Auditoria para Estudos de Estabilidade

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1 2 Curso de Pós Graduação em Formação de Auditores

Auditoria para Estudos de Estabilidade

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Luiz Carlos Peres

• QUÍMICO FORMADO PELA UNIVERSIDADE IBIRAPUERA, COM MAIS DE 40 ANOS DE EXPERIÊNCIA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, COSMÉTICA E QUÍMICA, ONDE EXECUTOU PALESTRAS E TREINAMENTOS EM DIVERSOS PAÍSES COMO ALEMANHA, ESPANHA, MÉXICO E ARGENTINA, PÓS-GRADUADO EM DIDÁTICA PARA O ENSINO SUPERIOR PELA UNIVERSIDADE SÃO PAULO E GESTÃO DA QUALIDADE PELA FUNDAÇÃO GETÚLIO VARGAS. SEMPRE OCUPOU CARGOS GERENCIAIS E COM TRÂNSITO INTERNACIONAL EM EMPRESAS COMO SCHERING DO BRASIL E CIBA-GEIGY. EXAMINADOR DO PRÊMIO NACIONAL DA QUALIDADE (1992), POR 4 ANOS MEMBRO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CONTROLE DA CONTAMINAÇÃO.

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• PALESTRANTE E PROFESSOR DOS CURSOS DE PÓS GRADUAÇÃO DE ENGENHARIA FARMACÊUTICA, ENGENHARIA COSMÉTICA E FORMAÇÃO DE AUDITORES DO INSTITUTO RACINE, NAS ÁREAS DE VALIDAÇÃO DE PROCESSOS, QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES, BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO E CONTROLE, BOAS PRÁTICAS DE LABORATÓRIO, RESULTADOS FORA DA ESPECIFICAÇÃO (OOS), CONTROLE DE MUDANÇAS E FORMAÇÃO DE AUDITORES.

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• ATUALMENTE É EXECUTIVO DA LUCAPE CONSULTORES ONDE FUNDOU E ATUA A MAIS DE 8 ANOS NO MERCADO DE CONSULTORIA, TREINAMENTOS, VALIDAÇÃO E AUDITORIAS ENVOLVENDO-SE EM VÁRIOS SEGMENTOS INDUSTRIAIS.

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Programação – Primeira parte:

• Algumas apresentações para nossa avaliação

• Legislação e comparativos de nossos programas com o ICH • Dados dos testes – Teorias de avaliação

– Segunda parte: • Considerações finais – Terceira parte:

• Dinâmica de grupo • Estudo de caso

• Avaliar a documentação de Estabilidade

– Protocolos

– Cronograma dos estudos

Produtos envolvidos – É o primeiro estudo? – É de lote validado?

– Existem reclamações no SAC? – Já teve algum recall?

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Detalhes sobre o produto

• Os lotes envolvidos estão validados?

– Se sim, estavam planejados para fazer o estudo de estabilidade?

– Constam do cronograma?

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Registro x Realidade

• O registro do produto na documentação da Anvisa esta igual ao praticado ou existem algumas modificações?

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Verificações

• Verificar os documentos de produção e embalagem.

• Avaliar os documentos da validação para verificar se estes lotes podem ser feitos os estudos de estabilidade.

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Câmaras Climáticas envolvidas no estudo

– Estão qualificadas?

– O desenho da qualificação esta igual onde realmente foi colocado o produto?

– Avaliação dos relatórios de temperatura e umidade – Existe um software para isso?

– Está validado?

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Comparação

• Embalagem do produto esta conforme. • Possui uma ou várias apresentações?

Avaliar o Protocolo do Estudo de estabilidade do Produto

– Tratamento das amostras retiradas para análise – Tratamento das amostras que não foram

analisadas conforme programação – Existe procedimento para tal finalidade?

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Base dos estudos

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Base dos estudos

• Internacional Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - (ICH)-desde 1990

• Autoridades: Europa, Japão e Estados Unidos.

– Tratamento de aspectos científicos e registro de produtos.

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Base de estudos

• Aparecem agora os estudos pré-clínicos

– In vivo e In vitro

– Eficácia relacionada aos estudos clínicos em humanos

– Dentre outros a: • Terminologia médica

• Padrão eletrônico de transferência de informações regulatórias

• Entre outras

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Orientações ICH

• Q1AR2 Teste de estabilidade de novos

insumos ativos e produtos farmacêuticos

• Q1B Teste de estabilidade: testes de fotoestabilidade de novos insumos ativos e produtos farmacêuticos • Q1C Teste de estabilidade de novas

formas farmacêuticas

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Orientações ICH

• Q1D Agrupamento e matrização para estudos de estabilidade de novos insumos ativos e produtos farmacêuticos

• Q1E Avaliação dos dados de estabilidade

Legislação

• Brasil aplica em 2005 a Resolução N° 1 Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade

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Informação

• Brasil, Rússia, Índia e China, pertencem a elite das economias emergentes o chamado BRIC podendo exportar produtos

farmacêuticos para outras regiões cobertas pelo ICH

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Zonas Climáticas Segundo Grimm - 1986

• Zona I * Clima temperado

• Zona II * Clima subtropical ou mediterrâneo • Zona III * Clima quente e seco

• Zona IV * Clima quente e úmido (a) * Clima quente e muito úmido (b)

Legislação brasileira ₂₀

Zonas Climáticas

• Outros:

– Baixa temperatura em geladeira de 2 a 8 °C – Em Freezer -20°C

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Interferentes nos estudos

• Alguns itens que possuem interferência nos estudos:

– Temperatura – Umidade

– Luz

-– Propriedades físico químicas de substâncias ativas – Excipientes farmacêuticos

– Formas farmacêuticas – Processo de fabricação – Materiais da embalagem primária

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Objetivo do estudo de estabilidade

• Fornecer evidência de como a qualidade dos insumos ativos ou produtos

farmacêuticos variam com o tempo sob a influência de fatores ambientais.

• Influência básica – condições de armazenamento.

Legislação

• A legislação brasileira através da RE N°1 é destinado apenas a produtos farmacêuticos e não abrange os insumos ativos como é feito pelo ICH Q1A (R2)

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Legislação

• Praticamos hoje no Brasil três tipos de estudo:

– Teste acelerado – Teste de longa duração – Teste de acompanhamento

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Legislação

• Estudo de estabilidade acelerada

– Avalia a degradação química ou mudanças físicas em um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento.

• Estima ocorrencias com um produto farmacêutico em condições não aceleradas e visa avaliar o impacto no produto em curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo e que podem ocorrer por exemplo durante o transporte.

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Legislação

• Estudo de longa duração

– Verificação das caracteristicas fisicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto durante depois do prazo de validade esperado.

• Os resultados são utilizados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.

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Legislação

• Estudo de acompanhamento:

– Verifica se o produto mantém suas

características físico, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de e estabilidade de longa duração.

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ICH Q1A (R2)

• São semelhantes aos nossos mas acrescentam:

– Teste de stresse –condições severas ao produto – Teste de fotoestabilidade –efeito a luz – Testes específicos –inaladores e cremes

ICH Q1A (R2)

• Apresentam ainda os testes intermediários

– Visa aumentar de forma moderada a velocidade de degradação química ou alterações físicas tanto para insumos ativos quanto para o produto farmacêutico que se pretende armazenar a 25°C.

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Legislação

• Segundo a RE N° 1 – Anvisa • Condições de armazenamento

15 a 30°C zonas III e IV

• Teste de estabilidade acelerado

40°C +/- 2°C e 76% UR +/- 5% UR

• Teste de longa duração

30°C +/- 2°C e 75% UR +/- 5% UR 31 Legislação • Segundo a RE N° 1 – Anvisa • Condições de armazenamento 2 a 8°C geladeira

25°C +/- 2°C e 60% UR +/- 5% UR

5°C +/- 3°C 32 Legislação • Segundo a RE N° 1 – Anvisa • Condições de armazenamento -20°C Freezer

-20°C +/- 5°C

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Comparativo ICH Q1A

• Condição de armazenamento • Ambiente zonas I e II Teste acelerado 40°C +/- 2°C e 75% UR +/- 5% UR Longa duração 25°C +/- 2°C e 60%UR +/- 5% UR Intermediário 30°C +/- 2°C e 65% UR+/-5% UR 34 Comparativo

• Para Geladeira e Freezer os valores são praticamente iguais.

• Quando mudamos para o armazenamento, tudo modifica.

• Conclusão?

Comparativo

• As zonas climáticas tem forte interferência nos valores a serem atribuídos para a execução dos testes.

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Conclusões sobre o estudo de estabilidade

• O grau de variação individual dos lotes, afeta a confiabilidade de que no futuro os lotes manufaturados permanecerão dentro das especificações ao longo prazo da validade do produto.

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Considerações

• O Grupo do ICH apresenta ainda a importância da condução da análise estatística dos dados e fornece ainda orientações sobre como conduzir essas análises. Não mencionados pela Anvisa.

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Considerações do autor

• Como não é levada em consideração atualmente, o estudo de estabilidade para os princípios ativos (apenas para o grupo do ICH), não temos hoje a confiabilidade destes estudos uma vez que a compra da material prima sendo de diferentes fornecedores.

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Considerações do autor

• Estudos estão sendo iniciados

(paralelamente) sobre a interferência do Polimorfismo na validade do produto.

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Qualificação de Fornecedores

• Busca de fornecedores confiáveis de matérias primas (internacionais) para que os estudos de estabilidade tenham maior confiabilidade.

Informação adicional

• Produtos Fitoterápicos

– Quantidades em excesso de principio ativo estão descritos nas farmacopéias.

– Os protocolos de estudo de estabilidade devem levar em consideração tais quantidades (dados estatísticos) para a confiabilidade dos estudos.

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Informação adicional

• Uso e a qualidade dos padrões utilizados nos estudos.

– A utilização dos padrões primários utilizados, tornam o estudo de estabilidade relativamente caros.

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Outras informações

• Treinamento dos analistas que fazem este trabalho.

• Controladores (softwares) dos

equipamentos onde estão armazenadas as amostras.

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Outras informações

• Equipamentos onde são realizadas as análises:

– Qualificação do equipamento – Fornecedores dos reagentes – Qualidade da coluna cromatográfica – Preparo das fases móveis

– Calibração da vidraria

– Utilização e guarda dos padrões

• Conhecimento do analista

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Referências Bibliográficas

1. International Conference on Harmonisation ofTechnical Requeriments forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use.

2. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Resolução n° 1 de 29/27/2005.

3. Artigo Estudo de Estabilidade – Comparação entre Regulação Brasileira e Harmonizada da União Europeia, Japão e Estados Unidos – Revista Farmaco e Medicamentos autora Gláucia Karime Braga.