Figura 3 - Diagrama de fluxo do recrutamento dos pacientes ... 58
Tabela 1. Características sociodemográficas dos Grupos Controle, AVE total e AVE retorno ... 59 Tabela 2. Comparação do desempenho neuropsicológico entre os Grupos AVE total e Controle no período agudo pós-AVEi ... 60 Tabela 3. Médias do desempenho neuropsicológico entre os Grupos Controle, AVE total no período agudo, AVE retorno no período agudo e AVE retorno no período subagudo precoce pós-AVEi ... 61 Tabela 4. Correlação do NIHSS com testes neuropsicológicos do Grupo AVE total no período agudo pós-AVEi ... 62 Tabela 5. Comparação do desempenho neuropsicológico entre os Grupos Controle e AVE retorno no período subagudo precoce pós-AVEi ... 63 Tabela 6. Comparação do desempenho neuropsicológico do Grupo AVE retorno no período agudo e subagudo precoce pós-AVEi ... 64 Tabela 7. Correlação NIHSS com testes neuropsicológicos Grupo AVE retorno no período subagudo precoce pós-AVEi ... 65
AA Cascata do Ácido Araquidônico
AIT Ataque Isquêmico Transitório
AHA Associação Americana do Coração
AMPA Receptor do Ácido
α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico
APA Ansiedade Pós-AVE
APPA Apatia Pós-AVE
ASCOD A (aterosclerose); S (doença de pequenos vasos); C (patologia cardíaca); O (outra causa) e D (dissecção)
AVD Atividades da Vida Diária
AVE Acidente Vascular Encefálico
AVEi Acidente Vascular Encefálico Isquêmico
ATP Trifosfato de Adenosina
BAD ‘Bcl-2-associated death promoter’
BDNF Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro
bFGF Fator de Crescimento Fibroblástico Básico
BHE Barreira Hematoencefálica
Ca2+ Íon Cálcio
CCPA Comprometimento Cognitivo Pós-AVE
CCV Comprometimento Cognitivo Vascular
CNTF Fator Neurotrófico Ciliar
COEP Comitê de Ética em Pesquisa
COXs Cicloxigenases
COX-2 Cicloxigenase-2
DALYs Anos de Vida Ajustados por Incapacidade
DAMPs Padrões Associados a Danos Moleculares
DEMPA Demência pós-AVE
DNA Ácido Desoxirribonucleico
DPA Depressão Pós-AVE
EAAT1 Transportador de Recaptação de Glutamato Astrocítico
EPO Eritropoietina
ETP Potencial de Trombina Endógena
FAST ‘Face Arm and Speech Test’
FA Fibrilação Atrial
FAB Bateria de Avaliação Frontal
FPA Fadiga Pós-AVE
GDNF Fator Neurotrófico Derivado da Glia
GENP Gerência de Ensino e Pesquisa
HADS Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão
HADS_A Subescala da HADS para Ansiedade
HADS_D Subescala da HADS para Depressão
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HIS Hemorragia Intracraniana Sintomática
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HPA Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal
ICAM-1 Molécula de Adesão Intercelular 1
IEPA Incontinência Emocional Pós-AVE
IGF Fator de Crescimento Semelhante à Insulina
IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 Interleucinas 1, 2, 4, 5 IL-6, IL-10, IL-12 Interleucinas 6, 10, 12 IL-13, IL-17, IL-18, Interleucinas 13, 17, 18
IL-23 Interleucina 23
IL-1β Interleucina-1 Beta
IL-1α Interleucina-1 Alfa
IFN-ϒ Interferon - gama
LACs Síndromes Lacunares
LFA-1 Antígeno Associado à Função Linfocitária 1
Mac-1 Antígeno Macrófago 1
MEEM Mini-Exame do Estado Mental
MMPs Metaloproteinases de Matriz
Na+/K+ ATPase Bomba de sódio/potássio ATPase
NGF Fator de Crescimento Nervoso
NIHSS ‘National Institute of Health Stroke Scale’
NLR Taxa de Neutrófilos para Linfócitos
NF-κ B Fator Nuclear κB
NK ‘Natural Killer’
NKT ‘Natural killer’ T
NMDA Receptor pós-sináptico ionotrópico do tipo N-metil-D-aspartato
eNOS NOS endotelial
iNOS Indução de NOS
nNOS NOS neuronal
NO Óxido Nítrico
NOSs Óxido Nítrico Sintases
NOX NADPH oxidase
O2- Radical Superóxido
OMS Organização Mundial de Saúde
OCSP ‘Oxfordshire Community Stroke Project’ oxLDL Lipoproteína de Baixa Densidade Oxidada P2X1-P2X7 Receptores Ionotrópicos Sensíveis
PACs Síndrome da Circulação Anterior Parcial
pCO2 Pressão Parcial de Gás Carbônico
PCR Proteína C-reativa
PDGF Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas
PMN Leucócitos Polimorfonucleares
POCs Síndrome da Circulação Posterior
QV Qualidade de Vida
RM Ressonância Magnética
ROS Espécies Reativas de Oxigênio
ROSIER Escala de Reconhecimento do AVE na sala de emergência
SD_ordem_direta_span SD quantidade de dígitos na ordem direta SD_ordem_inversa_acertos SD acertos na ordem inversa
SD_ordem_inversa_span SD quantidade de dígitos na ordem inversa
SGZ Zona Subgranular
SUS Sistema Único de Saúde
SVZ Zona Subventricular
TACs Síndrome da Circulação Anterior Total
TC Tomografia Computadorizada
T CD4+ Linfócitos T CD4+ (auxiliares)
T CD8+ Linfócitos T CD8+ (citotóxicas)
TCLE Termo de Consentimento Livre Esclarecido
TCR Receptor das Células T para Antígenos
TFV Teste de Fluência Verbal
TFV_animais TFV categoria semântica para animais TFV_F, TFV_A, TFV_S TFV fonêmico com as letras “F”, “A” e “S” TGF-β Fator de Transformação do Crescimento Beta
TGT Teste de Geração de Trombina
TH1 Células T CD4+ do tipo TH1
TH2 Células T CD4+ do tipo TH2
TLR Receptores Toll-like
TLR2, TLR4 Receptores Toll-like 2 e 4
TMV Teste de Memória Visual da Bateria Cognitiva Breve TMV_aprendizado TMV aprendizado
TMV_evocação TMV evocação
TMV_mem_incidental TMV memória incidental TMV_mem_imediata TMV memória imediata TMV_reconhecimento TMV reconhecimento
TNF Fator de Necrose Tumoral
TNF-α Fator de Necrose Tumoral Alfa
TOAST ‘Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment’
TREF Teste de Reconhecimento de Emoção Facial
Wnt Via de Sinalização da Wnt
YLDs Anos Perdidos Devido à Incapacidade
YLLs Anos de Vida Perdidos
χ2 Qui-quadrado
γδT Células γδT (linfócitos efetores com um TCR
1. INTRODUÇÃO ... 19
1.1. ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO (AVE) ... 19
1.2. EPIDEMIOLOGIA DO AVE ... 20
1.3. PATOFISIOLOGIA DO AVE ... 21
1.4. DIAGNÓSTICO DO AVE ... 31
1.5. ETIOLOGIA DO AVE... 33
1.6. FATORES DE RISCO DO AVE ... 34
1.6.1.FATORES DE RISCO NÃO-MODIFICÁVEIS ... 34
1.6.2. FATORES DE RISCO MODIFICÁVEIS ... 35
1.7. PROGNÓSTICO DO AVE ... 37
1.8. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DO AVE ... 41
1.9. SÍNDROMES NEUROPSIQUIÁTRICAS PÓS-AVE ... 42
1.9.1. COMPROMETIMENTO COGNITIVO E DEMÊNCIA ... 42
1.9.2. DEPRESSÃO E ANSIEDADE ... 43
1.9.3. OUTRAS ALTERAÇÕES PSIQUIÁTRICAS ... 45
2. RELEVÂNCIA ... 48 3. HIPÓTESE ... 49 4. OBJETIVOS ... 50 4.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 50 5. MÉTODOS ... 51 5.1. CUIDADOS ÉTICOS ... 51
5.2. DESENHO DO ESTUDO E PACIENTES ... 51
5.5.1. NIHSS (‘National Institute of Health Stroke Scale’) ... 53
5.5.2. PRIMEIRA AVALIAÇÃO NEUROPSICOLÓGICA ... 53
5.5.2.1. Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) ... 53
5.5.2.2. Bateria de Avaliação Frontal (FAB) ... 54
5.5.2.3. Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) ... 54
5.6. SEGUNDA AVALIAÇÃO NEUROPSICOLÓGICA ... 55
5.6.1. Teste de Memória Visual da Bateria Cognitiva Breve (TMV) ... 55
5.6.2. Teste de Fluência Verbal (TFV) ... 55
5.6.3. Subteste Dígitos do Wechsler WAIS-III (SD) ... 55
5.6.4. Teste de Reconhecimento de Emoção Facial (TREF) ... 56
5.7. AVALIAÇÃO NEUROPSICOLÓGICA DO GRUPO CONTROLE ... 56
5.8. ANÁLISE ESTATÍSTICA ... 56
6. RESULTADOS ... 58
6.1. PACIENTES ... 58
6.2. CARACTERÍSTICAS SOCIODEMOGRÁFICAS DOS GRUPOS ... 59
6.3. COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO NEUROPSICOLÓGICO ENTRE OS GRUPOS AVE TOTAL E CONTROLE NO PERÍODO AGUDO (ATÉ 7 DIAS DO ICTUS) ... 60
6.4. COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO NEUROPSICOLÓGICO ENTRE OS GRUPOS AVE RETORNO E CONTROLE NO PERÍODO SUBAGUDO PRECOCE (APÓS 30 A 60 DIAS DO ICTUS) ... 62
6.5. COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO NEUROPSICOLÓGICO DO GRUPO AVE RETORNO NOS PERÍODOS AGUDO E SUBAGUDO PRECOCE PÓS-AVEi... 63
9. PERSPECTIVAS ... 74 10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 75 APÊNDICE A ... 101
1. INTRODUÇÃO
1.1. ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO (AVE)
O acidente vascular encefálico (AVE) é definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma síndrome clínica, cuja causa presumida é vascular, tendo como característica sinais de rápido desenvolvimento de disfunção focal ou global (em caso de coma) das atividades cerebrais, persistindo por um tempo maior que 24 horas, ou que leva o indivíduo à morte (OMS, 1978).
O AVE pode ser isquêmico (AVEi), quando ocorre a restrição do fluxo sanguíneo para uma parte do cérebro causado por um trombo ou êmbolo no interior de um vaso, ou hemorrágico, quando há o extravasamento de sangue para o tecido cerebral (hemorragia intracerebral primária) ou para a superfície do cérebro no espaço subaracnóideo (hemorragia subaracnóidea) (HANKEY; BLACKER, 2015).
Assim, a definição clássica para o AVE é clínica e fundamentada num conceito de início repentino da perda de função neurológica focal causada por infarto ou hemorragia numa área do cérebro, retina ou medula espinal e os sintomas permanecerão por um tempo maior do que 24 horas ou levarão o indivíduo à morte prematura (HANKEY, 2017).
Um conceito atual do AVE é um evento agudo de disfunção cerebral, da retina ou medula espinal que persiste por mais de 24 horas, ou de qualquer duração, se os exames de imagens complementares de Tomografia Computadorizada (TC) ou Ressonância Magnética (RM) ou autópsia, caracterizarem um infarto focal ou hemorragia relevantes para os sintomas. Esse conceito engloba também a hemorragia subaracnóidea. Porém, o ataque isquêmico transitório (AIT) é caracterizado por uma disfunção focal que dura menos de 24 horas e sem nenhuma evidência nos exames de imagens (SACCO et al., 2013).
O AVE geralmente é classificado em fases clínicas que podem ser divididas em: hiperaguda (0 a 24 horas); aguda (de 1 a 7 dias); subaguda precoce (7 dias a 3 meses); subaguda tardia (3 a 6 meses) e uma fase crônica (após 6 meses) (BERNHARDT et al., 2017).
1.2. EPIDEMIOLOGIA DO AVE
A doença isquêmica do coração e o AVE são os maiores causadores de mortes em todo o mundo, alcançando 15,2 milhões de mortes em 2016. Essas doenças permanecem no cenário como as principais causas de morte nos últimos 15 anos. Entre as dez principais causas de morte no mundo em 2016, o AVE ocupou o segundo lugar, com quase 6 milhões de mortes e no ano de 2000, também estava em segundo lugar, com mais de 5 milhões de mortes (OMS, 2018).
A mortalidade e incidência brutas de AVE no mundo foram positivamente correlacionadas com a proporção da população com idade ≥ 65 anos, porém, países como a Áustria e a Suíça, apesar de possuírem uma grande proporção da população nessa faixa etária, apresentaram baixas taxas de mortalidade por AVE. As taxas de incidência de AVE ajustadas à idade foram maiores nos homens do que nas mulheres em quase todos os países. Dos 128 países que reportaram dados recentes (2012) de mortalidade à OMS, a mortalidade bruta por AVE foi maior na Bulgária e Grécia, e se apresentou menor, no Qatar (THRIFT et al., 2017).
Em relação à taxa de mortalidade bruta, em 2016, nos países de baixa renda, o AVE ocupou o quinto lugar, e nos países de rendas média-baixa, média-alta e alta, ocupou o segundo lugar (OMS, 2018).
No Brasil, segundo a Pesquisa Nacional de Saúde (PNS) de 2013, cerca de 2,2 milhões de brasileiros com idade ≥ 18 anos tiveram diagnóstico de AVE (IBGE, 2014).
Nessa PNS de 2013, as taxas de prevalência de AVE foram de 1,6% para homens e 1,4% para mulheres. O envelhecimento fez a taxa de prevalência aumentar, foi de 0,1% na faixa etária de 18 a 29 anos e alcançou 7,3% na faixa etária acima de 75 anos. Quanto menor a escolaridade do indivíduo, maior a taxa de prevalência. A raça/cor da pele não alterou a taxa de prevalência. E as áreas rurais tiveram taxas de prevalência menores (1%) em relação às áreas urbanas (1,6%). No que diz respeito à incapacidade pós-AVE, cerca de 568.000 pessoas apresentaram grau intenso ou muito intenso. A prevalência pontual de incapacidade de AVE foi de 29,5% para o sexo masculino e 21,5% no sexo feminino. A incapacidade funcional foi de 29,9% para pessoas com menor escolaridade sem fundamentos formais e incompletos e diminuiu com o aumento da escolaridade, indo para 10,7% em
indivíduos com superior completo. Nas áreas rurais, apesar de terem apresentado uma taxa de prevalência menor, a incapacidade funcional foi maior, de 29,6%, enquanto nas áreas urbanas, foi de 25% (BENSENOR et al., 2015).
A mortalidade e anos de vida perdidos (‘years of life lost’ — YLLs) devido à morte prematura, em 2013, foi maior no Paraguai e, em segundo lugar, no Brasil, em relação aos países da América do Sul. E, quando comparado a outros países do mundo, o Brasil apresentou o sexto YLL entre 19 países selecionados (LOTUFO, 2015).
Um estudo utilizou as informações do Global Burden of Diseases 2015, criando indicadores de mortalidade e YLLs; morbidade relacionado ao número de anos perdidos devido à incapacidade (‘years lost due to disability’ — YLDs) e dos anos de vida ajustados por incapacidade (‘disability-adjusted life years’ - DALYs) nas 27 unidades da Federação brasileira, pela doença cerebrovascular (CID-10: I-60-69). O número de óbitos aumentou tanto para o sexo masculino de 58.489 (2005) para 73.487 (2015) quanto para o sexo feminino de 56.774 (2005) para 70.591 (2015). Todavia, a mortalidade precoce (< 70 anos de idade) apresentou redução expressiva para ambos os sexos, o masculino de 45,9% (2005) para 39,7% (2015) e, principalmente para o feminino de 37,5 % (2005) para 30,5 % (2015). Os YLLs (x 1.000 hab.), ajustados por idade, também apresentaram uma redução significativa tanto para homens de 2.104,4 (2005) para 1.707,6 (2015) como para as mulheres de 1.462,1 (2005) para 1.125,8 (2015). Os YLDs (x 1.000 hab.), também ajustados por idade, reduziram no sexo masculino de 60,5 (2005) para 54,1 (2015) e no sexo feminino de 49,7 (2005) para 44,0 (2015). O DALY (x 1.000 hab.) para os homens, também diminuiu de 2.164,9 (2005) para 1.761,7 (2015) e para as mulheres de 1.511,8 (2005) para 1.169,8 (2015). Nesse período, observou-se uma desaceleração das taxas de mortalidade, ajustadas por idade, para ambos os sexos (LOTUFO et al., 2017).
1.3. PATOFISIOLOGIA DO AVE
O funcionamento das células do tecido nervoso depende fortemente da disponibilidade de oxigênio e glicose ofertados pelo fluxo contínuo do sangue, cuja interrupção, leva a grandes danos do tecido cerebral. Os neurônios são mais
sensíveis do que as células gliais e vasculares e podem morrer ou se tornarem disfuncionais. Na ausência de glicose e oxigênio, eles não podem gerar o Trifosfato de Adenosina (ATP) necessário para manter o bom funcionamento das bombas de íons que asseguram valores normais dos gradientes eletroquímicos (IADECOLA; ANRATHER, 2011).
O núcleo isquêmico corresponde ao tecido distal à oclusão de um vaso sanguíneo que é danificado de forma irreversível, rapidamente, devido a níveis basais de fluxo sanguíneo <20%, o que resulta em depleção do estoque de ATP e falha irrecuperável do metabolismo energético, onde o índice metabólico de oxigênio, um parâmetro intimamente relacionado à taxa metabólica cerebral de utilização de oxigênio, alcança um limiar irreversível de lesão, o que diferencia o núcleo isquêmico da penumbra (AN et al., 2015; LO, 2008a, 2008b; MOSKOWITZ; LO; IADECOLA, 2010; RAYASAM et al., 2017).
A penumbra isquêmica corresponde a uma área de tecido em torno do núcleo isquêmico (ASTRUP; SIESJÖ; SYMON, 1981) com reduções significativas no seu fluxo sanguíneo, mas que sofre danos mais lentamente, pois é irrigado pelo sangue da circulação colateral proveniente dos vasos de territórios adjacentes que não foram acometidos pela oclusão do vaso (JACKMAN; IADECOLA, 2015). O fluxo colateral, quase insuficiente para garantir os níveis basais de ATP e metabolismo de oxigênio, mantém o índice metabólico de oxigênio dentro de um limiar de lesão reversível, assim como gradientes iônicos normais na presença de silêncio elétrico e supressão da síntese proteica, mantém um volume de tecido funcionalmente comprometido, mas estruturalmente intacto e que tem potencial para ser recuperado se a perfusão for restabelecida, sendo alvo de intervenções terapêuticas, e sua regeneração está associada à melhora do quadro clínico neurológico. Porém, se não houver tratamentos para a reperfusão o tecido em risco também pode morrer em poucas horas e a oportunidade terapêutica é perdida (AN et al., 2015; DONNAN et al., 2009; LO, 2008a, 2008b; MOSKOWITZ; LO; IADECOLA, 2010; RAYASAM et al., 2017).
Com a oclusão do vaso, inicia-se uma cascata isquêmica cerebral, ocorre a perda do potencial de membrana denominada despolarização anóxica, pois os neurônios não podem gerar ATP para alimentar as bombas iônicas que mantêm gradientes eletroquímicos dentro de valores homeostáticos, principalmente a bomba
de sódio/potássio ATPase (Na+/K+ ATPase) (RAYASAM et al., 2017; WEILINGER et
al., 2013).
Na penumbra isquêmica, os neurônios possuem frágil metabolismo porque sofrem grande estresse e por isso, são mais vulneráveis a eventos patogênicos, principalmente ao excesso de glutamato extracelular (IADECOLA; ANRATHER, 2011).
A isquemia promove uma maior liberação de glutamato pré-sináptico bem como a reversão do transportador de recaptação de glutamato astrocítico (EAAT1), ocorrendo, assim, o acúmulo de glutamato extracelular, levando a um aumento da estimulação dos receptores pós-sinápticos ionotrópicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) e receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) o que contribui para o grande aumento do influxo de cálcio (Ca2+), sódio (Na+) e
água nos neurônios. O influxo de Na+ contribui para a despolarização da membrana
e o de Ca2+ ativa enzimas dependentes de Ca2+, incluindo as proteases calpaína e
caspase, e enzimas que produzem óxido nítrico (NO), espécies reativas de oxigênio (ROS) e metabólitos do ácido araquidônico. Todos esses eventos podem incorrer em necrose ou apoptose (morte celular programada) dos neurônios da penumbra isquêmica, de acordo com a gravidade do insulto e do estado de metabolismo dos neurônios (IADECOLA; ANRATHER, 2011; WEILINGER et al., 2013).
A oclusão arterial leva a um aumento da pressão parcial de gás carbônico (pCO2) promovendo a acidose tecidual (MENYHÁRT et al., 2017). A acidose
promove a necrose e morte celular por meio de canais iônicos de detecção de ácido (SHERWOOD et al., 2011) e a hipoperfusão leva à glicólise anaeróbica o que causa o acúmulo de lactato, e essa acidose lática também pode promover a perda neuronal (BROUNS et al., 2008; XIANG et al., 2004). Outro efeito deletério da acidose na penumbra isquêmica é a disfunção mitocondrial e a estimulação da produção de ROS (ANDERSON; TAN; MEYER, 1999).
O AVE desencadeia uma resposta inflamatória como resultado de vários fatores, como células necróticas, detritos e espécies reativas de oxigênio (ROS), ocorrendo uma cascata de eventos inflamatórios no encéfalo isquêmico (ANRATHER; IADECOLA, 2016; DZYUBENKO et al., 2018; GEORGE; STEINBERG, 2015; LI et al., 2018b; MACREZ et al., 2011), e a neuroinflamação afeta mais fortemente a penumbra, enquanto a necrose e a degeneração neuronal são mais intensas no núcleo isquêmico (HORVÁTH et al., 2018).
A inflamação tem seu início na luz do vaso sanguíneo, logo após a oclusão do mesmo, quando a hipóxia, alterações no estresse de cisalhamento e produção de ROS iniciam a cascata de coagulação sanguínea, promovem a ativação das células endoteliais e do complemento, agregação de plaquetas e liberação de citocinas, como interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF) (CARDEN; GRANGER, 2000; KIM; KAWABORI; YENARI, 2014; PEERSCHKE; YIN; GHEBREHIWET, 2010).
A isquemia do tecido nervoso encefálico engloba a imunidade inata e adaptativa. A micróglia residente no cérebro é uma das primeiras a dar resposta frente ao insulto e logo ocorre a infiltração de macrófagos periféricos, linfócitos, células dendríticas e neutrófilos (JIANG et al., 2018). Há o recrutamento de leucócitos polimorfonucleares (PMN), também chamados de neutrófilos, para o tecido cerebral afetado e esse processo começa com as moléculas de adesão P e E-selectinas sendo translocadas para a superfície da membrana das células endoteliais (HOMEISTER et al., 1998; HUANG et al., 2000; JIN et al., 2010; ZHANG et al., 1998). O TNF e IL-1 produzidos por mastócitos e macrófagos perivasculares fornecem sinais para direcionar ainda mais a migração dos leucócitos através da parede do vaso. Os neutrófilos circulantes expressam carboidratos em sua superfície que se ligam especificamente às selectinas que medeiam a fraca adesão e isso resulta no rolamento deles no endotélio. Os leucócitos expressam também outras moléculas de adesão denominadas integrinas, como antígeno associado à função linfocitária 1 (LFA-1) e antígeno macrófago 1 (Mac-1), que medeiam sua firme adesão. O TNF e IL-1 agem no endotélio para que ele expresse molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1) que são ligantes das integrinas. A firme ligação das integrinas aos seus ligantes fixam ao endotélio os neutrófilos que estão rolando. Então, eles são estimulados por quimiocinas e produtos da ativação do complemento, vão mover-se, migrando entre as células endoteliais, através da parede do vaso, ao longo do gradiente de concentração dos quimioatratores, para o sítio da lesão isquêmica (IADECOLA; ANRATHER, 2011; VIDALE et al., 2017; YILMAZ; GRANGER, 2010).
Assim, a infiltração de neutrófilos é um grande fator responsável pela ruptura severa da barreira hematoencefálica (BHE) resultando em formação de edema, ativação da micróglia cerebral e geração de citocinas inflamatórias e ROS. Um outro fator principal que promove a ruptura da BHE são as metaloproteinases de matriz
(MMPs) que medeiam a ruptura da proteína da lâmina basal, promovendo hipermeabilidade da BHE, permitindo maior extravasamento de leucócitos, edema cerebral e transformação de AVEi em hemorrágico. As cicloxigenases (COXs) constituem uma família de enzimas que estão presentes na inflamação e, principalmente a cicloxigenase 2 (COX-2), também contribuem para o rompimento da BHE. Enzimas oxidativas, dentre elas a NADPH oxidase (NOX), são encontradas no cérebro isquêmico e são fonte de ROS, causando dano oxidativo à BHE. O radical superóxido O2- é um ROS abundante no AVEi e leva ao aumento do
vazamento e do edema da BHE (SIFAT; VAIDYA; ABBRUSCATO, 2017). O tráfego de vesículas transendoteliais pode ser um mecanismo potencial para a ruptura da BHE e um estudo mostrou que o aumento no número de vesículas endoteliais foi o melhor indicador de degradação da BHE, correlacionando-se espacial e temporalmente com a severidade da ruptura da BHE (HALEY; LAWRENCE, 2017).
O estresse oxidativo tem um potencial de causar danos ao organismo se ocorrer maior produção de oxidantes em detrimento de anti-oxidantes causando um desequilíbrio fisiológico (RODRIGO et al., 2013). Óxido nítrico sintases (NOSs) são uma família de enzimas que catalisam a produção de óxido nítrico (NO), cujas três isoformas principais são: NOS neuronal (nNOS); NOS endotelial (eNOS) e NOS indutível (iNOS) (NAPOLI; IGNARRO, 2009). A iNOS nos neutrófilos e no endotélio medeia o dano tecidual na lesão cerebral isquêmica (GARCIA-BONILLA et al., 2014). Um estudo demonstrou que um inibidor da iNOS melhora o resultado do AVEi promovendo uma redução no comprometimento neurofuncional e no volume total do infarto cerebral (PÉREZ-ASENSIO et al., 2005). O estresse oxidativo nos tecidos isquêmicos afetam a integridade do genoma, causando lesões do DNA, morte celular dos neurônios, células gliais e células vasculares, além de promover prejuízos na recuperação neurológica após o AVE (LI et al., 2018a).
Após a ativação das células imunológicas, a “cascata do ácido araquidônico” (AA) é iniciada e amplifica a produção total de radicais livres desempenhando um papel importante na lesão tecidual oxidativa pós-AVEi (RINK; KHANNA, 2011).
O ATP extracelular aumenta consideravelmente após a isquemia, pois é liberado pelas células sob estresse (MELANI et al., 2005). Os receptores purinérgicos P2X7 (Rs) formam uma subclasse de receptores ionotrópicos sensíveis ao ATP (P2X1-P2X7) (ILLES; KHAN; RUBINI, 2017) e eles podem estar envolvidos no papel de limitar a formação precoce de edema, possivelmente através de
modulação das respostas gliais e posterior ativação da micróglia (KAISER et al., 2016). A grande quantidade de ATP no parênquima cerebral vai se ligar aos receptores P2X7 presentes nas células gliais, principalmente na micróglia, gerando padrões associados a danos moleculares (DAMPs) dando início às cascatas neuroinflamatórias, ativação do inflamassoma e liberação de citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-2, IL-6 e IL-18, IL-1β e IL-1α (BURNSTOCK, 2016). A Figura 1 mostra o fluxograma da neuroinflamação.
Figura 1 - Fluxograma da neuroinflamação. DAMPs: padrões moleculares associados a
danos; TLR4: receptores Toll-like 4; IFN-ϒ: Interferon gama; IL: interleucina; NK: ‘Natural Killer’; (HU et al., 2015; KANAZAWA et al., 2017; SELVARAJ; STOWE, 2017; WANG et al., 2018).
A micróglia faz parte da glia funcionando como principal moduladora das respostas imunológicas no cérebro (KREUTZBERG, 1996). Sendo originária do sistema hematopoiético, numa injúria do tecido cerebral, ela pode passar por uma mudança na sua morfologia, de um estado de repouso “ramificado” a um estado “ameboide” que se parece muito com os macrófagos circulantes, e se tornam ativas e móveis (SAIJO; GLASS, 2011; THOMAS, 1992). A micróglia ativada muitas vezes é denominada ‘macrófagos cerebrais’ (KIM et al., 2016). A micróglia e os monócitos / macrófagos ativados podem assumir dois fenótipos: classicamente ativados
(pró-inflamatórios) e alternativamente ativados (anti-inflamatórios ou protetores) (KANAZAWA et al., 2017). A micróglia do tipo classicamente ativada secreta citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12, IL-23 e NO promovendo a inflamação e a lesão tecidual. E, num papel de resolução da inflamação e reparo tecidual, a micróglia do tipo alternativamente ativada secreta citocinas antiinflamatórias, como o Fator de Transformação do Crescimento Beta (TGF-β), IL-4, IL-10, IL-13, e fatores de crescimento como o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF) (BIBER; OWENS; BODDEKE, 2014; CHU et al., 2015; MA et al., 2017; XIONG; LIU; YANG, 2016).
A morte celular devida à isquemia origina a formação de DAMPs (KONO; ROCK, 2008) que podem ser também oriundos da degradação da matriz por enzimas líticas liberadas por células mortas e pela ação das ROS nos lipídios. Ocorre, então, a produção de citocinas e ativação do complemento que induzem ainda mais a infiltração de leucócitos, provocando maiores danos ao tecido cerebral, produzindo mais DAMPs (IADECOLA; ANRATHER, 2011). Esses DAMPs vão se ligar a receptores Toll-like (TLR), principalmente os TLR2 e TLR4, induzindo a formação de mediadores inflamatórios como TNF-α, IL-1, IL-6 e iNOS (CASO et al., 2007; MARSH; WILLIAMS-KARNESKY; STENZEL-POORE, 2009; ROSENBERGER et al., 2014) e aos receptores de eliminação (‘Scavenger’) (LU et al., 2010). Todos esses receptores são abundantemente expressos na micróglia, macrófagos perivasculares e células endoteliais cerebrais regulando positivamente a expressão de genes pró-inflamatórios por meio do fator nuclear κB (NF-κ B) (IADECOLA; ANRATHER, 2011; TANG et al., 2007).
Os linfócitos T pertencem ao sistema imune adaptativo e são muito importantes durante a fase aguda, crônica e podem modular mecanismos como a neurogênese e angiogênese, sendo importantes na regeneração cerebral após o AVEi (CRAMER; BENAKIS; LIESZ, 2019). As células T CD8+ são citotóxicas e um
estudo mostrou que elas chegaram ao cérebro pós-isquemia já nas primeiras 3 a 24 horas e as células T CD4+ auxiliares e ‘Natural Killer’ (NK) aumentaram num número
bem mais expressivo às 24 horas após o evento (CHU et al., 2014). Um outro estudo mostrou um grande acúmulo de células T regulatórias (Tregs) nos dias 14 e 30 no hemisfério isquêmico (STUBBE et al., 2013). As células T CD4+ são auxiliares e
respostas imunes inatas e induzidas, promovendo a excitotoxicidade, e também podem ser TH2, secretando IL-4, IL-5 e IL-13, estimulando a imunidade humoral. As células Treg podem fazer parte do grupo das T CD4+ e levam à imunossupressão
pela produção de IL-10 e TGF-β, sendo muito importantes no controle da inflamação excessiva e podem ter um efeito de proteção na isquemia cerebral (BODHANKAR et al., 2015; WAN, 2010). As células NK são desprovidas de receptor das células T para antígenos (TCR) e não precisam da apresentação de antígenos para se tornarem ativas e produzem IFN-γ e TNF. As células ‘Natural killer’ T (NKT) possuem um TCR simplificado e exercem seu papel de citotoxicidade liberando IL-2, IFN-γ e TNF (BIRON et al., 1999). As células T CD8+ citotóxicas, NKT e NK liberam
perforina e granzima promovendo a apoptose através da permeabilização da membrana (IADECOLA; ANRATHER, 2011). As células γδT fazem parte do subconjunto de linfócitos efetores com um TCR compreendendo cadeias gama/delta (γδ), sendo capazes de reconhecer antígenos não peptídicos e reagem a sinais de perigo oriundos de células estressadas (BONNEVILLE; O’BRIEN; BORN, 2010). Essas células são ativadas pela IL-23 derivada principalmente de macrófagos infiltrados, produzindo a citocina citotóxica IL-17 causando dano cerebral (SHICHITA et al., 2009). Em um estudo, a IL-17 secretada pelas células T γδ levou ao recrutamento de neutrófilos e um anticorpo bloqueador de IL-17 pós-AVE diminuiu o tamanho do infarto bem como melhorou o resultado neurológico (GELDERBLOM et al., 2012).
A inflamação pós-AVEi é imediatamente seguida por um processo de supressão e resolução da inflamação bem como o reparo dos danos teciduais (HOOMAN; IADECOLA, 2012), iniciado pela remoção das células mortas realizada pela micróglia e macrófagos infiltrantes, principalmente os fagócitos (DENES et al., 2007; SCHILLING et al., 2005; VIDALE et al., 2017).
A fagocitose desencadeia a secreção de IL-10 e TGF-β (NATHAN; DING, 2010) e estas suprimem a apresentação de antígenos, induzem a formação de Treg, bem como inibem a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais e diminuem a produção de citocinas pró-inflamatórias (IADECOLA; ANRATHER, 2011; TAYLOR et al., 2006). A Figura 2 mostra o Fluxo da resolução da neuroinflamação e reparo tecidual.
Figura 2 - Fluxo da resolução da neuroinflamação e reparo tecidual. TGF-β: Fator de
Transformação do Crescimento beta; IGF: Fator de Crescimento Semelhante à Insulina; VEGF: Fator de Crescimento Endotelial Vascular; FGF: Fator de Crescimento de Fibroblasto; BDNF: Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro; PDGF: Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas; GDNF: Fator Neurotrófico Derivado da Glia; NGF: Fator de Crescimento Nervoso; bFGF: Fator de Crescimento Fibroblástico Básico; CNTF: Fator Neurotrófico Ciliar; EPO: eritropoietina; Wnt: via de sinalização da Wnt; IFN-ϒ: Interferon gama; IL: interleucina (HU et al., 2015; KANAZAWA et al., 2017; SELVARAJ; STOWE, 2017; WANG et al., 2018).
As respostas imunes na fase tardia do AVEi no reparo das lesões teciduais englobam a neurogênese, novas conexões neuronais, brotamento de axônios, remielinização e remodelamento da unidade neurovascular (WANG et al., 2018).
A neurogênese foi claramente demonstrada até agora em duas regiões do cérebro: a zona subventricular (SVZ) dos ventrículos laterais e a zona subgranular (SGZ) do giro denteado no hipocampo (ZHAO; DENG; GAGE, 2008). Ela é aumentada após o AVE, principalmente na SVZ (LIN et al., 2015; LINDVALL; KOKAIA, 2015) e os neuroblastos migram em direção à região da lesão isquêmica no estriado (ARVIDSSON et al., 2002; SHRUSTER et al., 2012; ZHANG et al., 2007) e córtex (OHAB et al., 2006; TSENG et al., 2018).
A micróglia no seu fenótipo anti-inflamatório é essencial no reparo dos danos teciduais por liberar fatores anti-inflamatórios como IL-4, IL-13, IL-10, e TGF-β (TANG; LE, 2016) assim como promover neurogênese, remodelação axonal, angiogênese, oligodendrogênese e remielinização (BUTOVSKY et al., 2006; HU et al., 2015; THORED et al., 2009; XIONG; LIU; YANG, 2016; YUAN et al., 2017).
Os astrócitos têm papel importante na formação da cicatriz glial (LIU; CHOPP, 2016), podem estimular a neurogênese e neuroproteção através da via de sinalização da Wnt (KALANI et al., 2008; LEBLANC et al., 2019; WEI et al., 2018). Eles também, juntamente com a micróglia, contribuem na plasticidade neuronal, formação sináptica e reparação do tecido nervoso após lesão isquêmica (LIU; CHOPP, 2016; WANG et al., 2018) secretando outros fatores neuroprotetores, como o Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF) (GEYTER et al., 2016; OKOREEH; BAKE; SOHRABJI, 2017; ZHANG; WANG; KUANG, 2018), Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) (QIAO et al., 2017; QUESSEVEUR et al., 2013; TEJEDA; DÍAZ-GUERRA, 2017; XU et al., 2018; ZHAO et al., 2017), Fator Neurotrófico Derivado da Glia (GDNF) (SHEN; LI; CHOPP, 2010; YAMAGATA et al., 2002; YAN et al., 2011; ZHANG et al., 2017b), Fator de Crescimento Nervoso (NGF) (CAO et al., 2018; KE; ZHANG, 2013), Fator de Crescimento Fibroblástico Básico (bFGF) (LIN et al., 2018; YE et al., 2016; ZHANG et al., 2017a), Fator Neurotrófico Ciliar (CNTF) (KANG et al., 2013), Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) (GREENBERG; JIN, 2013; XUE et al., 2017b) e eritropoietina (EPO) (ÅBERG et al., 2016; GONZALEZ et al., 2013; YUEN et al., 2017).
Neurônios, micróglia e macrófago produzem TGF-β que é regulado positivamente após o evento isquêmico podendo desempenhar um papel neuroprotetor inibindo as células pró-inflamatórias TH1 e TH2 e estimulando a função das células Treg (GILL; VELTKAMP, 2016; IADECOLA; ANRATHER, 2011). As células Treg têm papel fundamental na imunomodulação protetora do cérebro na lesão pós-isquêmica (LIESZ et al., 2015; LIESZ; KLEINSCHNITZ, 2016) e produzem IL-10 (LIESZ et al., 2009), uma citocina anti-inflamatória, que regulou negativamente mais de 300 genes, em que a grande maioria dos genes já conhecidos, estavam ligados direta ou indiretamente numa via inflamatória, reforçando o efeito neuroprotetor dessa citocina que é fundamental para limitar a resposta inflamatória pós-isquemia cerebral (LIESZ et al., 2014). A metaloproteinase-9 (MMP-9) derivada de neutrófilos promove a ruptura da BHE através da degradação da matriz extracelular e as células Treg podem inibi-la protegendo contra a lesão da BHE pós-AVEi (LI et al., 2014). Também, as Treg ativadas foram sugeridas para promover a neurogênese, pois elas ampliaram o número de células-tronco neurais na SVZ via IL-10 após isquemia (WANG et al., 2015).
1.4. DIAGNÓSTICO DO AVE
Para o diagnóstico de AVE, três achados podem melhorar a precisão e um provável diagnóstico: paresia (perda parcial da motricidade) facial aguda, desvio do braço no teste dos braços estendidos e disfunção da fala (GOLDSTEIN, LARRY B ; SIMEL, 2005).
O ‘Face Arm and Speech Test’ (FAST) é um teste usado para detectar uma probabilidade grande de AVE. Significa queda facial, fraqueza de braço, dificuldades de fala e tempo. O teste consiste em (HANKEY; BLACKER, 2015):
1- Rosto - pedir à pessoa para sorrir. Observar se um dos lados do rosto se inclina.
2- Braços – solicitar à pessoa para levantar ambos os braços. Observar se um braço se desloca para baixo.
3- Fala - pedir à pessoa que repita uma frase simples. Observar se o discurso é arrastado ou estranho.
4- Hora – no caso de algum desses sinais estiver presente, chamar uma ambulância imediatamente.
A escala de reconhecimento do AVE na sala de emergência (‘Recognition of Stroke in the Emergency Room’ - ROSIER) foi um instrumento validado para o uso dos médicos na sala de emergência e consiste nos três passos do FAST e mais detectar disfunção no campo visual, fraqueza nas pernas, perda de consciência ou síncope e atividade convulsiva (NOR et al., 2005).
Assim, o AVE deve ser diagnosticado clinicamente tendo em vista início abrupto dos sintomas e perda de função cerebral focal, principalmente se o paciente tiver um histórico de exposição prolongada a fatores de risco vasculares (HANKEY; BLACKER, 2015).
Alguns sintomas são considerados como preditores para o diagnóstico do AVE mesmo sem a ocorrência de eventos vasculares, são eles: paralisia repentina ou fraqueza, formigamento ou dormência, distúrbios na fala, perda visual e tontura não-ortostática (GOLDSTEIN, LARRY B ; SIMEL, 2005).
Um estudo realizado com 350 pacientes sugeriu itens na avaliação clínica com alta probabilidade para o AVE: quando um momento exato para o início dos sintomas pode ser determinado; na anamnese, o paciente apresentar uma história
definida de sintomas neurológicos focais; achados vasculares anormais (Pressão Arterial Sistólica >150 mmHg, fibrilação atrial, doença cardíaca valvular ou pulsos periféricos ausentes); presença de sinais neurológicos quando o ‘National Institute of
Health Stroke Scale’ (NIHSS), uma escala de comprometimentos neurológicos que
mede a gravidade do AVE (BROTT et al., 1989; LYDEN et al., 1994, 1999), for aplicado; se os sinais puderem ser lateralizados para o lado esquerdo ou direito do cérebro e quando uma subclassificação clínica do AVE, a ‘Oxfordshire Community
Stroke Project’ (OCSP), for possível. E uma menor probabilidade para o diagnóstico
de AVE quando o paciente apresentar comprometimento cognitivo conhecido e achados anormais em qualquer outro sistema (sinais anormais respiratórios, abdominais ou outros) (HAND et al., 2006).
A classificação OCSP apresenta quatro síndromes baseadas nas características clínicas do AVE (BAMFORD et al., 1991):
1- Síndromes Lacunares (LACs): infartos no território das artérias perfurantes profundas. Esses pacientes cursam com Síndrome motora pura, Síndrome sensitiva pura ou Síndrome sensitivo-motora. Hemiparesia atáxica. Disartria – ‘Clumsy Hand’ (Mão desajeitada).
2- Síndrome da Circulação Anterior Total (TACs): infartos cerebrais em áreas da grande circulação anterior com comprometimento cortical e subcortical. Hemiplegia. Hemianopsia. Disfunção cortical superior (linguagem, função visuoespacial, nível de consciência).
3- Síndrome da Circulação Anterior Parcial (PACs): infartos mais restritos e predominantemente corticais. Déficit sensitivo-motor e hemianopsia. Déficit sensitivo-motor e disfunção cortical. Disfunção cortical e hemianopsia. Disfunção cortical e motor puro (monoparesia). Disfunção cortical isolada.
4- Síndrome da Circulação Posterior (POCs): infartos associados ao território arterial vertebrobasilar. Paralisia de nervo craniano (única ou múltipla) ipsilateral e déficit sensitivo-motor contralateral. Déficit sentivo-motor bilateral. Alterações dos movimentos conjugados dos olhos. Disfunção cerebelar sem déficit de trato longo ipsilateral. Hemianopsia isolada ou cegueira cortical.
A TC craniana sem contraste é o exame padrão inicial de diagnóstico, uma vez que é largamente disponível e rápido, apresentando sensibilidade bastante precisa para revelar hemorragia intracraniana aguda. Porém, para o diagnóstico de AVEi agudo, a TC é ineficaz no caso da isquemia focal ser recente (minutos a horas),
pequena ou na fossa posterior. Também, a TC se mostra bastante limitada no diagnóstico de uma pequena hemorragia subaracnóidea ou se ela for feita atrasada, pois o sangue subaracnóideo pode se degradar. No caso de hemorragia subaracnoidea em 12 horas, a TC tem sensibilidade de 98%, de 93% em 24 horas e diminui rapidamente após 10 dias (HANKEY; BLACKER, 2015).
A imagem ponderada de difusão por ressonância magnética (‘Diffusion
Weighted Imagin - Magnetic Resonance Imaging’; DWI-MRI) detecta isquemia
cerebral aguda em cerca de 90% dos pacientes com AVEi e em torno de um terço dos pacientes com sintomas transitórios com duração inferior a 24 horas (AIT) (BRAZZELLI et al., 2014; BRUNSER et al., 2013).
A DWI-MRI pode ser indicada para auxiliar no diagnóstico de AVE em pacientes que apresentam sintomas clínicos que podem confundir com outras doenças como, por exemplo, convulsões, enxaqueca, hipoglicemia, tumor, encefalite, abscesso e esclerose múltipla (HANKEY, 2017).
1.5. ETIOLOGIA DO AVE
Estudos evidenciaram que a maioria dos AVEs são isquêmicos, cerca de 70 a 80%, seguidos de hemorragia intracerebral variando em torno de 15%, aproximadamente 4% por hemorragia subaracnóidea e o restante do tipo indeterminado (BENJAMIN et al., 2019; FEIGIN; NORRVING; MENSAH, 2017; MEIRHAEGHE et al., 2018; SEDOVA et al., 2017; TAKASHIMA et al., 2017).
As causas do AVEi podem ser apontadas como embolia do coração, embolia artéria-a-artéria e doença de pequenos vasos ‘in-situ’ (HANKEY, 2017).
Uma classificação baseada na etiologia para AVE isquêmico é o ‘Trial of Org
10172 in Acute Stroke Treatment’ (TOAST) que evidencia cinco subtipos: 1)
aterosclerose de grandes artérias; 2) cardioembolismo; 3) oclusão de pequenos vasos; 4) acidente vascular cerebral de outra etiologia determinada e 5) acidente vascular cerebral de etiologia indeterminada (ADAMS et al., 1993).
Uma outra classificação denominada ASCOD onde cada paciente é classificado em cinco fenótipos: A (aterosclerose); S (doença de pequenos vasos); C (patologia cardíaca); O (outra causa) e D (dissecção). Também atribui um grau de possibilidade de relação causal com as doenças potenciais subjacentes encontradas
no AVE isquêmico: 1) se a doença está presente e pode potencialmente ser uma causa; 2) se a doença está presente, mas o link de causalidade é incerto; 3) se a doença está presente, mas o link de causalidade é improvável; 0) se a doença estiver ausente; 9) se o trabalho for insuficiente para classificar a doença. Essa classificação procurou fazer uma melhor descrição entre a sobreposição de doenças subjacentes a um evento isquêmico cerebral em um paciente com AVE (AMARENCO et al., 2013).
1.6. FATORES DE RISCO DO AVE
No que se refere aos fatores de risco para o AVE, podem ser citados dois grupos: não-modificáveis e modificáveis (BOEHME; ESENWA; ELKIND, 2017).
1.6.1. FATORES DE RISCO NÃO-MODIFICÁVEIS
Entre os fatores de risco não-modificáveis estão: idade (a incidência de AVE aumenta a cada década de vida tanto em mulheres quanto em homens); sexo; raça-etnia e genética (BOEHME; ESENWA; ELKIND, 2017; GIRIJALA; SOHRABJI; BUSH, 2017).
Estudos evidenciaram que as mulheres foram mais idosas do que os homens quando tiveram o primeiro AVE. Em grupos mais jovens, a incidência de AVE tende a ser maior em homens que em mulheres, e esse quadro inverte quando a faixa etária aumenta, principalmente acima de 85 anos de idade, onde a incidência de AVE em mulheres tende a ser maior do que em homens (BERGLUND; SCHENCK-GUSTAFSSON; VON EULER, 2017; MEIRHAEGHE et al., 2018; ONG et al., 2017; SEDOVA et al., 2017; TAKASHIMA et al., 2017).
O risco de AVE primário é maior em negros do que em brancos e, além disso, os negros podem ter maior chance de sofrer um AVE recorrente (HOWARD et al., 2016, 2011; PARK; OVBIAGELE, 2016). A incidência de AVE, letalidade e mortalidade varia entre os diferentes países (THRIFT et al., 2017) e estudos demonstraram o impacto dos fatores de risco de AVE em raças-etnias diferentes (OWOLABI et al., 2017; PATEL et al., 2017).
Estudos revelaram condições genéticas relacionadas a um maior risco de AVE: o locus próximo ao gene TSPAN2 e o gene HDAC9 foram associados a AVE devido a aterosclerose de grandes artérias, o gene PITX2 e o gene ZFHX3 a AVE cardioembólico (PULIT et al., 2016) e o cromossomo 6p25 perto do gene FOXF2 à doença de pequenos vasos (CHAUHAN et al., 2016). Um estudo mostrou que portadores de alelos de perda de função do CYP2C19 têm maior risco de AVE e eventos vasculares compostos que os não portadores entre pacientes com AVEi ou AIT tratados com clopidogrel, um pró-fármaco, cujos metabólitos incluem um inibidor da agregação plaquetária, prevenindo eventos aterotrombóticos. (PAN et al., 2017). Os miRNAs são uma classe de reguladores pós-transcricionais da expressão gênica e são conhecidos por estarem envolvidos na doença cerebrovascular. Eles estão envolvidos no AVE da artéria carótida em geral e na ruptura de placas instáveis da artéria carótida, em particular (MAITRIAS et al., 2017).
1.6.2. FATORES DE RISCO MODIFICÁVEIS
Os ‘Fatores de risco modificáveis’ são aqueles que, se tratados adequadamente, ou se houver uma mudança de comportamento, reduzem a incidência de AVE (BOEHME; ESENWA; ELKIND, 2017).
Dentre eles, pode ser mencionada a hipertensão, que é uma causa de AVE e quando ela é devidamente controlada para valores normotensos diminui o risco (FAN et al., 2017; HAN et al., 2017; LACKLAND et al., 2018; XU et al., 2017).
Outros fatores de risco modificáveis são o diabetes e a síndrome metabólica (MetS). Um estudo forneceu suporte para que o diabetes mellitus II (DM2) possa estar causalmente associado ao AVE de grandes artérias (LARSSON et al., 2017). A proteinúria persistente, incidente e remitente é um indicador independente do risco de AVE em indivíduos diabéticos e pré-diabéticos (WANG et al., 2017a). O risco de vida residual do AVE foi significativamente maior em homens e mulheres com diabetes na meia-idade (TURIN et al., 2017). A pioglitazona, medicamento antidiabético, reduz o AVE recorrente e os principais eventos vasculares em pacientes com AVEi com resistência à insulina, pré-diabetes e DM (LEE et al., 2017). Também, a pioglitazona foi associada à diminuição do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores, dentre eles o AVE, em pessoas com resistência
à insulina, pré-diabetes e DM (LIAO et al., 2017). Uma meta-análise sugeriu que a MetS pode ser um importante fator de risco de AVE, principalmente AVEi e, particularmente entre mulheres (LI et al., 2017). A MetS e seus principais componentes podem ser potentes preditores de AVEi a longo prazo. Assim, o foco deve estar na identificação e no controle adequado dos seus componentes para evitar a ocorrência de AVE (SARRAFZADEGAN et al., 2017). DM ou DM e MetS concomitantes foram associadas a um aumento do risco de AVE recorrente em pacientes com AVEi menor ou AIT (CHEN et al., 2017). Em indivíduos metabolicamente saudáveis, a obesidade não aumentou o risco de AVEi, independentemente da gravidade da obesidade. E em indivíduos não-saudáveis metabolicamente, ser obeso estava significativamente associado ao aumento do risco de AVE (LEE et al., 2018).
Um fator de risco importante para o AVE é a dislipidemia (KOPIN; LOWENSTEIN, 2017). Melhor aderência às estatinas em indivíduos com hipercolesterolemia foi associada a um menor risco de AVE, particularmente, AVEi (COLLINS et al., 2016; HERTTUA et al., 2016).
A fibrilação atrial (FA) está relacionada ao forte aumento do risco de tromboembolismo e AVE. Tanto ela pode desencadear o AVE ou esse pode desencadeá-la, uma vez que ele pode afetar os centros autonômicos cerebrais. Sendo assim, o acompanhamento e tratamento da FA torna-se primordial antes ou após o evento cerebrovascular (KAMEL et al., 2016; MAKIMOTO et al., 2017; THIJS, 2017). O uso de anticoagulação é essencial, e em pacientes com FA não valvar, a cessação da anticoagulação oral foi associada ao aumento do risco de AVE (RIVERA-CARAVACA et al., 2017; XIAN et al., 2017). Porém, a anticoagulação em longo prazo pode oferecer o risco de sangramento em alguns pacientes. Assim, a oclusão do apêndice atrial esquerdo (fonte provável de trombo em grande parte dos pacientes) pode ser uma estratégia para diminuir o risco de AVE em pacientes que apresentam uma contraindicação à anticoagulação em longo prazo (BAJWA et al., 2017).
A estenose da artéria carótida sintomática ou assintomática é uma causa de AVEi e deve ser tratada com terapia medicamentosa, e, se o paciente estiver dentro do perfil para indicação de procedimento cirúrgico para revascularização, pode ser feita a endarterectomia carotídea ou angioplastia carotídea com implantação de
stent (DHARMAKIDARI; BHATTACHARYA; CHATURVEDI, 2017; KAKKOS et al.,
2017; LIEM et al., 2017).
Estudos sugeriram que o consumo excessivo de álcool foi associado ao aumento do risco de todos os tipos de AVE e de doenças cardiovasculares (DEMATTEIS; PENNEL, 2018; LARSSON et al., 2016; TOMA; PARÉ; LEONG, 2017).
O tabagismo é um importante risco para o AVE e parar de fumar pode diminuir substancialmente esse risco (GAN et al., 2018; HUNT et al., 2018; MONS et al., 2015; THOMAS, 2017; VON MARTIAL et al., 2018).
Aumento dos riscos de AVE foram encontrados em pacientes com enxaqueca (GRYGLAS; SMIGIEL, 2017; LEE; LEE; CHUNG, 2016).
Condições pró-inflamatórias, infecções agudas e crônicas têm sido relacionadas a um aumento do risco de AVE (BOEHME et al., 2017; ESENWA; ELKIND, 2016).
Outros fatores de risco que podem ser modificados, e que também causam AVE são: outras causas cardíacas como infarto do miocárdio prévio, valvopatia reumática ou valva cardíaca protética, poluição do ar ambiental, dieta de alto risco e má nutrição, inatividade física, doença renal crônica, contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal, transtornos de ansiedade, estresse psicossocial e longas jornadas de trabalho (BARBARESKO; RIENKS; NÖTHLINGS, 2018; CHERNG et al., 2018; FEIGIN et al., 2016; HUANG et al., 2015; KRONENBERG et al., 2017; LOKKEGAARD; HOUGAARD; KEIDING, 2017; O’DONNELL et al., 2016; PÉREZ-PIÑAR et al., 2017; YU et al., 2018).
1.7. PROGNÓSTICO DO AVE
No estudo de coorte de base populacional do Reino Unido (‘Oxford Vascular
Study’), após 5 anos, os percentuais de morte e incapacidade em pacientes que
sofreram AVE foi de 47% e 39%, respectivamente (LUENGO-FERNANDEZ et al., 2013).
O prognóstico de sobrevida em pacientes pós-hemorragia intracerebral numa metanálise foi de 29% após 5 anos (POON; FONVILLE; SALMAN, 2014).
Segundo a Associação Americana do Coração (‘American Heart Association’ - AHA), tendo como base dados agrupados de vários estudos de grande porte, a probabilidade de morte dentro de 5 anos após o primeiro AVE para homens brancos foi de 19% (45-64 anos), 36% (65-74 anos) e 67% (idade ≥ 75 anos) e para mulheres brancas, foi de 25%, 33% e 66%, respectivamente, para essas faixas etárias. Para homens negros foi de 27%, 43% e 51% e para mulheres negras foi de 29%, 45% e 57%, ambas para as mesmas faixas de idade (BENJAMIN et al., 2018).
Na região norte da França, a taxa de mortalidade por 100.000 habitantes por ano, avaliada aos 28 dias após o AVE, foi de 43 para AVEi versus 26 para hemorragia intracerebral (MEIRHAEGHE et al., 2018).
Em uma província do Japão, após 28 dias, incluindo todos os tipos de AVE, 46,3% dos pacientes apresentaram incapacidade de moderada a grave (‘modified
rank scale’, mRS, escore 3-5) se tornando dependentes na alta hospitalar e 16,5%
(mRS escore 6) morreram. De todos os pacientes que sofreram AVEi, cerca de 11% faleceram e do total que foi diagnosticado com hemorragia intracerebral, aproximadamente 21,5%, vieram a óbito (TAKASHIMA et al., 2017).
O risco de AVE após um AIT foi de 2,6%, 3,7% e 4,4% em um, dois e três anos, respectivamente, num estudo realizado em um hospital universitário em Bolonha, norte da Itália (GUARINO et al., 2015). Um estudo no Japão, o risco de AVEi um ano após o AIT foi de cerca de 8% (UEHARA et al., 2017).
Níveis elevados da proteína C-reativa (PCR), um marcador inflamatório agudo, estão associados significativamente a uma baixa capacidade funcional em pacientes com AVE aterosclerótico de grandes artérias, tanto em homens como mulheres, em 1 ano após o evento (YE et al., 2017).
Taxas de neutrófilo para linfócitos (NLR) mais altas estão relacionadas à gravidade do AVE na admissão, com o desfecho desfavorável de curto prazo medido aos 3 meses após o início do AVE e, também, com AVEi recorrentes, em pacientes que tiveram AVEi agudo (XUE et al., 2017a).
A trombólise intravenosa com ativador do plasminogênio tecidual recombinante (r-tPA) que é um anti-agregante plaquetário e converte o plasminogênio em plasmina, uma enzima fibrinolítica, é terapia eficaz indicada para pacientes que sofrem AVEi agudo até 4,5 horas após sentir os primeiros sintomas (POWERS et al., 2018a, 2018b). A sobrevida em longo prazo, até 10 anos, após essa terapia, em pacientes que sofreram AVEi agudo, foi maior no grupo de tratamento (mediana,
5,72 anos) em comparação com o grupo controle (4,98 anos). A trombólise reduziu o risco de mortalidade em 37% aos 10 anos; no entanto, após introduzir um termo de interação multiplicativa no modelo, a redução do risco de mortalidade foi de 42% aos 10 anos para aqueles que chegaram dentro de 3 horas ao hospital. Em média, em um período de 10 anos, os pacientes tratados viveram mais 1 ano do que os controles. Aos 5 anos, ela foi associada à independência. Não houve diferença na recorrência do AVE. Assim, ela foi relacionada com maior sobrevida e melhor estado funcional em longo prazo, após AVEi (MURUET et al., 2018).
Porém, a trombólise com r-tPA pode desencadear um maior risco de hemorragia intracraniana sintomática (HIS) (SHI et al., 2017a; YAGHI et al., 2015), neuroinflamação (GILL et al., 2016) e infiltração de neutrófilos (UHL et al., 2014) que pode modular a eficácia do r-tPA no AVEi agudo (DONG et al., 2017). A contagem de neutrófilos, linfócitos e sua razão (NLR) foi realizada na admissão e 24 h após a infusão de r-tPA em pacientes com AVEi agudo com uma média de idade de 64 anos. Antes da infusão de r-tPA, não houve diferenças significativas nos neutrófilos, linfócitos ou NLR entre pacientes com e sem morte ou incapacidade importante. Porém, após a infusão de r-tPA, os pacientes com morte ou incapacidade maior tiveram níveis significativamente mais altos de neutrófilos e NLR do que aqueles sem morte ou incapacidade importante. Assim, um aumento dinâmico nos neutrófilos em pacientes com AVEi que receberam tratamento com r-tPA pode predizer a morte ou incapacidade após 3 meses (SHI et al., 2018).
O teste de geração de trombina (TGT) é um teste de hemostasia global que fornece informações sobre a velocidade e a quantidade de trombina gerada no plasma (HEMKER et al., 2006). Esse teste foi realizado antes do início da trombólise com r-tPA em pacientes com AVEi agudo. O desfecho funcional foi definido 3 meses após o evento pela mRS. O potencial de trombina endógena (ETP) e pico de trombina foram significativamente menores em pacientes com AVEi cardioembólicos. A HIS foi significativamente associada com baixos níveis de ETP e Pico de Trombina. Um resultado baixo de ETP pode ser um preditor independente de mortalidade nas duas primeiras semanas e três meses após a terapia com r-tPA (HUDÁK et al., 2017).
O comprometimento do campo visual moderado e grave pode ser um preditor de AVE recorrente e AIT em pacientes que tiveram AVE de circulação posterior (vertebral-basilar) (DENG et al., 2018).
