RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Vagifem®, 25 microgramas comprimido vaginal
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido vaginal contém:
Hemihidrato de estradiol equivalente a 25 microgramas de estradiol. Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido Vaginal
Comprimidos brancos, biconvexos, com a gravação NOVO 279. Diâmetro 6 mm. O Vagifem é um comprimido hidrofílico, com matriz derivada da celulose, que hidrata após contacto com a humidade, libertando 17β-estradiol.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações Terapêuticas
O Vagifem está indicado para o tratamento de vaginite atrófica devida a deficiência de estrogénios.
A experiência de tratamento de mulheres com mais de 65 anos é limitada. 4.2. Posologia e modo de administração
O Vagifem é administrado por via intra-vaginal utilizando o aplicador. Dose inicial: Um comprimido vaginal por dia durante duas semanas. Dose de manutenção: Um comprimido vaginal duas vezes por semana. O tratamento pode ter início em qualquer dia que seja conveniente.
Caso uma toma seja esquecida, deve ser tomada logo que o doente se lembre. Deve evitar tomar-se uma dose dupla.
Durante o tratamento, especialmente durante as duas primeiras semanas, pode ser observada uma absorção mínima, mas uma vez que os níveis plasmáticos de estradiol após as primeiras duas semanas não excedem os níveis pós-menopausa, não se recomenda a adição de um progestagénio.
Administração
1. Abra o recipiente bister pela lado do êmbolo.
2. Insira o aplicador na vagina até encontrar resistência (8-10 cm). 3. Liberte o comprimido aplicando pressão no êmbolo.
4. Retire e elimine o aplicador. 4.3. Contra-indicações
• Suspeita ou existência de cancro da mama.
• Suspeita ou existência de tumores malignos dependentes de estrogénio (ex. Cancro do endométrio).
• Hemorragia genital não diagnosticada. • Hiperplasia do endométrio não tratada.
• Tromboembolismo venoso actual ou idiopático prévio (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar).
• Hipersensibilidade conhecida às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.
• Porfíria.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Exames clínicos/Follow-up
Antes de iniciar ou reinstituir a THS, deverá ser recolhida a história clínica pessoal e familiar completa. Os exames clínicos (incluindo exame de ginecologia e mastologia) devem ser orientados pela história clínica, pelas contra-indicações e pelas precauções de utilização. Durante o tratamento, são recomendados
check-ups periódicos, com uma frequência e características adaptadas a cada mulher.
As mulheres devem ser aconselhadas a informar o seu médico ou enfermeira sobre alterações nos seios. Os exames, incluindo mamografia, devem ser realizados de acordo com os procedimentos de rastreio actualmente em utilização e modificados de acordo com as necessidades clínicas individuais. Nas mulheres tratadas com terpêutica hormonal de substituição, os riscos e benefícios deverão ser cuidadosamente avaliados ao longo do tempo.
Situações que necessitam de vigilância
Se alguma das seguintes situações ocorrer, tiver ocorrido anteriormente e/ou se tiver agravado durante a gravidez ou terapêutica hormonal prévia, a doente deve ser cuidadosamente vigiada. Deverá ter-se em consideração que estas situações podem ser recorrentes ou agravadas durante o tratamento com Novofem, especialmente:
• História clínica ou factores de risco de distúrbios tromboembólicos (ver abaixo) • Hipertensão
• Distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático)
• Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular • Colelitíase
• Enxaqueca ou cefaleias (fortes) • Lúpus eritematoso sistémico
• História clínica de hiperplasia do endométrio (ver abaixo) • Epilepsia
• Asma • Otosclerose
Devido à administração local de uma dose baixa de estradiol com o Vagifem, a recorrência ou agravamento das situações acima descritas é menos provável do que com tratamento sistémico com estrogénios.
Motivos para descontinuar imediatamente o tratamento
O tratamento deve ser interrompido no caso de ser descoberta alguma contra-indicação e nas seguintes situações:
• Icterícia ou deterioração da função hepática • aumento significativo da pressão arterial
• despoletar de um novo episódio de enxaqueca • gravidez
Hiperplasia do endométrio
As mulheres com o útero intacto com hemorragias anómalas de etiologia desconhecida ou mulheres com o útero intacto que tenham sido tratadas anteriormente com estrogénios isolados devem ser examinadas com especial cuidado por forma a revelar uma possível hiperestimulação/malignidade do endométrio antes do início do tratamento com Vagifem.
O risco de cancro do endométrio após tratamento com estrogénios orais isolados é dependente da duração do tratamento e da dose de estrogénios. A dose de estradiol no Vagifem é baixa e o tratamento e local. Pode ocorrer em alguns doentes uma absorção sistémica em baixo grau. Contudo, o Vagifem não foi associado com o aumento de risco de hiperplasia do endométrio ou cancro do útero. Uma vez que não ocorre efeito sistémico devido ao tratamento local com estrogénios com o Vagifem, não se recomenda a adição de progestagénios.
Na generalidade, a terapêutica hormonal de substituição não deve ser prescrita por mais de um ano sem outro exame físico, incluindo a realização de um exame ginecológico.
Cancro da mama
Tratamento como estrogénios sistémicos ou estrogénios-progestagénios pode aumentar o risco de certos tipos de cancro ,em geral do útero e da mama. Apesar
de existirem relatórios de aumento do risco de cancro da mama em mulheres a receber terapêutica de substituição hormonal, não se espera que o Vagifem cause um aumento do risco, uma vez que é administrado localmente.
Tromboembolismo venoso
A THS sistémica está associada a um risco relativamente maior de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Um ensaio controlado e aleatorizado e estudos epidemiológicos detectaram um risco 2-3 vezes superior nas mulheres utilizadoras, em comparação com as não utilizadoras. Para as não utilizadoras, estima-se que o número de casos de TEV que irão ocorrer num período de 5 anos seja cerca de 3 por cada 1000 mulheres entre os 50 e 59 anos, e 8 por cada 1000 mulheres entre os 60 e 69 anos. É estimado que em mulheres saudáveis que utilizam THS há 5 anos, o número de casos adicionais de TEV num período de 5 anos seja entre 2 e 6 (melhor estimativa=4) por cada 1000 mulheres entre os 50 e 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa=9) por cada 1000 mulheres entre os 60 e 69 anos. Esta ocorrência é mais provável durante o primeiro ano de THS.
Os factores de risco de TEV incluem história clínica pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC > 30 Kg/m²) e lúpus eritematoso sistémico. Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas na TEV.
As doentes com história clínica de TEV ou trombofilia confirmada têm um risco acrescido de TEV. A THS pode aumentar este risco. A história clínica pessoal ou familiar de tromboembolismo e de aborto espontâneo frequente, deverá ser investigada de forma a excluir uma predisposição trombofílica. Até ser feita uma avaliação rigorosa dos factores trombofílicos ou até que o tratamento com anticoagulantes seja iniciado, a THS nestas doentes deve ser considerada como contra-indicada. Nas doentes submetidas a tratamento com anticoagulantes, o benefício/risco da utilização da THS deve ser cuidadosamente avaliado.
O risco de TEV pode aumentar temporariamente com a imobilização prolongada, traumatismo grave ou grande cirurgia. Tal como acontece com todos os doentes em pós-operatório, deverá dar-se cuidadosa atenção às medidas profilácticas para prevenção de TEV. Quando se prevê uma imobilização prolongada após uma cirurgia electiva, especialmente cirurgia abdominal ou ortopédica dos membros inferiores, deverá considerar-se a hipótese de interromper temporariamente a THS durante quatro a seis semanas antes da cirurgia, se possível. O tratamento não deverá ser retomado até a doente recuperar completamente a mobilidade.
Se se desenvolver TEV após o início da THS, este tratamento deverá ser descontinuado. Quando sentem um possível sintoma de tromboembolismo (edema doloroso numa das pernas, dor súbita no peito, dispneia, etc.), as doentes devem ser aconselhadas a consultarem o seu médico de imediato.
O Vagifem é utilizado no tratamento local com doses baixas e não se espera que cause um aumento de risco para TEV.
Outras situações
Os estrogénios podem causar retenção de fluidos e, como tal, as doentes com disfunções cardíacas ou renais devem ser cuidadosamente observadas durante as primeiras semanas de tratamento. Doentes com insuficiência renal terminal devem também ser cuidadosamente observados, uma vez que é esperado que se espera que o nível de substâncias activas circulantes se encontre aumentado com o Vagifem.
4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não são esperadas interacções clínicas relevantes, devido à administração tópica de doses baixas de estradiol com o Vagifem.
4.6. Gravidez e aleitamento
O Vagifem não se encontra indicado durante a gravidez. Caso a gravidez ocorra durante o tratamento com o Vagifem, o tratamento deverá ser interrompido imediatamente. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos realizados até à data relevante para a exposição inadvertida do feto a estrogénios não indica efeitos teratogénicos ou fetotóxicos.
O Vagifem não se encontra indicado durante o aleitamento.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não se conhecem efeitos.
4.8. Efeitos indesejáveis
Mais de 640 doentes foram tratadas com Vagifem em ensaios clínicos, incluindo mais de 200 doentes tratadas durante 28 semanas e até 64 semanas. Os eventos adversos conhecidos relacionados com os estrogénios que ocorreram com uma frequência mais elevada no grupo de tratamento em relação ao grupo placebo, são apresentados como “Comuns (>1/100, <1/10)”.
A taxa de notificação espontânea do Vagifem corresponde a aproximadamente um caso por 10000 anos de doentes. Os eventos adversos para os quais não foi observado um aumento de frequência nos ensaios clínicos, mas que foram notificados espontaneamente e que foram considerados como possivelmente relacionados com o tratamento com o Vagigem numa avaliação geral são apresentados como “Muitos raros (<1/10000)”.
A experiência pós-comercilização está sujeita a sub-notificação especialmente no que diz respeito a reacções adversas comuns e bem conhecidas. Os dados de frequência apresentados devem ser interpretados nessa óptica.
As reacções adversas medicamentosas notificadas com maior frequência são: corrimento vaginal e desconforto vaginal. Os eventos adversos relacionados com o estrogénio, tais como dores no peito, edema periférico e hemorragias
pós-menopáusicas têm maior probabilidade de estarem ocorrerem no início do tratamento com Vagifem.
Classe do sistema de orgãos Comuns >1/100; <1/10 Pouco comuns >1/1000; <1/100 Raros >1/10000; <1/1000 Muito raros <1/10000, incl. notificações isoladas Infecções e Infestações Candidíase genital ou vaginite, ver também “Perturbações do sistema reprodutivo e da mama” Neoplasmas benignos e nalignos (incluindo quistos e pólipos) Cancro da mama, cancro do endométrio Perturbações sistema imunitário Hipersensibilidade, NOS Perturbações nutricionais e metabólicas Retenção de
líquidos, ver também “Perturbações gerais e condições do local de administração” Perturbações psiquiátricas Insónia e Depressão Perturbações do sistema nervoso
Cefaleia Enxaqueca grave
Perturbações vasculares Trombose venosa profunda Alterações gastrointestinais Náusea Dor abdominal Distensão Abdominal ou disconforto abdominal Dispepsia Vómitos Flatulência Diarreia Perturbações da pele e tecido subcutâneo Urticária Erupção cutânea eritmatosa Erupção cutânea NOS Erupção cutânea prurítica Prurito gemital
Classe do sistema de orgãos Comuns >1/100; <1/10 Pouco comuns >1/1000; <1/100 Raros >1/10000; <1/1000 Muito raros <1/10000, incl. notificações isoladas Alterações mamárias e do sistema reprodutor Hemorragia vaginal, corrimento vaginal ou desconforto vaginal Edema mamário, aumento mamário, dor mamária ou flacidez mamária Hiperplasia do endométrio, irritação vaginal, dor vaginal, vaginismo, ulceração vaginal, ver também “Infecções e infestações” Perturbações gerais e condições do local de administração
Edema periférico Ineficácia do
fármaco
Investigações Aumento de peso
Aumento do estrogénio sanguíneo
4.9. Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem.
O Vagifem encontra-se apenas indicado para a administração intravaginal. A dose de estradiol é tão baixa que teria de ser ingerido um número significativo de comprimidos para haver uma aproximação da dose normalmente utilizada para o tratamento oral sistémico. O tratamento deverá ser sintomático.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Proprieddades Farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: Código ATC G03C A03
Estrogénios naturais e semi-sintéticos, isolados (para uso vaginal).
A substância activa, o 17β-estradiol sintético, é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol endógeno humano.
O 17β-estradiol endógeno induz e mantêm as características sexuais femeninas primárias e secundárias. O efeito biológico do 17β-estradiol é levado a cabo através de determinados receptores específicos de estrogénio.. O complexo receptor de esteroides encontra-se ligado ao DNA das células e induz a síntese de proteínas específicas.
A maturação do epitélio vaginal é dependente do estrogénio. O estrogénio aumenta o número de células superficiais e intermédias relativamente às células basais.
O estrogénio mantém o pH da vagina à volta de 4.5, o que aumenta a flora bacteriana normal, predominando o Lactobacillus Doderlein.
5.2. Propriedades Farmacocinéticas
Os medicamentos que contêm estrogénios são bem absorvidos pela pele, membranas mucosas e pelo tracto grastro-intestinal. A administração vaginal de estrogénios não sofre efeito de primeira passagem.
Realizou-se um estudo monocêntrico aleatorizado, com, cruzado, com dupla ocultação e com dois períodos para avaliar a farmacocinética do Vagifem. Os níveis de pico foram de aproximadamente 175 pmol/L (48 pg/ml) após a administração de uma dose única de Vagifem. Após 14 dias de tratamento, foi apenas detectada uma absorção marginal de 17β-estradiol, com níveis médios no intervalo pós-menopásico.
Outro estudo, conduzido em doentes mais novas, com idade média de 52 anos, mostrou que a aplicação vaginal de Novofem ao longo de um período de 12 semanas apresentava uma Cmax média de estradiol de 50 pg/ml e não ocorreu
acumulação significativa de estradiol, de acordo com os valores da AUC0-24 (Ver
tabela 1 abaixo). As concentrações médias de 17β-estradiol em cada time point entravam-se dentro do intervalo normal pós-menopausa.
Tabela 1
Parâmetros Farmacocinéticos Médios (± desvio padrão) para o Estradiol
Time point
Semana 0 Semana 2 Semana 12
Parâmetro Farmacocinético
AUC (pg.hr/ml) 538 (±265) 567 (±246) 563 (±341) Cmax (pg/ml) 51 (±34) 47 (±21) 49 (±27)
Os níveis de esterona observados durante as 12 semanas de administração do Vagifem não mostraram qualquer acumulação de esterona, e os valores observados encontram-se dentro do intervalo pós-menopausa.
Os metabolitos dos estrogénios são principalmente excretados na urina na forma de glucoronidos e sulfatos.
5.3. Dados de segurança pré-clínica
Uma vez que o 17β-estradiol é uma substância de uso humano bem conhecida na literatura farmacotoxicológica, não foram realizados estudos adicionais.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista de excipientes Hipromelose Lactose monohidratada Amido de milho Estearato de magnésio Macrogol 6000 6.2. Incompatibilidades Não aplicável. 6.3. Prazo de validade 3 anos.
6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC. Não refrigerar. Armazenar na embalagem original. 6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Cada comprimido está contido num aplicador descartável de utilização única de polietileno/polipropileno. Os aplicadores encontram-se embalados em blisters de PCV/folha de alumínio.
15 aplicadores contidas em 3 cartões blister com 5 aplicadores cada contendo comprimidos.
6.6. Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Isdin Laboratório Farmacêutico Unipessoal Limitada
Rua da Ilha dos Amores, Lote 4.08.01 X Parque das Nações – Zona Norte
Santa Maria dos Olivais 1990-118 Lisboa
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novembro de 1994
10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO Abril de 2003
