Fatores prognósticos para a sobrevida dos pacientes com derrame pleural maligno

i

UNIVE RSID ADE FEDERAL FLUMINENSE

PRÓ-REITORI A DE PESQUIS A, P ÓS-GR ADUAÇÃO E INOV AÇÃO F ACULD ADE DE M EDICI NA

PROGRAM A DE P ÓS -GR ADU AÇÃO EM CIÊNCI AS MÉDIC AS

M AURO MUS A Z AM BONI

FATORES PROGNÓSTICOS PARA A

SOBREVIDA DOS PACIENTES COM DERRAME

PLEURAL MALIGNO

NITE RÓI - RJ 2015

UNIVE RSID ADE FEDERAL FLUMINENSE

PRÓ-REITORI A DE PESQUIS A, P ÓS-GR ADUAÇÃO E INOV AÇÃO F ACULD ADE DE M EDICI NA

PROGRAM A DE P ÓS -GR ADU AÇÃO EM CIÊNCI AS MÉDIC AS

M AURO MUS A Z AM BONI

FATORES PROGNÓSTICOS PARA A

SOBREVIDA DOS PACIENTES COM DERRAME

PLEURAL MALIGNO

O R IE N T AD O R : P rof . D r. G ilberto P erez C ardoso

C O -OR IEN T AD OR : P rof . Dr. C yro T ei xeira da S i lva Junior

NITE RÓI – RJ 2015

II

Z24f Zamboni, Mauro Musa

Fatores prognósticos para a sobrevida dos pacientes com derrame

pleural maligno./ Mauro Musa Zamboni. − Niterói: UFF, 2015.

xiv, 62f. il.: tab.

Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Universidade Federal Fluminense, 2015.

Orientador: Dr. Gilberto Perez Cardoso. Co-orientador: Dr. Cyro Teixeira da Silva Junior.

1. Neoplasias. 2. Derrame Pleural. 3. Análise de Sobrevida. 4.

Prognóstico. I. Cardoso, Gilberto Perez (orient.). II. Silva Junior, Cyro Teixeira da (co-orient.). III. Universidade Federal Fluminense. IV.

Título.

CDD 616.994

M AURO MUS A Z AM BONI

FATORES PROGNÓSTICOS PARA A

SOBREVIDA DOS PACIENTES COM DERRAME

PLEURAL MALIGNO

IV

“

Cada sonho que você deixa para trás é um pedaço do

seu futuro que deixa de existir”.

DEDICATÓRIA

VI

AGR ADECIMENTOS

“N avegar é preciso, viver não é pre ci so”.

Po m p e u, 7 0 a . C .

A tese é o produto final do Curso de P ós-Graduação. El a res ulta de um longo proc es so gestacional desde a el aboraç ão das questões a serem respondidas, c riaç ão de um projeto de pesquis a,

busc a nos prontuários, levantamento bi bli ográfi co, anál ises

estatísticas, redação final e qual ificação do trabalho até sua apresentaç ão pública para banc a avaliadora al ém de s ua publicação em revista internaci onal com fator de i mpacto si gnificativo.

Parece ser um trabalho árduo e s olitário excl usi vo do pós-graduando. Mas não é. Muitos me ajudaram!

Não s omos um ser uno. O s er hum ano é múltipl o. É forjado, desde o nasci mento, através do c ontato com os outros indivíduos que o c ercam. É formado através do c onheci mento del es recebido. Cresc e e aperfeiç oa-s e e se modifi ca i ni nterruptamente durante toda a vi da

sob a i nfl uênci a del es. Assim, somos seres incompletos,

necessi tando sempre e a cada m omento para nos so crescimento, am adureci mento e aperfeiçoamento da convi vênci a i nterindividual. Precisamos de outros indivíduos para nos formar, nos modificar e nos renovar. Estamos assim em constante metamorfose. A metamorfos e am bulante do Raul Seixas. O ser concl uído não existe. Manoel de Barros disse que “a maior riqueza do hom em é sua incompletude”.

No afori smo acima i ncorporado por Fernando P essoa de Pom peu, o Grande, general romano, e depois por outros c om o

Caetano V eloso, Chico B uarque e Rui Guerra, traz em si doi s

conc eitos : nav egar é uma viagem ex ata, precis a. Fazi a-s e com búss olas, astrol ábi os e hoje c om satél ites e GPS. Viver não é precis o; não é ex ato. Não, não é. Viver é uma vi agem feita de opções, medos, forças, i ns eguranças, persistência, constânci a, transiç ões, m odificações e metam orfos es. Relembrem Guimarães Ros a: “O correr da vi da embrulha tudo; a vi da é assi m, esquenta e esfri a, aperta e daí afrouxa, s ossega e depois desi nquieta. O que el a quer da gente é c oragem !”

E assim, c oraj osam ente, após c onti nuadas metamorfoses nestes 62 anos de vida, 38 deles dedicados à Medici na, à

Pneumol ogia e à Onc ol ogia Torácic a, ex peri ente m as inconcl uso com o término do Doutorado, ul trapasso mais um a significativa fase em

busc a do meu aperf eiçoam ento com o ser hum ano e c omo

profissional. Reali zo mais um sonho e o deixo para trás para s eguir em busca de outros.

A tese é a minha tese, porém é o produto dos i nc ontávei s indivíduos com os quais troquei por toda minha vi da.

Foi árduo, mas não dol oros o. Rec ebi s empre, toda a vida, os melhores eflúvi os de t odos ao m eu redor. E sem nenhuma dúvida, soube aproveitá-l os.

Meus agradecimentos:

• Aos meus pais, Laïs e Vi níci o que m e prepararam e orientaram

no caminho a tri lhar;

• À Luci a, mi nha mul her, m eu navegar e meu viv er;

• A esta torci da cada vez mai or no apoi o e no amor: P aul a e Ruy,

Dr. João P edro, Vi ctor e Luísa; Si lvia e Luc as; Chico e Gabriel a e Chicote e Gilda, Isadora e Guilherme;

• Aos m eus ori entadores: P rof. Dr. Gilberto P erez Cardoso e P rof.

Dr. C yro Tei xeira da Si lva J unior, inesti máv eis parc eiros ;

• Ao P rof. Dr. Cyro Tei xei ra da Silv a Juni or pel o planejamento

estatístico, reali zação dos testes e i nterpretaç ão dos resultados que não foram questi onados pelos revis ores i nternaci onais do arti go public ado pel o B MC Pulmonar y Medicine;

• Aos m eus m entores: Carl os Al berto de B arros Franco, Walter

Rori z de Carv alho e Ismar Chaves da Silveira;

• Aos meus amigos e colegas da S eção de T órax do HC I –

INCA/MS: Cristi na Mari a Cantari no Gonçal ves, Deborah Lannes, Andreia Monteiro, Ricardo Duarte, Eds on Toscano, E manuel Torquato, S am uel de Biasi, Gustav o Pierro, A ureliano de S ous a e P aul o de Biasi;

• Ao Di retor do HC I – S ylvio Lem os e aos Chefes de Divi são do

HC I – Roberto Araújo Lima e Luiz Augusto Carneiro Vianna, pelo apoi o e pel a amizade;

VIII

• À Valéria Pacheco – bi bliotecária do HC I – INCA/MS;

• Ao P edro Rodrigues – pel o apoio c ontinuado.

• À Mari na Pom bo do Am aral – pela colaboração i nestimável na

revisão do ingl ês para o trabalho publicado e na revisão do português na tes e.

EPÍGR AFE

A n d r e D a h m e r - J o r n a l O G l o b o , 2 o . C a d e r n o , S e ç ã o H Q s , p a g . 9 – 3 ª f e i r a – 1 d e j u l h o d e 2 0 1 0 .

X

SUMÁRIO

I Introd ução 15

II Objetivos 19

III M ater ial e Métodos 21

IV Resultado s 31

V Discussão 38

VI Con clusões 48

VII Con sider ações Finais 49

VIII Referências 51

ABREVI ATUR AS :

. CP NPC – Carcinom a de pulmão não pequenas cél ul as . DP M – Derrame Pleural Mali gno

. DHL – Desidrogenas e l áti ca

. ECOG – E astern Cooperati ve Onc ology Group . HR – Hazard Ratio

. INCA/MS – Instituto Nacional de Câncer/Ministério da Saúde

. mMRC – m odified Medical Research Council (Escal a de dis pnei a) . PS – P erform ance S tatus (Capaci dade funci onal)

XII FIGUR AS E TABEL AS:

FIGURA 1: Curva de Kaplan-Meier demonstrando a sobrevida global da população do estudo (165 pacientes). A sobrevida global mediana de todo o grupo foi de 5 meses (IC 95%: 1,0 – 96,0).

pag. 32

FIGURA 2: Curva de Kaplan-Meier demonstrando a relação do escore ECOG PS com a sobrevida dos pacientes com DPM. Houve diferença significativa na sobrevida para os pacientes com ECOG PS 1 a 4 (Chi-quadrado = 242,15, p < 0,0001. ECOG PS 1 (HR: 1,67, IC 95%: 0,93 – 3,01, p < 0,05); ECOG PS 2: (HR: 2,13, IC 95%: 1,24 – 3,67, p < 0,05); ECOG PS 3: (HR: 3,72, IC 95%: 2,26 – 6,11, p < 0,05) e ECOG PS 4: (HR: 10,50, IC 95%: 5,96 – 18,50, p <0,05).

pag. 37

Tabela 1 – Escala ECOG para avaliação da capacidade funcional (PS) dos

pacientes com DPM. pag 26

Tabela 2 – Características demográficas da população e variáveis potencialmente previsoras da amostra em estudo (N=165)

pag 31

Tabela 3 – Análise de sobrevida de acordo com o tipo de tumor primário pag 33

Tabela 4 – Análise univariada de associação entre os fatores prognósticos potenciais e a sobrevida de 165 pacientes com DPM

pag 35

Tabela 5 – Análise de regressão proporcional de Cox para os fatores prognósticos estatisticamente significantes através da análise univariada dos pacientes com DPM

R ES U MO :

In tro du ção : O trat am ento pal iativo dos pacientes com D erram e P leural M ali gno (D P M ) deve ser individuali zado um a vez que esses pacientes têm sobrevi da r eduzid a. O o b jetivo deste estudo f oi desenvolver um m odel o capaz de id ent if icar os f atores prog nósti cos relaci onado s à sobrevida dos pacientes com D P M. Método s: É um estudo ret ros pecti vo, descri tivo, observa ci onal para i dentif i car f atores prognósti cos relacio nados ao D P M em pacientes com diagnósti co conf irm ado de câncer oriundo s do ba nco de dados do Instituto N acional do C â ncer (I N C A), vi nculado ao M ini stério da S aúde. A análise m ult ivariada de K apl an- M ei er e o m odelo de regressão de C ox f oram util izadas para determ i nar os f atores com potencial prognóstico rel acionad os a sobr evida desses pa cientes. A sobrevida f oi def inida com o o tem po do diagnóstico patol ógico até o óbit o. R esu ltad o s: C ento e sessent a e cinco pacientes f oram i ncluídos no estudo; 77 ho m ens (47%), e 88 m ulheres (53%). A idade m edi ana f oi 60 an os (1,0 – 95, 0), e to dos os pacientes ti nham D P M conf irm ados por exam es ci to e/o u histol ógicos. O carcinom a de pul m ão, do tipo não peque nas células (36%), a neoplasi a de m am a (26% ) e os linf om as (13%) f oram os tum ores m ais freque ntem ente diagnosticados. A sobrevi da gl obal mediana dos pacie ntes a parti r do diagnóstico f oi de 5 m eses (1,0-96,0). A análise univariada de K aplan-M eier dem onstrou que a sobrevida dos pacientes estava sig nif icat ivam ente rel acionad a com os seguintes f atores progn ósticos: a escal a de capaci dade f unci onal (P S) da E astern C ooperative O ncolog y G roup (E C OG ) (H R 10, 0, IC 95%: 5,96 a 18, 50, p < 0,00 01), local do tum or pri m ário (H R 1,99, IC 95%: 1, 23 a 3,22, p < 0,01), citologi a onc ótica do líquido pleural p ositiva (H R 1,25, IC 95% : 0, 88 a 1,7 8, p = 0,04), e exam e histológico da pleur a posit ivo (H R 1, 33, IC 95%: 0,97 a 1, 81, p = 0,04).

O utros f atores prognósticos independentes avali ado s não t iveram

inf luência na sobrev ida. A análise de regressão d e C ox dem onstrou que

som ente a escala d a capacidade f uncional (P S ) da EC OG estava altam ente rel acionad a com a sobrevi da dos paci ent es (H R 73,58, IC 95%: 23,44 a 230,95, p < 0,00 01) . C on clu sõ es: a es cala da ca pacid ade f uncional (P S) da E C O G f oi um f ator previ sor i ndepend ente de sobr evida para os pacientes com D PM no m om ent o do diagnóstico inici al. E ste f ator prognóstico pode auxili ar os m édi cos na seleç ão d os pa ci entes para o tratam ento pali ativo apropriado da sín drom e do DP M.

D escrito res: neopl asias; derram e pl eural; derram e ple ural m ali gno; prognóstico; anál ise de sobre vi da.

XIV

AB S TR AC T

B ackg ro u nd : T he approach to pall iati ve treatm ent of m ali gnant pleur al eff usion (MP E) shoul d be individual ized b ecause the se pat ient s gen eral l y h ave poor surviv al . T his study aim ed to devel op a m odel to identi f y prognosti c f actors f or survival tim e in patients with M P E . Metho d s: T hi s is a ret rospective, descripti ve, observational study t o i dentif y p rognostic f actors rel ated to M P E in pat ients with a c onf i rm ed di agnosis of cancer. C ox regressi on anal ysi s was us ed to d ete rmi ne si gni f icant potent ial progno sti c f actors with respect to s urvival tim e. Survival tim e was def ined as the tim e f rom pat hol ogical diagnosis t o deat h. R esu lts: O ne hundr ed and sixt y-f ive patients were inclu ded; 77 were m en (4 7% ) and 8 8 were w om en (53%). T he m edian age was 6 0 years (1.0 – 95 .0), and all of the patients were pathologic all y prov en t o have M P E . N on-sm al l-cell l ung ca nc er (36.0%), br east carcinom a (26% ), and l ym phom a (13.0% ) wer e the m ost f requentl y dia gno sed tum ors. T he m edian overall survival of patients f rom the initial di agnosis was 5 m onths (range: 1. 0–96.0 m onths). T he K aplan –M eier u nivari ate an al ysi s show ed t hat surviv al was si gni f icantl y related t o the f ollowing pr ognosti c f actors: E astern C ooperative O ncolog y G roup - P erf orm ance S tatus (E C O G - P S ) (H R 10.0; 95% C I: 5.96 to 18.5 0, p < 0.0001); pri m ary cancer site (H R 1.99; 95% C I: 1.23 to 3.22, p < 0.01); posi tive pl eural c yt olog y (H R 1.25; 95% C I: 0.88 to 1. 78, p = 0.04); a nd positiv e histolog y (H R 1. 33; 95% C I: 0.97 to 1.81, p = 0.04). O t her pote nti al independent diagnostic f actors that were exam ined did not af fect survival. C ox regression anal ysis sho wed that onl y the E C OG P S was hi ghl y predictive of survi val (HR 73.58; 95% C I: 23. 44 to 230.95, p < 0.0001). C o n clu sio n s: E CO G P S is an independent predictor of survival in patients wi th MP E at i niti al di agnosis. T his prog nostic f actor ca n help ph ysicians sel ect patients f or appropri ate palliative treatm ent of thi s s yndrom e.

K eyw o rd s: neoplasm s; pleural eff usions; m alignant pleural eff usions; prognosis; anal ysi s; survival.

• INTRODUÇÃO:

O derrame pleural m aligno (DP M) é um a complicação frequente nos pacientes com câncer. Mais de 150.000 paci entes desenvolvem DP M a cada ano nos Estados Unidos da Am érica; enquanto na E uropa, o câncer do pulmão é unicam ente

responsável por mais de 100.000 casos neste mesm o período1 - 3.

É provável que a i nci dência do DPM aum ente nas próximas décadas devido ao aum ento epidêmico do câncer do pul mão e da mama1 - 4.

A presença do DPM caracteri za a neopl asi a em fase avançada e com uma sobrevi da medi ana dos pacientes que vari a

entre 3 e 12 meses, com baixa qualidade de vi da5. Desse m odo, a

identificação de cél ulas malignas no líqui do pleural ou em fragmento da bi ópsia pleural si gnifica disseminação ou progressão da doença neopl ásica e redução da expectativa de vida desses

paci entes5.

Embora estudos analisando autopsias i ndiquem que o mecanismo predominante para que haj a acúmul o de líquido no espaço pleural seja o dano à drenagem linfática a este nível pel a neoplasia, o real mecanismo para o desenvolvimento do DP M

ainda não é conhecido6 - 8.

Estudo de uma série de autópsias, com 191 paci entes portadores de neoplasias malignas dem onstrou que em 55 (29%) dos casos foram i dentificadas m etástases pleurais e em 30 (16%)

16

câncer do pulmão a pl eura visceral estava com prom eti da pel o tum or enquanto que nos 31 casos com tum ores extrapulmonares 27 (87%) ti nham metástases para a pl eura visceral. Entre os 24

casos com câncer do pulmão a pleura pari etal estava

com prom eti da em 16 (67%), enquanto que nos 31 casos com neoplasias extrapul monares 15 (48%) exi biam comprom etimento da pleura parietal. Nenhum dos casos apresentou envolvimento exclusivo da pl eura pari etal exceto quando havia extensão tum oral direta. A invasão vascular neopl ásica foi observada em 43 (78%) dos 55 casos com metástases pl eurais. O comprometimento linfático retrógrado do m edi asti no foi identificado em 2 casos e a

invasão di reta da pleura a partir de um tum or periférico em dez9.

De acordo com o trabal ho de Meyer1 0 a embolia tum oral pulmonar

e sua extensão à pleura visceral é um importante mecanismo nas metástases pl eurais com subsequente envolvimento da pleura parietal.

O DP M pode ser a primeira manifestação da doença neoplásica e é um fator prognóstico nos paci entes com doença avançada. Pode ser um a com plicação de qual quer neoplasia e costuma ser tão frequente com o nos pacientes portadores de

neoplasia pulmonar, nos quais a incidênci a vari a de 7% a 23%1 1.

O DPM tam bém pode estar presente naqueles pacientes que tenham neoplasias associadas a maior sobrevi da com o por exem plo os paci entes com linfomas de Hodgkin e não Hodgki n e os

Além do impacto na sobrevi da o DPM compromete a qualidade de vida dos pacientes, principalmente devi do a sintom as debilitantes tais com o dispnei a, tosse crônica, dor torácica,

anorexia e perda de peso6 - 8 , 1 2. A preval ênci a da dispnei a pode ser

tão el evada quanto 50%, enfatizando a necessidade de um

tratamento eficaz para minimizar tais sintom as1 3.

Existem várias opções terapêuticas para o alívi o dos sintom as dos paci entes com DPM, incl uindo a toracocentese, a pleurodese ou a colocação de cateter subcutâneo i ntrapleural. A toracocentese é um procedimento rápido e rel ativamente fácil de

realizar, mas com alto índice de recidiva: 98% em 30 dias1 3. A

toracocentese de repetição para alívio da dispnei a pode ser utilizada naquel es paci entes com doença avançada e com pequena

perspectiva de sobrevida1 4. A decisão de se empregar um

tratamento paliativo tal com o a pl eurodese com drogas

esclerosantes (ex.: talco, nitrato de prata a 5%, outras) depende da presença de dispneia secundária ao DPM, da expansão

pulmonar após a drenagem do derram e e da expectativa de

sobrevi da do paciente1 4 , 1 5. Caso a expectativa de sobrevi da seja

pequena os procedimentos m enos invasivos devem ser os

preferi dos7 , 1 6 - 1 8. O tratamento i deal para os paci entes com DP M

deve ter por objetivo o alívi o prol ongado dos sintom as, evitar a

hospitalização e gerar baixo índice de efeitos adversos e de

18

Poucos são os dados capazes de auxiliar o médico na avaliação da sobrevi da do paciente com DPM, m esm o quando o diagnóstico é precoce e o tratamento sintom ático é instituído oportunam ente. Considerando o desconf orto e as potenciais com plicações que a abordagem ao DPM pode produzi r no paci ente, além do custo-efetividade do tratam ento, fator importante a ser considerado, faz-se necessário que novas variáveis sej am

relaci onadas à sobrevida dos enferm os com DP M 2 0 , 2 1.

Neste estudo i nvestigou-se as diferentes vari áveis

potenci almente relaci onadas com o prognóstico e com a sobrevi da

em um grupo de pacientes com DP M no m omento do diagnóstico2 2

-2 5

• OBJE TIV OS :

II.a. GER AL :

Avaliar retrospectivam ente as características

dem ográficas, resultados laboratori ais, anatom opatol ógicos e citológicos, escal a ou escore de capaci dade funcional (PS) da

ECOG1 9 e a sobrevida dos pacientes com câncer do pulmão,

câncer da mam a, câncer do ovári o e com linfom as associados à

síndrom e de derrame pl eural maligno por mei o de busca no banco de dados do INCA/MS no período de 1/1/2010 a 31/12 2012.

II.b. ESPE CÍFICOS :

. Comparar a sobrevida dos tipos mais frequentes de tum ores malignos do pul mão, mam a, ovário e dos linfomas com síndrom e do DP M;

. Sel eci onar as variáveis independentes (previsoras) da sobrevi da dos paci entes com DPM por câncer do pulmão, câncer de mama, câncer do ovário e dos linfom as;

. Definir as probabilidades de sobrevida de DPM por câncer do pulmão, da m ama, do ovário e dos linfom as;

20

. Verificar o efeito dos fatores prognósticos sel eci onados na sobrevi da de paci entes com DPM por câncer do pul mão, da mama, do ovári o e dos linfom as.

III. M ATE RI AL E M É TODOS :

1. PERÍODO:

Estudo realizado no banco de dados do Instituto Nacional de Câncer - INCA/MS, no período de 1/1/2010 a 31/12/2012.

O Comitê de Ética em P esquisa do Instituto Naci onal de Câncer – INCA /MS -Ri o de Janeiro, aprovou este estudo de acordo com as recom endações encontradas na Declaração de Helsi nki. (No.162930; 14.01.2013).

2. DELINE AM E NTO:

Estudo epi demiológico prim ári o, observaci onal, do tipo longitudinal, denominado estudo retrospectivo de coorte histórica, de base hospital ar.

3. POP UL AÇÃO- ALV O:

Foram incluídos 165 paci entes com diagnóstico de síndrom e do derram e pleural cadastrados no banco de dados do INCA/MS .

22

4. CRI TÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO

O estudo baseou-se na análise retrospectiva de 165 paci entes com di agnóstico confirmado de DPM por mei o dos dados epidemi ológicos, dem ográficos, clínicos, de imagem, laboratori ais, análise da citologi a oncótica do líquido pl eural e histopatológica da biópsia pl eural m atriculados no Instituto Nacional de Câncer – INCA/MS, no Ri o de Janeiro. Os dados foram obti dos através da busca nos prontuários arquivados naquela instituição.

A classificação dos derrames pl eurais em transudato e

exsudato foi realizada por m eio dos critéri os de Light7, firmemente

estabel eci dos e val idados na literatura internacional.

Foram incluídos no estudo os pacientes com neoplasia maligna associ ada ao DP M. Foram excluídos os paci entes com derram e pleural sem confirmação de malignidade.

No INCA/MS todos os pacientes com manifestações clínicas com patíveis com derram e pleural são avaliados rotineiram ente através de história clínica detalhada, exam e físico e exam es de imagens necessári os (radiografia do tórax em três i nci dênci as e/ou tom ografia com putadori zada do tórax). A presença nestes exames de m assas pulmonares, atel ectasia ou linfonodos aumentados de

tam anho sugere doença m aligna8. Com o derrame pleural

confirmado pel os exam es de imagem os pacientes são subm etidos a toracocentese e, se necessári o, a bi ópsi a pleural fechada é realizada utilizando-se a agul ha de Cope. Caso o diagnóstico não sej a confirmado após estes procedi mentos e persista o derrame

pleural, ou pi ore os si ntomas ou quando não for possível

diferenci ar a doença maligna da tubercul ose indicamos

pleuroscopia, ou videotoracoscopi a ou toracotomia para a

24

5. ANÁLISE E PROCESS AM EN TO DOS D ADOS

Para a col eta dos dados foi utilizada a planilha do MS-E xcel, versão 2010. Neste estudo foi planejada um a análise estatística descritiva e inf erencial sobre todos os dados utilizando o software

MedCalc, versão 13.2.2, 20142 5.

As variáveis qualitativas e quantitativas foram analisadas estatisticam ente por meio da análise uni e multivariada. As variáveis qualitativas foram expressas com o porcentagens (%) e as variáveis quantitati vas com o medi anas, de acordo com o teste de distribuição de normalidade.

a) CÁLCULO DO TAM ANHO D A AM OS TR A

O tam anho da amostra necessári a para este estudo foi determinado com base na publicação de Altman e

Royston2 6. No modelo de regressão o número de eventos

deve ser pel o menos dez vezes o núm ero das vari áveis prognósticas potenci ais. A ssim, o núm ero mínimo de desfechos sugeridos para o estudo com a finalidade de produzi r um model o estável de regressão foi de 120 casos para as 12 variáveis previsoras avaliadas. No m odelo de Cox foram consi derados para a validação externa:

tamanho da amostra, m odel o multivari ado e seus

Kaplan-Meier. A amostra selecionada de 165 pacientes com diagnóstico confirmado de derram e pl eural maligno por causas diversas f oi considerada suficiente para o estudo com delineamento retrospectivo.

b) PREVIS ORES P OTENCI AIS DE S OBREVID A

Foram consi deradas 12 variáveis independentes como previsoras potenci ais de sobrevida neste grupo de 165 paci entes com DPM. Foram incluídas: características dem ográficas (sexo e i dade); síti o do tumor primário, medida da glicose no derram e pleural, medi da dos níveis de proteínas totai s e da desi drogenase l ática (DHL) no líquido pleural, a citologi a oncótica do líqui do pl eural e histológica do fragmento da bi ópsi a pleural, porcentagem de neutrófilos e linfócitos no líqui do pleural, cl assificação bioquímica do líqui do pl eural em exsudato ou transudato e escala ou escore de capaci dade funcional (P erform ance Status – PS) de acordo com o Eastern Cooperati ve Oncol ogy Group (ECOG). (Tabel a 1). A sobrevi da (em meses) foi definida e calcul ada a parti r do dia da confirmação diagnóstica até o dia o óbito. Nenhum paci ente foi censurado (desfecho não observado ou perda por tempo de observação incom pl eta).

26 Tabela 1

Escala E COG para a valiação da capacidade funcional (PS ) dos pacientes com DPM Grau ou

Categoria

ECOG Performance Status

0 Totalmente assintomático e capaz de realizar seu trabalho e as atividades normais da vida diária

1 Paciente com sintomas que o impedem de realizar trabalhos árduos embora possa realizar suas atividades cotidianas e trabalhos leves. Só permanece na cama durante as horas de sono.

2 Não é capaz de realizar nenhum trabalho e com sintomas que o obrigam a permanecer acamado < 50% do dia. Consegue realizar a maioria de suas atividades pessoais sozinho.

3 Acamado > 50% do dia devido aos seus sintomas. Necessita de auxílio para a maioria das atividades de sua vida diária como p. ex.: vestir-se. 4 Acamado todo o dia e necessita de

auxílio para todas as atividades da vida diária, p. ex.: higiene corporal e alimentação.

5 Óbito

_______________________________________________________________

Abreviatura: ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. Referências: Am J Clin Oncol 1982;

7) PL ANE J AM ENTO ES TATÍS TICO

Os seguintes testes estatísticos foram planej ados tomando com o base a literatura internacional especializada e padroni zada,

para concluir os objetivos do estudo2 7 - 3 7:

a) Cálcul os de distri buição de normali dade pelo teste de D’Agostino-P earson, para cada uma das variáveis

quantitativas contínuas para posterior análise

estatística param étrica e/ou não paramétrica. Um valor de p > 0,05 foi consi derado como i ndicativo de distribuição norm al ou aceitação da norm alidade de distribuição dos dados;

b) Teste de Kruskal Wallis ou ANOVA não param étrico para comparação entre medi anas de sobrevida dos vári os grupos de pacientes com DP M. A am ostra de i ndivíduos para análise deve ser no mínim o de 5 (ci nco) e o núm ero de grupos de no mínimo 3 (três).

c) A nálise de regressão univariada pelo m étodo de Kaplan-Meier para avaliar neste estudo de coorte o efeito simultâneo de diversas variáveis (covari áveis) potenci almente previsoras (i ndependentes) sobre o tem po de sobrevida dos paci entes com DPM;

28

d) Teste do Qui-quadrado com o objetivo básico de testar a significânci a do model o univariado de Kapl an-Meier

para selecionar as covariáveis previsoras

independentes que acrescentaram significativa previsão do desfecho à sobrevida (em meses) com o variável dependente. O valor de p i gual ou menor do que 0,10 foi consi derado estatisticam ente si gnificativo;

e) Vari áveis previsoras independentes sel eci onadas para avaliação no modelo univari ado de Kaplan-Mei er: 1)

qualitati vas (categóricas) nominais dicotomizadas:

sexo (masculino/femini no), citologi a concl usiva (%), histologi a conclusiva (%), escal a E COG, local do tum or primári o (ovári o, outros) e classificação cl ássica do derram e pleural (exsudato/transudato); 2) quantitativas

discretas: i dade (anos), dosagens de glicose (m g%),

contagens de neutrófilos e linfócitos no líqui do pleural (%); 3) quantitati vas contínuas: proteínas totais (g%) e DHL (U/L) no líquido pleural;

f) Análise de regressão multivari ada de Cox com o objetivo final de calcular ha za rd ratios (HR) das variáveis independentes estatisticam ente si gnificativas sel eci onadas no modelo univariado de K apl an-Meier.

estatisticam ente si gnificativas para o model o final com val or de p menor ou i gual a 0,05;

g) Curvas de K apl an-Meier de sobrevi da com o obj etivo de

visuali zar as variáveis i ndependentes associ adas

significativam ente com a sobrevida no m odelo de regressão multivariado de Cox;

h) Teste Log-rank de Cox-Mantel com o obj etivo de

comparar ou testar as diferenças das curvas de sobrevi da, obti das pel o método de Kaplan-Meier. O val or de p menor ou igual a 0,05 foi consi derado estatisticam ente si gnificativo para concl uir se as curvas para dois ou m ais grupos de vari áveis i ndependentes são estatisticam ente equivalentes ou diferentes. O teste de Log-rank foi proposto por Mantel-Haenszel para comparar

duas populações26. Este teste foi estendido posteriormente por

Aslen (1978) e Gill (1980) para comparar duas curvas de

sobrevida sujeitas a dados censurados26. O teste de Log-rank é

uma forma de teste de Qui-quadrado.

i) Definiu-se com o sobrevida, o tem po (em meses) desde

a entrada do indivíduo no estudo (data do di agnóstico da causa da síndrom e do derrame pleural m aligno) até a ocorrênci a do evento de i nteresse (óbito com o

30

desfecho) ou até a censura (desfecho não observado ou perda por tem po de observação incom pleta).

IV - RESULTADOS

Foram incluídos no estudo 165 pacientes com DPM classificados de acordo com PS-ECOG (Tabela 1) e suas características demográficas (Tabela 2) entre elas: sexo [ (77 (47%) homens e 88 (53%) mulheres) ], idade (mediana de 60 anos) e resultados dos exames realizados.

Tabela 2

Características demográficas da população e variáveis potencialmente previsoras da amostra em estudo (N=165)

Variáveis Valores*

Homens, n (%) 77 (47,0)

Mulheres, n (%) 88 (53,0)

Idade mediana (anos) 60 (1,0 - 95,0)

Nível mediano de glicose no líquido pleural, mg/dL 96 (2,0 – 440,0)

Nível mediano do DHL no líquido pleural, U/L 589 (124,0 – 5506,0)

Nível mediano das proteínas no líquido pleural, g/dL 4,4 (0,5 – 5,9) Nível mediano dos neutrófilos no líquido pleural, % 13 (0,0 – 99,0) Nível mediano dos linfócitos no líquido pleural, % 75 (1,0 – 100,0)

ECOG PS, grau 0 (%) 9 (5,0)

ECOG PS, grau 1 (%) 9 (5,0)

ECOG PS, grau 2 (%) 19 (12,0)

ECOG PS, grau 3 (%) 47 (29,0)

ECOG PS, grau 4 (%) 81 (49,0)

Citologia pleural positiva, n (%) 89 (54,0)

Histologia pleural positiva, n (%) 83 (50,0)

Exsudato, n (%) 70 (92,0)

*Nota: noventa pacientes sem os níveis de glicose e proteínas; noventa e três sem os dados da DL; cento e dezesseis sem a contagem de neutrófilos; cento e dezessete sem a contagem de linfócitos; e oitenta e nove sem a classificação bioquímica do derrame pleural. DL: desidrogenase lática; PS: performance status – capacidade funcional

32

Todos os pacientes tiveram o diagnóstico de DPM confirmado por meio do estudo citológico do líquido e/ou de biópsia pleural.

A causa mais frequente de DPM foi o câncer do pulmão (36%), seguido pelo câncer da mama (26%) e pelos linfomas (13%). O câncer de ovário, foi o menos frequente na casuística (6%) mas foi aquele com a maior sobrevida. Nesse grupo de pacientes o derrame pleural foi a primeira manifestação da neoplasia em aproximadamente 15% dos pacientes. Os sintomas mais comuns referidos foram: dispneia (80%), de moderada a muito grave (grau 2 a 4) pelo escore Modified Medical Research Council (mMRC); dor torácica (30%); e tosse seca (10%). Em 40% dos casos havia história de câncer com sintomas crônicos da doença por mais de 30 dias. A maioria dos pacientes (90%) tinha sintomas atribuíveis à neoplasia: febre, anorexia, emagrecimento, mal-estar e adinamia. A sobrevida mediana de todos os pacientes com DPM foi de 5

meses (IC 95%; 1,0 – 96,0; p < 0,05) (Figura 1).

Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier demonstrando a sobrevida global da população do estudo (165 pacientes) A sobrevida global mediana de todo o grupo de 5 meses (IC 95%; 1,0 – 96,0; p < 0,05).

A sobrevida foi calculada em meses e não em dias, pois assim ocorre

com esta variável em diferentes publicações clássicas na literatura mundial37,38.

Na casuística estudada, a sobrevida mediana dos pacientes com DPM e câncer de mama foi de 6 meses (1,0 – 58,0), com DPM e linfoma foi de 4 meses (1,0 – 55,0), com DPM e câncer de pulmão de 4 meses (1,0 – 96,0) e com DPM e câncer de ovário foi de 21,0 meses (5,0 – 46,0) (Tabela 3).

Tabela 3

Análise da sobrevida de acordo com o tipo de tumor primário

Tipo do tumor primário n (%) Sobrevida Global Mediana (meses) Ovário 10 (6,0) 21,0 (5,0-46,0) Mama 43 (26,0) 6,0 (1,0-58,0) Linfoma 21 (13,0) 4,0 (1,0-55,0) Pulmão 59 (36,0) 4,0 (1,0-96,0) Desconhecido 08 (5,0) 4,0 (1,0-13,0) Outro 24 (14,0) 3,5 (1,0-89,0) ____________________________________________________________________________ Total 165 (100,0) 5,0 (1,0-96,0) ____________________________________________________________________________

Teste de Kruskal Wallis: H = 55,014; p < 0,05

Na tabela 4 pode se observar que por meio da análise univariada de Kaplan-Meier que a sobrevida está significativamente relacionada com o escore PS da ECOG (Chi-quadrado = 195,40; p < 0,0001). Os pacientes com escore 0 de capacidade funcional (PS) da ECOG tiveram sobrevida mais longa (55 meses), enquanto aqueles com escore 1, 2, 3 e 4 tiveram uma sobrevida mediana (em meses) de 22, 18, 7, e 1, respectivamente. A mesma Tabela 4 ainda revela que o sítio do câncer (Chi-quadrado = 5,54; p < 0,01), a citologia

34

oncótica do líquido pleural (Chi-quadrado = 4,20; p = 0,04) e a histologia da pleura (Chi-quadrado = 4,09; p = 0,04) também mostraram ser fatores significativos na determinação da sobrevida dos pacientes com câncer e DPM. Outros fatores diagnósticos independentes que foram avaliados aparentemente não tiveram influência na sobrevida.

No líquido pleural dos pacientes do estudo foram analisados além da citologia oncótica, os neutrófilos e os linfócitos, a glicose, a DHL e as proteínas. Destes, somente a citologia se mostrou ser um fator prognóstico com impacto na sobrevida dos pacientes com DPM.

Dentre as variáveis que foram avaliadas no líquido pleural de nossos pacientes e que não tiveram significado previsor estão: sexo, idade, dosagem de neutrófilos e linfócitos, da glicose, da DHL e das proteínas.

No líquido pleural dos pacientes estudados foram analisados além da citologia oncótica, os neutrófilos e os linfócitos, a glicose, a DHL e as proteínas. Destes, somente a citologia se mostrou ser um fator prognóstico com impacto na sobrevida dos pacientes com DPM.

Dentre as variáveis que foram avaliadas no líquido pleural de nossos pacientes e que não tiveram significado previsor estão: sexo, idade, dosagem de neutrófilos e linfócitos, da glicose, da DHL e das proteínas.

Tabela 4

Análise univariada da associação entre os fatores prognósticos potenciais e a sobrevida dos 165 pacientes com DPM.

Fatores Prognósticos

Categorias Sobrevida Global Mediana

(meses) – ( IC 95%) Hazard Ratio (IC 95%) Valor P ECOG PS 0 1 2 3 4 55,0 (46,0-58,0) 22,0 (22,0-27,0) 18,0 (13,0-19,0) 7,0 (6,0-8,0) 1,0 (1,0-2,0) 1,0 1,67 (0,933,01) 2,13 (1,243,63) 3,72 (2,26-6,11) 10,50 (5,96-18,50) < 0,0001* Sexo Masculino 3,0 (2,0-5,0) 1,14 (0,80-1,61) 0,4105 Neutrófilos no líquido pleural (%) ≥13,0 4,0 (2,0-8,0) 1,23 (0,70-2,16) 0,4091 Glicose no líquido pleural (mg/dL) < 96,0 3,0 (2,0-7,0) 1,04 (0,66-1,64) 0,8323 DHL no líquido pleural (U/L) ≥ 589,0 3,5 (2,0-7,0) 1,18 (0,74-1,88) 0,4247 Linfócitos no líquido pleural (%) ≥ 75,5 3,5 (2,0-7,0) 1,14 (0,64-2,01) 0,6040 Idade (anos) ≥ 60 4,0 (3,0-6,0) 1,08 (0,79-1,47) 0,5618 Proteínas no líquido pleural (g%) ≥ 4,4 5,0 (3,0-7,0) 1,26 (0,80-2,00) 0,2590 Histopatologia Positiva 6,0 (2,0-5,0) 1,33 (0,97-1,81) 0,0429* Citologia Positiva 6,0 (4,0-8,0) 1,25 (0,88-1,78) 0,0403* Classificação Exsudato 4,0 (3,0-6,0) 1,04 (0,44-2,43) 0,9161 Câncer (sítio primário) Ovário 21,0 (8,0-22,0) 1,99 (1,23-3,22) 0,0186*

* valor p (não ajustado), Chi-square ≤ 0,10 = variáveis estatisticamente significantes; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; DHL: desidrogenase lática; IC: interval de confiança.

A análise de regressão proporcional de Cox (Tabela 5), no entanto, demonstrou que o PS da ECOG (Hr:73,58); P < 0,00001) foi o único fator independente com influência na sobrevida dos pacientes com DPM.

36

Tabela 5

Análise da regressão proporcional de Cox para os fatores prognósticos estatisticamente significantes através da análise univariada em relação aos

pacientes com DPM

Fatores Coeficiente Hazard Ratio IC 95% do HR Valor de P

de regressão (b) (ajustado)* ____________________________________________________________________________ ECOG PS 4,2984 73,58 23,44 – 230,95 < 0,0001 Histopatologia 0,3752 1,45 0,86 – 2,43 0,15 Citologia 0,1557 0,85 0,51 – 1,41 0,54 Sítio do Câncer 0,053 1,05 0,52 – 2,14 0,88

*Modelo de ajuste com todas as co-variáveis: Qui-quadrado para a hipótese nula = 311,58 p < 0,0001; IC: Intervalo de Confiança; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

A curva de Kaplan-Meier (Figura 2) corrobora com a importância do escore PS relacionando o mesmo com a sobrevida dos pacientes situados nos grupos 1, 2, 3 e 4.

As estimativas de sobrevida projetadas pelo método de Kaplan-Meier dos pacientes com DPM tendo como causa o câncer do ovário, mama, linfoma e pulmão, no momento do diagnóstico e de acordo com as medianas de sobrevida global em meses de cada neoplasia foram 16,6%, 2,3%, 11,7% e 1,7%, respectivamente.

Assim, este trabalho demonstrou que o escore de PS da ECOG foi um previsor importante de sobrevida no grupo de pacientes com DPM estudado.

FIGURA 2: Curva de Kaplan-Meier demonstrando a relação do escore ECOG PS com a sobrevida dos pacientes com DPM. Houve diferença significativa na sobrevida para os pacientes com ECOG PS 1 a 4 (Chi-quadrado = 242,15, p < 0,0001. ECOG PS 1 (HR: 1,67, IC 95%: 0,93 – 3,01, p < 0,05); ECOG PS 2: (HR: 2,13, IC 95%: 1,24 – 3,67, p < 0,05); ECOG PS 3: (HR: 3,72, IC 95%: 2,26 – 6,11, p < 0,05) e ECOG PS 4: (HR: 10,50, IC 95%: 5,96 – 18,50, p <0,05).

38 V. DISCUSSÃO

O DPM é um a com plicação frequente nos paci entes com câncer e, na grande mai ori a dos casos, está associ ado à neoplasi a em fase avançada determinando, portanto, um a sobrevida curta e

de baixa quali dade5. S endo assim, é uma condição clínica de

grande importância na determinação do pl anejam ento terapêutico dos pacientes oncol ógicos. S ua presença e sua definição diagnóstica exi gem procedimentos imediatos e di stintos que proporci onem mel hora dos sintom as apresentados pel o paciente, especialmente a di spnei a, e o prol ongam ento confortável das suas vidas.

Este estudo demonstrou que a sobrevida dos pacientes com câncer e DPM foi de 5 meses (variando de 1,0 – 96,0 meses). Uma metanálise publicada em 2000, analisando 417 pacientes com DPM, demonstrou uma

sobrevida de 4 meses para eles39. Outra publicação de 2008, descrevendo a

experiência com 284 pacientes com DPM demonstrou uma sobrevida mediana

de 5,4 meses nessa população40. Ambos os estudos continham parâmetros

similares a este trabalho. Quando analisada em função do tipo do tumor primário, a sobrevida observada neste estudo foi similar àquelas encontradas

em outras publicações: linfoma (4 meses x 7 meses)22,40, câncer de pulmão (4

meses x 3 meses) 40,41, câncer de origem desconhecida (4 meses x 5 meses)

22,40

, mas foram significativamente diferentes para os tumores da mama (6

O principal fator previsor de mai or sobrevida, neste estudo foi o PS da E COG. Esta escal a e seus critéri os são utilizados pel os pesquisadores para avaliar nos portadores de neoplasi as malignas a progressão da doença, como a doença afeta ou compromete as habilidades e capaci dades da vi da di ária dos pacientes e

determina o tratam ento apropri ado e a sobrevida4 2. Os pacientes

dos grupos 1, 2, 3 e 4 apresentaram maior sobrevida em ordem decrescente dos escores. Houve m aior sobrevida no grupo 1 - paci entes assintomáticos e capazes de realizar seu trabalho e as atividades normais da vida diária; e menor sobrevida no grupo 4 - pacientes acamados durante todo o dia e necessitando de auxílio para todas as atividades da vida diária. Houve, na casuística estudada, uma diferença si gnificativa na sobrevi da entre os paci entes com PS 1 e 4 (chi -quadrado = 242,12; p < 0,0001). Os pacientes com PS 1 (HR: 1,67, IC 95%: 0,93 – 3,01, p< 0,05); os com PS 2 (HR: 2,13, IC 95%: 1,24 – 3,67, p < 0,05); aqueles com PS 3 (HR: 3,72, IC 95%: 2,26 – 6,11, p < 0,05) e os com PS 4 (HR10,50, IC 95%: 5,96 – 18,50, p < 0,05).

Outros estudos demonstraram que o PS é um fator

prognóstico nos paci entes portadores de neopl asi as2 2 , 4 1 - 4 5. Os

achados deste estudo estão de acordo com os de Burrows e col.4 1

e A navlavis e col.4 2. B urrows e col.4 1 descreveram que som ente a

escala de capacidade funcional de Karnofsky - que é semelhante à da E COG - no m omento da toracoscopia diagnóstica foi um fator previsor de sobrevi da nos paci entes com DP M recorrente

40

prognósticos relacionados com a sobrevida nos paci entes com DPM foram a escala de capacidade funci onal (PS) da ECOG, o sítio do tum or primário, a histol ogia da pl eura e a rel ação

neutrófilo/linfócito. Naito e col.4 4 relataram que em 20 anos, 14,4%

dos pacientes com carci noma de pulmão do ti po não pequenas cél ulas (CP NPC) no m omento do di agnóstico apresentavam derram e pl eural. Nesse trabal ho os autores observaram que o PS e o estágio da doença eram os mais significativos fatores prognósticos para estes enferm os.

Vários trabalhos mostram que, além do PS, um conjunto de

fatores tem valor previsor na sobrevida dos paci entes com DP M.

Bielsa e col.3 9, em 2008, demonstraram que o ti po histológico e

alguns achados bi oquímicos do líqui do pleural (pH, proteínas e DHL) tinham i nfluênci a na sobrevi da dos pacientes com DPM. Em

publicação de 1997, S ugiura e col.4 5 avaliaram os fatores

prognósticos em 197 pacientes com CPNP C nos estágios IIIB e IV e relataram que o derrame pleural nos casos avançados era um fator prognóstico e que o tem po de sobrevida para os pacientes no estádi o IIIB com derram e pl eural se aproximava mais dos paci entes no estádio IV do que dos paci entes no estádi o IIIB sem

derram e pl eural (5,5 m eses). R yu e col.4 6 chamaram a atenção em

sua publicação que a avaliação cuidadosa do derrame pleural nos paci entes portadores de câncer do pulm ão tornou-se mais importante para o seu estadiam ento a partir da publicação da sétim a edição da Classificação dos Tum ores Malignos (TNM), em

2007, na qual aqueles paci entes com neoplasi a pulmonar e DP M tiveram seu estadiam ento modificado de T4 (tumor de qualquer tam anho que invada: medi asti no, coração, grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral, carina principal e a presença de nódulos tumorais separados em lobos pulmonares diferentes, mas do mesm o lado) para M1

(metástases à distânci a) 4 7. E concluíram que o derrame pleural

pequeno é um achado comum nos pacientes portadores de câncer do pulmão em suas fases i niciais e que sua presença, independentem ente se positivo ou negativo para cél ulas malignas,

é im portante. F. van de Molengraft e col.4 8 e S ears e Hadj u1 3

tam bém dem onstram que os pacientes com CP NPC com derram e pleural tinham pi or sobrevida independentemente se o líquido pleural fosse positivo ou negativo para célul as malignas. A ssim, eles concl uíram que o derram e pleural nos paci entes com CP NPC seria um indicador independente de m au prognóstico.

Neste estudo, os outros fatores previsores de significado, entre todos os analisados, foram o síti o do tum or primári o, a citologi a oncótica do líqui do pl eural positiva e a hi stol ogia da pleura positiva.

O principal síti o do tum or primário em nossa casuística foi o pulmão. O CPNP C representa 70% a 80% das neoplasias pulmonares e dos 165 paci entes estudados com DPM, 59 (36%) apresentavam câncer do pulmão todos eles portadores de CP NPC. O derram e pl eural nos paci entes com CPNP C é um a intercorrênci a

42

frequente e pelo menos 50% desses pacientes desenvolvem

derram e pleural em algum m om ento no curso de sua

enfermidade4 7 , 5 1. A despeito do progresso nas diversas

modalidades terapêuticas a sobrevida dos portadores destes

tum ores continua baixa4 6. A medi ana da sobrevi da dos paci entes

deste estudo com DPM e CPNP C foi 4%. A literatura mundi al mostra valores de 4% a 7% e os fatores previsores de sobrevi da implicados no prognóstico seriam o próprio derrame pl eural, independente da presença ou não de cél ulas malignas, assim como

o estadi amento e tipo histológico do tum or1 3 , 4 7 - 5 0.

A segunda neoplasia m ais comumente presente nos

paci entes estudados foi o câncer da m ama (43/16%). Este dado

está de acordo com os dados da literatura mundi al5 0. Cerca de 2%

a 11% dos pacientes com neoplasia da m am a desenvol vem DP M

no curso de sua doença e el es geralmente reci divam5 0 , 5 2 , 5 3. O

DPM em paci entes com câncer da mama também está associado a um m au prognóstico. A sobrevi da mediana das paci entes com

câncer da m ama e DPM varia de 5 a 13 m eses5 4 , 5 5. Neste estudo

foi de 6 meses, variando de 1 a 58 meses. Um a vantagem a favor das paci entes com câncer da mama comparada com outras neoplasias é a eficácia do tratamento sistêmico – qui mioterápico

e/ou hormonal – em controlar o DPM e a dispneia5 6.

O DPM associado aos li nfomas é m ais comum ente observado

nos homens com idade ≤ 40 anos do que nas m ulheres e

do pulmão (36%) e da mam a (25%)4 4 , 5 7. Dentre os 165 paci entes, 21 (13%) tinham linfom as e a m ediana da sobrevi da dentre eles foi

de 4 m eses (1,0 – 5,5). P ublicação de Morel e col.5 6 dem onstrou

que a presença de DP M foi um dos fatores adversos na sobrevida dos paci entes com linfomas. Outros fatores com impacto na

sobrevi da desses paci entes foram i dade ≥ 70 anos, si ntom as B

relaci onados à doença (si ntom as B são sintom as sistêmicos: febre, sudorese noturna e perda ponderal), subti po histológico linfom a

não Hodgkin folicular misto, tumor ≥ 10 cm, síti os outros que não

os linfonodos comprometi dos (_≥ 2), e estadiam ento III e IV pela

classificação de A nn Harbor4 4.

O carci noma epitelial do ovári o é responsável por 90% dos casos de neoplasias desse órgão e é primariamente um a doença da mul her pós-menopausa, com um a idade mediana de 63

anos. A proximadamente 75% das paci entes com tumor de ovário

são diagnosticadas nos estádi os avançados da doença (III-IV ) que inclui a disseminação do tumor ao espaço pl eural. A presença de DPM em paci entes com neopl asi a do ovário é si nal de m au

prognóstico1 4 , 5 6. Dentre os paci entes deste estudo, apenas 10

mulheres (6%) apresentaram DPM associado a tum or de ovário. No entanto o comportam ento do tum or de ovári o em relação à

sobrevi da diferi u do com portam ento dos dem ais tumores

localizados em outros sítios nas mul heres da casuística analisada. A medi ana de sobrevida foi a m aior – 21 meses (5,0 – 46,0) quando comparada à sobrevi da e tum ores situados no pulmão, na

44

mama e os linfom as. O resultado também se mostra diferente dos

obti dos em outros trabalhos4 0. W inberger e col.4 0, em 2010,

dem onstraram um a sobrevi da m ediana de ≤ 5 m eses após o

diagnóstico do DPM em 214 paci entes com tum or de ovári o.

Embora 15% das mulheres com neoplasia de ovário no mom ento do di agnóstico se apresentem no estádio IV da doença, observa-se um a mel hora do prognóstico quando se subm etem à cirurgia de

redução tumoral. Esta abordagem incluiri a teori cam ente a

ressecção por videotoracoscopia dos nódul os pleurais

metastáticos. E ntretanto, o impacto de cirurgia tão extensa e sua repercussão na qualidade de vi da das pacientes assim como o aum ento da m orbimortalidade exi gem mai ores i nvesti gações prospectivas antes de ser i ndicada. As pacientes com carci noma do ovári o e com doença extensa e não ressecável completamente

seriam m elhor candidatas a tratamento quimioterápico1 4 , 4 0 - 4 2.

A toracocentese diagnóstica é o primeiro passo para a determinação das características do derrame pleural. A amostra do líquido pleural retirado é analisada rotineiramente através da citologia global e específica, da pesquisa de células neoplásicas, dosagem das proteínas, da DHL, da glicose e do pH bem como das análises microbiológicas. Os resultados obtidos comumente nos ajudam a identificar a origem do DPM e deve ser o primeiro procedimento a ser

realizado. Heffner e Klein57 descreveram as características gerais do derrame

pleural sugestivo de DPM e seu diagnóstico diferencial. Os valores denotativos de malignidade no derrame pleural são: predomínio de linfócitos; derrame grosseiramente hemorrágico; 12% a 24% deles são ricos em eosinófilos;

glicose < 60 mg/dL; pH abaixo de 7,30 em 30% dos casos; amilase > 100 UI/L.

A maioria dos DPM é um exsudato de acordo com os critérios de Light7. Os

autores indicam que dosagem muito baixa de glicose e de pH, assim como muito alta de amilase sugerem extenso comprometimento neoplásico do espaço pleural e pior prognóstico. Diferentes publicações internacionais também assinalam que existe uma diminuição significativa na sobrevida dos

pacientes com DPM com baixa dosagem de glicose e com pH baixo58-61. No

entanto, Burrows e col.41 analisaram o valor prognóstico da medida do pH e da

glicose do líquido pleural bem como a extensão do comprometimento neoplásico da pleura nos pacientes com DPM. Seus resultados demonstraram que a maioria dos pacientes com DPM recorrente tinha sobrevida limitada e que os indicadores previamente propostos para a avaliação do prognóstico (pH e glicose do líquido pleural e a extensão do comprometimento neoplásico pleural) não se mostraram tão confiáveis como inicialmente se pensava. Diferentes estudos depreciam as dosagens da amilase, da DHL, dos linfócitos, dos neutrófilos, dos eritrócitos, da glicose e do pH no diagnóstico diferencial entre derrame pleural de natureza neoplásica e de numerosas outras

causas7,21,62-67. No entanto a presença do DPM, por si só, é fator prognóstico

de pior sobrevida.

A utilização de um painel de marcadores tumorais pode ter uma sensibilidade muito baixa quando usado na avaliação do derrame pleural e um resultado negativo não autoriza a adoção de medida conservadora na

abordagem do paciente com derrame pleural.21,67 Por isso e também pelo alto

custo desses exames os marcadores tumorais não foram pesquisados rotineiramente nos pacientes do estudo. Quando a citologia é negativa e a

46

suspeita de DPM é grande, a biopsia pleural está indicada. Ela pode ser realizada por agulha (Abram ou Cope), às cegas, com rendimento diagnóstico de 44%, ou sob visão direta, através da pleurosocopia, com rendimento

diagnóstico de 95%24. Todas as biópsias pleurais nos pacientes deste estudo

foram realizadas com a agulha de Cope com um rendimento diagnóstico de 50,3%. O estudo histológico do fragmento pleural retirado através da biópsia por agulha foi um fator prognóstico com impacto na sobrevida dos pacientes do estudo.

A rel ação entre hom ens e m ulheres (77/88) e a idade mediana dos paci entes estudados (60 anos) foram sem elhantes às

características demográficas descri tas em outras séries4 3 , 4 4.

Constatam os que o sexo, isol adam ente não foi um fator prognóstico neste estudo, o que está de acordo com outras

publicações na literatura internaci onal1 0 , 4 4 , 6 8 , 6 9.

O resultado deste estudo foi corroborado pel a análise da regressão proporcional de Cox para os fatores prognósticos estatisticam ente significativos, por m eio da análise uni variada em relação à popul ação estudada, que apontou a escala do PS da ECOG com o único fator altam ente previsor para a sobrevida dos paci entes com DP M (HR: 73,58, p < 0,0001), dentre as variáveis estudadas. (Tabela 5).

Os achados deste estudo estão de acordo com aqueles

publicados por Burrows e col.4 1 e A nevl avis e col.4 2 . A primeira

publicação demonstrou que som ente a escala de Capaci dade Funcional (PS) de Karnofsky, sem el hante à da E COG, foi um fator

previsor de sobrevida nos pacientes com DP M4 1. A segunda publicação concl uiu que os fatores prognósticos que i nterferi am na sobrevi da dos paci entes com DPM foram o PS, o ti po histológico do tumor primário e a relação neutrófilo/linfócito no líquido pl eural.

Bielsa e col.3 9 dem onstraram que o tipo histol ógico e alguns

achados bioquímicos no líquido pleural (pH e as concentrações de proteínas e da DHL) afetavam a sobrevida dos pacientes com DPM. Os achados deste estudo diferem dos de outros diferentes autores. As possíveis explicações pel as diferenças entre os diferentes estudos são os diferentes m odel os de regressão utilizados para a validação dos dados, o tamanho das am ostras, alguns vieses e as diferentes popul ações avaliadas nos diversos trabalhos.

Embora os resultados do estudo sejam satisfatórios é

importante m enci onar as suas limitações: os dados são

provenientes de um único centro de referênci a; a natureza retrospectiva da série, o pequeno núm ero de pacientes em algum as categorias e a ausênci a de paci entes com mesoteliom a na coorte. A ausência de pacientes com m esoteliom a em nossa coorte provavelmente se justifica pela baixa inci dênci a da neoplasia em nosso país: 221 casos notificados de 1/1/2000 a

48 VI. CONCLUS ÕES :

Após análise da casuística, resultados, discussão e de acordo com os obj etivos do trabal ho, concl ui-se que:

1) O tem po de sobrevida medi ano dos paci entes com câncer do pulmão e da mama e com linfomas e com DP M é: pulmão: 4 m eses; mama: 6 meses e linfom a: 4 m eses.

2) O escore ou escala da PS da E COG; o sítio da neopl asia; a citologi a do líqui do pl eural e a histologi a da pl eura estão significativam ente relaci onadas à sobrevida dos pacientes com DPM.

3) As estimativas de sobrevida projetadas pelo m étodo de Kaplan-Meier para os pacientes com DPM tendo como causa o câncer de ovári o, mam a, linfom a e pulmão, no momento do diagnóstico e de acordo com as medi anas de sobrevi da global em meses de cada neoplasia foram 16,6%, 2,3%, 11,7% e 1,7%, respecti vam ente.

4) O escore ou escala PS da ECOG foi o único fator prognóstico i ndependente rel acionado diretam ente com a

VII. CONSIDER AÇ ÕES FIN AIS

O DP M está associado aos estádios avançados das neoplasias, aquela fase em que a doença já se encontra disseminada. Uma vez que o prognóstico desses pacientes é pobre, com curto período de sobrevida - 4 a 9 meses – seu tratamento tem por objetivo a paliação dos si ntom as especialmente a melhora da dispneia e a m elhori a na

qualidade de vi da dos pacientes2 4.

O manej o do DP M i nclui os seguintes procedimentos:

observação clínica, toracocentese de alívio repetidas,

col ocação de cateter intrapleural subcutâneo e pl eurodese

química com talco2 4 , 6 8 , 6 9. O tratam ento i deal do DP M deve

privilegi ar aquel e que ofereça alívi o imediato e prolongado dos si ntom as objetivando dar conforto ao paciente, que produza mínimos efeitos col aterais, que reduza o tem po de internação hospitalar e que tenha a melhor relação

custo-efetivi dade possível2 4 , 7 0.

Este estudo i dentificou que a escala de PS da E COG é o único fator independente capaz de prever a sobrevida nos paci entes com neoplasia e com DPM no momento do diagnóstico. E ntretanto, m ais estudos são necessários para que se possa concluir que apenas um fator isolado deva ser utilizado com o previsor da sobrevida.

O PS é um fator prognóstico significante que irá aj udar na seleção dos paci entes com DPM para o tratamento paliativo m ais apropri ado. Mas, al ém do PS devemos considerar na escol ha da m el hor opção terapêutica as

segui ntes vari áveis: estadi amento do tum or primári o,

sobrevi da provável , sintom as, tipo do tum or prim ári o e sua resposta ao tratamento sistêmico, assim com o a situação

50

socioeconômica em que o paci ente está i nserido. A identificação dessas vari áveis que têm potencial capacidade de predi zer a sobrevida dos pacientes portadores de neoplasias com DPM, especi almente o PS segundo o nosso estudo, é de grande importânci a na abordagem terapêutica.

VIII - REFE RÊNCIAS

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