Centro Universitário UDF Faculdade de Odontologia Trabalho de Conclusão de Curso
DANIELA DA SILVA PASCOAL ELIDA LORRANE BARROS CARVALHO SAMARA AGATHA AUGUSTO DE SOUSA
MUCOSITE ORAL DECORRENTE DO TRATAMENTO DE CÂNCER DE MAMA.
Brasília 2020
DANIELA DA SILVA PASCOAL ELIDA LORRANE BARROS CARVALHO SAMARA AGATHA AUGUSTO DE SOUSA
MUCOSITE ORAL DECORRENTE DO TRATAMENTO DE CÂNCER DE MAMA.
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao curso de Odontologia do Centro Universitário UDF, como requisito parcial para obtenção do grau de Cirurgião Dentista.
Orientador: Profa. Me. Ludmila Madeira Cardoso Pavan
Brasília 2020
DEDICATÓRIA
Dedicamos este trabalho a todos a quem esta pesquisa possa ajudar de alguma forma. Aos profissionais da área da saúde que atuam nos cuidados a pacientes oncológicos, em especial, aos cirurgiões-dentistas que estão na linha de frente ao combate de infecções e manifestações oriundas da cavidade oral relacionadas aos tratamentos destes pacientes. Esperamos que este trabalho sirva como um guia e que a odontologia hospitalar seja cada vez mais reconhecida.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos a Deus pela vida que nos concedeu e por ter nos mantido na trilha certa, com saúde e forças para chegar até o final desse ciclo, mesmo vivendo diante de uma pandemia do vírus SARS-CoV-2 e de todas as outras dificuldades que encontramos durante o caminho, Deus esteve conosco.
Somos extremamente gratas aos nossos pais por todo o esforço, apoio e incentivo investido na nossa educação que servem de alicerce e inspiração para nossas realizações pois foram graças a eles que nos tornamos mulheres com princípios, atenção e dedicação ao próximo.
A todos os professores que contribuíram com a nossa formação acadêmica e profissional, em especial, a nossa orientadora Ludmila Madeira Cardoso Pavan por aceitar conduzir nossa pesquisa de trabalho, pela paciência, incentivo e dedicação do seu tempo.
Somos gratas a amizade verdadeira que construímos ao longo desses 5 anos, onde sempre estivemos apoiando e ajudando uma a outra.
Aos nossos colegas do curso pelas trocas de ideias e ajuda mútua. Juntos conseguimos avançar e ultrapassar todos os obstáculos.
RESUMO
A incidência global de câncer duplicou nos últimos 30 anos, sendo que nas mulheres, o câncer de mama é o tipo que mais acomete. Atualmente, os tratamentos mais utilizados para o câncer de mama incluem tratamento localizado com radioterapia, cirurgia com reconstrução mamária, quando necessário, quimioterapia, terapia biológica, e hormonioterapia. O tratamento quimioterápico pode apresentar complicações orais em cerca de 40% dos pacientes oncológicos. Este tratamento possui efeito citotóxico em diferentes tipos celulares, e desta forma dependendo da posologia e do tipo de quimioterápico utilizado uma série de efeitos adversos podem evoluir em graus leves a graves. A mucosite é uma complicação oral muito frequente nestes pacientes e apresenta-se como eritema, seguido de ulcerações dolorosas na mucosa bucal, que influenciam na capacidade de nutrição e na qualidade de vida dos pacientes, o que pode até limitar ou adiar o planejamento da terapia oncológica.
O presente trabalho tem como objetivo revisar a literatura sobre mucosite oral decorrente do tratamento de câncer de mama descrevendo as causas, a sintomatologia, bem como os tratamentos mais eficazes desta manifestação.
ABSTRACT
A global cancer of cancer has doubled in the last 30 years, and in women, breast cancer is the type that most affects. Currently, the most used treatments for breast cancer include localized treatment with radiotherapy, surgery with breast reconstruction when necessary, chemotherapy, biological therapy and hormone therapy. Chemotherapy treatment can present oral complications in about 40% of cancer patients. This treatment has a cytotoxic effect on different cell types, and therefore depends on the dosage and the type of chemotherapy used. A series of adverse effects can evolve from mild to severe degrees. Mucositis is a very common oral complication in patient patients and presents as erythema, followed by painful ulcerations in the oral mucosa, which influence the nutritional capacity and quality of life of patients, which may even limit or delay therapy planning oncology.
This paper aims to review the literature on oral mucositis resulting from the treatment of breast cancer, describing the causes, symptoms, as well as the most effective treatments for this manifestation.
SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO... 7 2. REVISÃO DE LITERATURA ...10 3.DISCUSSÃO...24 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS ...28 5. REFERÊNCIAS ... 29
1. INTRODUÇÃO
Atualmente o câncer (CA) é considerado o principal problema de saúde pública no mundo e está entre as quatro principais causas de morte precoce (antes dos 70 anos de idade) em grande parte dos países. Sua incidência e mortalidade vêm ampliando devido ao envelhecimento da população, ao crescimento populacional, ao aumento a exposição aos fatores de risco, principalmente os associados ao desenvolvimento socioeconômico, no que diz respeito a uma junção de hábitos e atitudes associados à urbanização, que proporcionam um aumento do sedentarismo, da má alimentação, dentre outros1. Mundialmente, o câncer de mama é o mais
incidente entre as mulheres. No ano de 2018, transcorreram 2,1 milhões de novos casos, o correspondente a 11,6% de todos os cânceres estimados2.
No Brasil para cada ano do triênio 2020 a 2022 são esperados 66.280 casos novos de câncer de mama3. O índice aumenta rapidamente após os 50 anos de idade
e independe do desenvolvimento socioeconômico da população1,2,4. Apesar do risco
multifatorial, fatores como idade, exposições frequentes a radiações ionizantes, obesidade, hereditariedade, e fatores relacionados com a vida reprodutiva da mulher continuam sendo os mais importantes para o desenvolvimento desse tipo de câncer3.
As células cancerosas têm o crescimento diferenciado das células normais, ao invés de morrerem, continuam crescendo de forma incontrolada, formando assim outras novas células anormais. Estas se dividem de forma muito rápida, incontrolável e severa, se espalhando para outras regiões do corpo, ocasionando transtornos funcionais3.
As opções terapêuticas, para conter esse crescimento celular desordenado, são a cirurgia do tumor primário, radioterapia como um tratamento local, quimioterapia, hormonioterapia, imunoterapia e terapia alvo como opções de
tratamentos sistêmicos. Para selecionar o tratamento, são considerados o prognóstico da doença, conteúdo dos receptores de hormônio tumoral, comorbidade, idade, o grau de malignidade, tamanho e estadiamento do tumor2.
Este último é o método utilizado para classificação do tumor de acordo com sua extensão. Segundo a União Internacional Contra o Câncer (UICC), pode-se empregar o sistema de estadiamento TNM, no qual as siglas T são utilizadas para tumor primário, N para linfonodos, M para metástase5. As terapias podem ser
utilizadas de forma combinada curativa ou paliativa, assim pode-se realizar o tratamento neoadjuvante, que consiste na quimioterapia (QT) prévia, ou adjuvante, quando esta é administrada depois da cirurgia e a radioterapia6.
Os tratamentos sistêmicos para o CA de mama, podem causar efeitos colaterais agudos e geralmente as complicações a longo prazo promovem um grande impacto para a saúde oral das pacientes, ou até mesmo em sua qualidade
de vida. Esses, por muitas vezes, podem sofrer
complicações orais como a mucosite oral / faríngea, dor, xerostomia, cárie, além de apresentarem um aumento no risco para infecções oportunistas bacterianas, fúngicas e virais devido a supressão imunológica induzida por esses tratamentos2.
A mucosite oral é uma característica adversa comum do tratamento quimioterápico antineoplásico, e demonstra uma taxa de incidência com ampla variabilidade, a depender do diagnóstico e do tipo de tratamento selecionado, o que pode acarretar em uma variação de 30% a 90% dos pacientes. Para mulheres em tratamento do câncer de mama essa taxa pode ser em média de 40% a 50%7.
Clinicamente apresenta-se como eritema seguido de ulcerações dolorosas na mucosa oral, que influenciam na capacidade de nutrição e na qualidade de vida dos pacientes,
o que pode limitar ou adiar o planejamento da terapia oncológica, de acordo com o grau de comprometimento da mucosa 7.
Os tratamentos para mucosite oral podem ser realizados com anti-inflamatórios, analgésicos, crioterapia, fatores de crescimento, agentes fitoterápicos, bochechos não alcoólicos e o laser de baixa intensidade. Este último vem sendo utilizado como alternativa no controle da mucosite oral, por ser um agente biomodulador no qual estimula a aceleração do processo de cicatrização7.
Nesse contexto, o presente trabalho visa revisar a literatura sobre mucosite como manifestação oral em pacientes durante o tratamento para o câncer de mama descrevendo as causas, a sintomatologia, bem como os tratamentos mais eficazes desta manifestação, para auxiliar não só a área da odontologia em geral, mas como os demais profissionais da área da saúde que convivem frequentemente com estas manifestações e buscam aprofundar o conhecimento visando oferecer o melhor tratamento individualizado para cada caso, conseguindo enfim, proporcionar uma qualidade de vida melhorada a esses pacientes.
2. REVISÃO DE LITERATURA
O câncer ocorre a partir da proliferação celular descontrolada, na qual células cancerígenas se dividem rapidamente, em um processo de mitose celular, e originam células filhas que sofrem um processo de diferenciação e alteração do seu DNA, o que caracteriza uma mutação celular genética. Estas passam a se multiplicar de maneira exagerada e acabam por substituir as normais, invadindo tecidos saudáveis, ocasionando sua perda de função. Ainda, possuem a capacidade de formar novos vasos sanguíneos (angiogênese), que irão nutrir e manter atividades de crescimento desordenado e podem invadir o interior de vasos sanguíneos ou linfáticos e, assim, atingir órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, dando origem as metástases8.
O processo de formação do câncer é denominado carcinogênese ou oncogênese que é determinado pela exposição do indivíduo a agentes cancerígenos, em uma dada frequência e período de tempo. Esse processo compreende três estágios, o de iniciação, promoção e progressão. No estágio de iniciação as células se encontram geneticamente modificadas, porém não é possível identificar um tumor clinicamente. No de promoção a célula iniciada é transformada em maligna, de forma branda e gradual devido ao longo e frequente contato aos agentes cancerígenos. E no estágio de progressão, o câncer já está instalado e ocorre a multiplicação descontrolada e irreversível das células modificadas, que ocasionam os primeiros sinais clínicos da doença9.
O câncer de mama é uma neoplasia que acomete as estruturas mamárias e há vários tipos, que podem evoluir de forma lenta ou rápida10, os mais frequentes são os
(após os 50 anos), como uma das causas mais importantes para o seu surgimento, obesidade, sedentarismo, consumo de bebidas alcoólicas, exposições frequentes a radiação ionizante, menarca precoce, gravidez tardia, menopausa precoce, uso de hormônios pós – menopausa, história familiar de câncer nos ovários ou mama10, e
estudos recentes indicam a doença periodontal como fator de risco para o início, desenvolvimento ou progressão da neoplasia mamária12,13.
Para que a equipe médica selecione o melhor tratamento para o câncer de mama é preciso saber qual o tipo do tumor, sua taxa de crescimento e relação com o hospedeiro (idade, doenças pré-existentes), e avaliar seu grau de disseminação através do sistema de estadiamento preconizado pela União Internacional para o Controle do Câncer (UICC), nomeado de TNM5. Os estádios do câncer de mama são
divididos em estádios l e ll, no qual os tumores medem até 5 cm e estão em fase inicial, estádio lll em que os pacientes possuem tumores maiores que 5 cm, porém ainda localizados, e estádio lV em que há presença de metástase10.
O tratamento proposto para neoplasias mamárias pode ser terapêutico, local, sistêmico ou uma combinação dessas modalidades. A cirurgia, um tratamento local, pode suceder -se de forma conservadora (remoção apenas do tumor) ou mais agressiva, neste caso realiza-se a mastectomia (remoção da mama) parcial ou total, seguida ou não de reconstrução mamária. A radioterapia, pode ser utilizada como tratamento complementar a cirurgia, e atua sobre o DNA nuclear levando a perda da capacidade celular reprodutiva ou a sua morte10,14. O tratamento sistêmico pode ser
hormonioterapia, terapia biológica ou quimioterapia. A hormonioterapia consiste na utilização de fármacos que se conectam a receptores hormonais femininos (estrógeno e progesterona), ocasionando uma diminuição desses no organismo10. A terapia
biológica ou imunoterapia tem o objetivo de proporcionar o estímulo da imunidade antitumoral, a qual pode ser obtida de maneira ativa, ao estimular uma resposta imunológica fraca aos tumores; ou passiva, fornecendo agentes imunológicos provenientes do próprio corpo, que podem ser modificados em laboratório, de forma a restaurar a função do sistema imunitário15. A quimioterapia pode ser administrada
por via oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal e tópica16 e são
constituídas por drogas que controlam ou curam a patologia, agindo para destruir células malignas e impedir a formação de novas células levando-as a apoptose17.
O ciclo celular é um processo de divisão específico para todos os tipos celulares, incluindo as células tumorais, assim, a ação dos quimioterápicos não é seletiva somente para estas18, mas atua em qualquer célula que esteja em alta
proliferação e diferenciação. Desta forma, é comum que os pacientes submetidos a este tratamento sofram os efeitos adversos que atingem folículos capilares, mucosas, gônadas, epitélio gastrointestinal e células do sistema imunológico19,20. Os tecidos
podem ser afetados em graus diferentes17, através do efeito indireto, que ocorre
quando a função da medula óssea é suprimida decorrente do tratamento quimioterápico, período denominado de “Nadir” da quimioterapia. Esta mielossupressão ocorre quando estas células interrompem seu processo de divisão mitótica, diminuindo simultaneamente os níveis de células hematopoiéticas na corrente sanguínea. A imunossupressão causada pelo tratamento, pode levar ao aumento da suscetibilidade à infecção e a toxicidade21.
Os fármacos quimioterápicos utilizados para o tratamento do câncer de mama são combinações entre agentes alquilantes derivados da mostarda (ciclofosfamida) e da platina (carboplatina); antibióticos antineoplásicos antracíclicos (adriamicina ou
doxorrubicina, epirrubicina); agentes antimetabólitos análogos da pirimidina (metotrexato); agentes inibidores mitóticos taxóides (paclitaxel e docetaxel), agentes hormonais esteroides (tamoxifeno); moduladores dos receptores ou da produção do estrogênio e progesterona (inibidores da aromatase – anastrozol e letrozol, exemestano); anticorpos monoclonais (trastuzumabe, pertuzumabe)7.
A combinação de fármacos no tratamento antineoplásico apresenta maior efetividade e probabilidade de ocorrência de eventos adversos. Isto se deve ao sinergismo e às interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos medicamentos aplicados desta forma22.Como consequência, os efeitos adversos apontados durante
o tratamento são proporcionais ao potencial sinérgico dos medicamentos utilizados sobre o ciclo celular23. A manifestação clínica oral mais frequente em pacientes
durante o tratamento sistêmico para o CA de mama é a mucosite oral (MO)23.
Muitos autores citam que a MO ocorre em 30% a 60% dos pacientes com câncer de mama em tratamento quimioterápico24-29. Em contrapartida VOLPATO et
al. 200730 estimou que a mucosite quimioinduzida pode variar de 40% a 76% para
pacientes tratados com quimioterapia padrão de altas doses30.
Em um estudo realizado por CALDEIRA et al. 201717, verificou-se que a
mucosite foi mais incidente na administração dos fármacos fluorouracil, doxorrubicina, ciclofosfamida (FAC) e na combinação de docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida (TAC) sendo apresentada em 50% das pacientes, e em 47% nos casos de pacientes que utilizaram a doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel17.
SASADA et al., 201323 descreve que as características clínicas da MO trazem
descamação da queratina, seguida da perda dessa camada que é substituída pela mucosa atrófica, a qual é edemaciada, eritematosa e friável. Posteriormente, áreas de ulceração desenvolvem-se com a formação de uma membrana superficial fibrino purulenta amarela e removível. Estas lesões atingem comumente superfícies não queratinizadas como assoalho da boca, borda lateral da língua, ventre lingual, mucosa jugal e palato mole RAMPINI et al. 200931, e ocorrem durante o período que
compreende o Nadir da quimioterapia, geralmente entre 7 a 14 dias de sua aplicação, com tempo de duração de até três semanas 32. O paciente clinicamente apresenta
dor, dificuldade na alimentação (o que pode causar a interrupção do tratamento e necessidade de nutrição enteral ou parenteral), na hidratação, na fala, além de dificultar a higiene bucal, o que pode levar à infecção local e sistêmica. Todos esses fatores podem prejudicar significativamente a qualidade de vida do indivíduo gerando mais desconforto, bem como o aumento no tempo de hospitalização33.
Para melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na mucosite oral, SONIS S.T34 dividiu o processo em cinco fases: (1) iniciação; (2)
super-regulação e geração de sinais de mensagem; (3) sinalização e amplificação; (4) ulceração e inflamação; (5) cicatrização. Cada fase sequencial representa as ações de citocinas e fatores de crescimento associados aos efeitos dos fármacos quimioterápicos sobre o epitélio, a flora bacteriana oral, e a condição geral do paciente35,36. Tais fases estão descritas no quadro 1 e ilustradas na figura 1.
Quadro 1 - Mecanismos fisiopatológicos envolvidos na mucosite oral.
Fase 1 Iniciação: Promove a destruição das células epiteliais da camada basal, pela ação de agentes antineoplásico, liberação de radicais livres e
posterior morte celular, por volta de dois dias após a administração do tratamento.
Fase 2 Geração de sinais de mensagem: Cerca de dois a três dias depois, os radicais livres emitem mensagem, através de receptores na superfície celular, que induzirão à regulação ascendente da citocina e injúria tecidual Fase 3 Sinalização e amplificação: A liberação da citocina produz aumento na produção de macrófagos e ampliação da injúria tecidual, isso acontece de dois a dez dias.
Fase 4 Ulceração: Com mais 10 a 15 dias, acontece uma intensa resposta inflamatória, agravada pela colonização da área pela microbiota oral e formação de úlceras. A presença de úlceras proporciona uma dor intensa ao paciente, além de se tornar uma porta de entrada para a microbiota bucal atingir a via hematogênica, o que leva a migração por quimiotaxia de células inflamatórias à base da lesão, onde essas células aumentam ainda mais as citocinas pró-inflamatórias.
Fase 5 Cicatrização: Inicia-se um sinal de matriz extracelular, estimulando a migração, diferenciação e proliferação do epitélio, o que pode ocorrer em até 21 dias.
Figura 1 - Modelo patobiológico atual de cinco fases de mucosite oral
Fonte: Sonis ST36.
Além dos mecanismos fisiopatológicos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) determinou a classificação da MO de acordo com sua severidade, estabelecendo um escore baseado em dados clínicos, constituído por cinco graus (0 a 4), que dependem da característica da lesão e da possibilidade de ingestão de alimentos líquidos e sólidos realizados pelo paciente37-39 (Quadro 2).
Quadro 2 - Classificação Mucosite OMS
Grau 0 Normal
Grau 1 Mucosa eritematosa e dolorosa; sem ulceração
Grau 2 Mucosa apresenta úlceras; paciente pode ingerir dieta sólida
Grau 3 Mucosa apresenta úlceras; paciente consegue ingerir apenas dieta líquida
Grau 4 Mucosa apresenta úlceras ou formação pseudomembranosa de tal gravidade que impossibilita alimentação e ingestão de dieta líquida.
Atualmente, medidas de suporte estão sempre buscando maneiras de diminuir o risco e a gravidade da mucosite oral, além de prevenir e tratar seus sinais e sintomas. Desta forma, muitos tratamentos são propostos na literatura40.
O uso de protocolos de higiene oral que incluem uma combinação de escovação, uso do fio dental e enxaguatórios bucais mostram um efeito benéfico na prevenção da mucosite oral41,42. LALLA RV et al., 201443 em um estudo,mostram que
independente da classificação da mucosite, a higiene oral é indispensável para reduzir a influência da flora bacteriana oral, os sintomas de dor e os sangramentos relacionados à terapia antineoplásica. O digluconato de clorexidina a 0,12% utilizado em forma de bochecho possui atividade antimicrobiana e atua na desorganização geral da membrana celular microbiana, inibindo suas enzimas específicas, por meio desta ação, reduz a severidade das lesões de MO, proporcionando maior conforto aos pacientes e evitando interrupções da terapia antineoplásica44.
LALLA RV, et al., 201443, CAMPOS, et al., 201445; MALLICK, et al., 201546 em
seus estudos,abordam que a crioterapia é uma prática indicada para o alívio de lesões causadas por mucosite. A sucção de pequenos cubos de gelo oferece alívio da dor e pode prevenir o desenvolvimento de novas lesões. Esta opção tópica de tratamento promove vasoconstrição, o que diminui a quantidade de medicamento ou do quimioterápico entregue à mucosa oral.
Além disso, LALLA et al., 201443 diz também que a palifermina, única droga
aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) é utilizada para prevenção da MO como fator de crescimento, onde atua promovendo a proliferação epitelial em casos de úlcera oral causada por mucosite43.
MALLICK et al., 201546; HENKE, et al, 201147 realizaram um estudo sobre a
comprovaram que a sua utilização reduziu a gravidade e a duração, bem como, aumentou o tempo de início da mucosite nesses pacientes46,47.
O mel possui propriedades terapêuticas eficazes no tratamento de feridas de pacientes submetidos a QT48 e efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios,
antimicrobianos, bem como a capacidade de acelerar a reparação e a cicatrização das descamações na mucosa e, assim, reduzir as irritações, agindo na redução da MO49,50. RAESSI, et al., 201450 mostram um estudo, no qual avaliaram a combinação
de mel e café, substâncias comestíveis naturais, que são agradáveis, seguras, mais econômicas e facilmente encontradas. Comparado com esteroide tópico, esta modalidade de tratamento pode ser utilizada como uma terapia alternativa no tratamento da mucosite oral, além de ter menor custo que os agentes usados atualmente, não apresenta efeitos colaterais e é bem tolerado pelos pacientes48,49.
A indução de espécies reativas de oxigênio pode ser considerada um grande estimulo para o início da mucosite oral, o que acaba resultando em um dano tecidual desencadeado por quimioterapia, afirma URBAIN P51.Foi verificado por ele que a
adição aos antioxidantes endógenos, como alfatocoferol (vitamina E), podem eliminar os radicais livres e, portanto, reduzir a gravidade e incidência da mucosite oral50. A
vitamina E, mais especificamente, o alfatocoferol, é considerado um dos mais importantes antioxidantes naturais presentes no sangue humano. É encontrado no germe de trigo, castanhas, gema de ovo, vegetais folhosos, leguminosas e diferentes óleos, como soja, algodão, milho e girassol52. Segundo LEDERER53 a vitamina E
pode ter ação protetora sobre a pele, a mucosa oral, a glândula mamária, o estômago e o cólon. Além disso, também é capaz de inibir o crescimento das células malignas de linfomas e de câncer de mama in vitro. Ela impede que as células tumorais deem
prosseguimento ao ciclo celular, interrompendo na fase G1 e conduzindo à apoptose53.
OVEISSI V et al., 201954 mostraram que a Chamomilla recutita contém agentes
químicos fitoterápicos, principalmente o flavonóides, que possui propriedades sedativas, anti-inflamatórias, analgésicos, antiespasmódicos, antioxidantes, antinociceptivas e neuroprotetoras, e atua através da redução do estresse oxidativo. Já CHANDRASHEKAR VM et al. 201055 disseram que esta erva além de tudo, possui
qualidades capazes de realizar a redução de marcadores de dano oxidativo (ROS), peroxidação lipídica (LPO) e diferentes citocinas pró inflamatórias. SALEHI B et al. 201956 recomendam através de seus estudos, o uso do chá de camomila como
cuidado paliativo na abordagem da mucosite oral quimioinduzida, devido ao seu efeito anti-inflamatório, pois é capaz de inibir a produção de cicloxigenase-2 (COX-2), uma enzima responsável por fenômenos inflamatórios. É recomendado ao paciente o uso do chá de camomila sob a forma de bochechos. Não é necessário engolir o chá. Dar preferência ao bochecho na temperatura fria ou gelada, dessa forma contribuindo para a vasoconstrição e diminuição dos efeitos das drogas citotóxicas na cavidade oral56.
A glutamina é considerada o aminoácido livre mais abundante no plasma e no músculo, sendo encontrada em quantidades relativamente elevadas também em outras estruturas corporais. O aumento da sua demanda em determinadas situações, pode resultar na redução significativa da concentração plasmática. Por isso, ela é considerada um aminoácido condicionalmente essencial em estados de hipercatabolismo, aonde existe balanço nitrogenado negativo, elevação das taxas de proteólise e também em estados de imunodeficiência, que são encontrados com frequência nos pacientes portadores de neoplasias. A utilização da glutamina durante
o tratamento antineoplásico e o efeito que causa sobre o metabolismo do nitrogênio, parâmetros imunológicos e nutricionais, tem sido bastante estudado57.
A perda de elementos fundamentais do organismo ao longo do tempo pode estar relacionada à diminuição de tecido adiposo e músculo ósseo e, consequentemente, da glutamina muscular, com a diminuição de substrato para as células de rápida replicação, podendo, portanto, estar relacionada ao agravamento da mucosite57. PETERSON et al., 200758 concluíram que a glutamina pode ser
promissora e que tem demonstrado benefícios significativos em pacientes com risco de desenvolvimento de mucosite, sendo segura e facilmente administrada, pois reduziu a incidência de mucosite graus 2 e 3 no grupo que fez uso do aminoácido, além de ter sido evidenciado uma menor incidência nos indivíduos que fizeram uso de glutamina do primeiro ciclo de QT, seguido de placebo no segundo ciclo de QT, quando comparados ao grupo que foi tratado na ordem inversa58.
Produtos tópicos podem aliviar as dores referentes às lesões de mucosite oral, permitindo a redução no uso de analgésicos sistêmicos, incluindo os opioides, e assim consequentemente uma diminuição dos efeitos colaterais desses fármacos. Entretanto, os efeitos da lidocaína, difenidramina e do bicarbonato de sódio, foram relatados como de curta duração pelos pacientes com MO, persistindo por menos de meia hora, sendo assim pouco efetivo no tratamento59. Segundo RUBENSTEIN60 o
hidrocloridrato de benzindamina possui efeitos analgésicos, anestésicos e antimicrobianos, e esta potencialidade faz com que a exata classificação dessa droga seja dificultada. Segundo GUIMARÃES61, o esquema terapêutico para o tratamento
da mucosite com o hidrocloridrato de benzindamina são bochechos com 2 colheres de sopa em meio copo de água morna.
Como atualmente não há um agente disponível para prevenir ou tratar a mucosite oral com eficácia, a analgesia controlada pelo paciente com morfina ainda é recomendada para o controle da dor62. CERCHIETTI63 e VAYNE-BOSSERT et al.,
201064 em seus estudos mostraram benefícios da morfina de aplicação tópica no
tratamento da mucosite oral, como simplicidade, baixo custo, efeitos colaterais sistêmicos mínimos e melhor adesão do paciente. CHARBAJI et al., 201265, relataram
em seu estudo que os efeitos benéficos da morfina tópica na mucosite oral não se limitam somente aos efeitos analgésicos. Algumas evidências verificaram que os receptores opioides são expressos nas células epiteliais orais e a morfina pode acelerar a migração celular, auxiliando no processo de cicatrização da ferida65.
Outro tipo de agente tópico segundo XING SZ et al., 201566 é o adesivo
transdérmico, que é composto por fentanil, considerado um analgésico opioide sintético potente, rápido e de curta ação, embora cause tontura leve, reações gastrointestinais e prurido.
E como uma opção preventiva e terapêutica, vários estudos indicam a terapia a laser de baixa intensidade, que pode reduzir significantemente a incidência da mucosite ao acelerar a reepitelização oral e influencia favoravelmente nos resultados
67-69.
Laser é um acrônimo que se origina das palavras Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation. O seu significado em português é amplificação da luz por emissão estimulada de radiação. Conforme a potência de emissão de radiação pode-se ter lasers de alta, média e baixa intensidade. O laser de baixa intensidade é o de opção, para tratamento da mucosite oral70. SONIS ST71 mostrou que esse tem
funções anti-inflamatórias e de analgesia, além de permitir bioestimulação dos citocromos mitocondriais e como resultado tem-se a produção de adenosina trifosfato
(ATP), o que atua favoravelmente, elevando o metabolismo das células e favorecendo a cicatrização das lesões71. São lasers de baixa intensidade: He-Ne (hélio-neônio);
As-Ga (arseniato de gálio); AsGaAl (arseniato de gálio e alumínio)72.
No caso da quimioterapia, pode-se utilizar preventivamente ao aparecimento das lesões, iniciando as aplicações diárias de laser de baixa intensidade, o que produzirá de um efeito biológico positivo, permitindo a bioestimulação e evitando o aparecimento das mucosites orais. Uma vez instalada a lesão, o laser agirá regredindo o processo, acelerando a cicatrização e inibindo as dores, curativamente73. Sabe-se
que a mucosite oral acomete os tecidos epiteliais e subepiteliais da mucosa oral, sendo assim necessário diferentes comprimentos de onda em diferentes níveis, em geral, 632 a 660nm funcionam em camadas epiteliais superficiais e 780 a 901nm penetra mais profundamente nos tecidos subepiteliais74.
CRUZ et al., 200775 realizou um estudo randomizado com 60 pacientes com
idade entre 3 e 18 anos divididos em grupo laser (n=29) e controle (n=31), submetidos aos quimioterápicos (ifosfamida, carboplatina, etoposido, irinotecan) e metotrexate =1g/m² (tumores sólidos, linfomas e leucemias). Foi utilizado um diodo laser de GaAlAs (780nm, 60mW e 4 J/cm²) e foram irradiadas cinco áreas anatômicas da mucosa oral: mucosa jugal, mucosa labial, borda lateral da língua, palato mole e ventre lingual. A laser terapia de baixa intensidade foi iniciada no dia da infusão da QT e durante cinco dias consecutivos. Os pacientes foram avaliados no dia 1, dia 8 e dia 15, no 8º dia foi observada MO grau II em 5 pacientes no grupo laser e em 1 do grupo controle; MO grau III em 2 pacientes do grupo laser e 1 paciente do grupo-controle. No 15º dia, foi observada MO grau II em 4 pacientes do grupo laser e em 1 paciente do grupo controle; MO grau 3 em 2 pacientes do grupo laser e em 3 pacientes do grupo controle. A incidência de mucosite oral foi baixa em ambos os grupos, não
sendo observada diferença estatisticamente significativa. Este estudo utilizou a escala de avaliação de mucosite da RTOG. Pode-se concluir, que apesar da diferença de protocolos, em todos os estudos clínicos que utilizaram a laser terapia de baixa intensidade preventivamente, foi observado a redução da incidência e severidade da MO75.
3. DISCUSSÃO
A mucosite oral decorrente do tratamento quimioterápico do câncer de mama foi o que induziu essa revisão de literatura e a busca científica, que demostrou escassez de evidências em artigos. Ainda que as informações encontradas na literatura até o momento sugiram que atualmente não exista um método totalmente eficaz ou um protocolo padrão ouro para o tratamento ou prevenção da MO, pode-se afirmar que é possível reduzir, ou pelo menos prevenir um grau mais grave das manifestações clínicas da MO43,45,50,56,71,73.
Nos protocolos de higienização da cavidade oral para prevenção e tratamento da MO foram observados efeitos eficazes 41-43. KASHIWAZAKI et al., 2012 76 publicou
em seu estudo sobre a avaliação da higiene oral profissional na prevenção de MO em pacientes utilizando altas doses de QT resultados que demonstraram que os pacientes que receberam este tipo de intervenção tiveram uma probabilidade significativamente menor de adquirir MO comparado aos pacientes sem esta abordagem76. Contudo, um estudo feito por YOKOTA et al., 201677 investigou o efeito
da higiene oral individual (HOI) na gravidade da MO, avaliando 120 pacientes em tratamento com quimiorradioterapia. Os pacientes foram instruídos sobre a HOI e os resultados demonstraram que de acordo com os desfechos clínicos, 42,5% dos pacientes desenvolveram MO grau 3 ou 4. A conclusão do estudo sugeriu que a HOI não é um método eficaz para a redução da gravidade da MO77.
Os autores, LALLA et al., 201443,MALLICK et al., 201546; HENKE et al, 201147
entram em consenso sobre a eficácia da palifermina quando utilizada para prevenção da MO, pois atua promovendo a proliferação epitelial em casos de úlcera oral causada por mucosite. Entretanto, este medicamento, foi examinado nos estudos de BRADSTOCK KF et al., 201478; BLIJLEVENS N et al., 201379; LE QT et al., 201180,
mas apenas o produziu resultados estatisticamente significativos. Mas, as doses gerais de palifermina usadas nos dois primeiros estudos foram mais baixas, e isso pode ter afetado os resultados da pesquisa78-80.
A crioterapia é um método eficaz para tratamento e prevenção da MO43-46,81,82.
DAUGELAIDE G et al., 201983 relatou que esses resultados são prováveis porque o
frio impede o fluxo sanguíneo para a cavidade oral, resultando na redução do acesso da quimioterapia citotóxica aos tecidos da mucosa, o que reduz a probabilidade de MO, mas também reduz a eficácia do tratamento primário da doença. Portanto, o uso da crioterapia é discutível83.
Os autores entram em concordância quando abordam a utilização da camomila na prevenção e tratamento da mucosite oral54-56,84,85. Esta pode prevenir ou retardar o
seu início e reduzir sua ocorrência e gravidade86. PAVESI VC et al., 201187 e DOS
REIS PE et al., 201688 realizaram estudos que utilizava o bochecho com a infusão da
flor de camomila para controle e tratamento da MO, em pacientes submetidos ao esquema quimioterápico, onde obtiveram resultados positivos significativos, quando considerado a gravidade das lesões, o tempo de cicatrização e a redução da dor87,88.
O mel tem sido utilizado com êxito para amenizar lesões, queimaduras, fasceíte necrosante, úlceras da pele e infecções orais. Embora os mecanismos para a atividade biológica e propriedades terapêuticas para a cicatrização de feridas não sejam bem descritos e comprovados na literatura, o mel vem sendo descrito como bastante eficaz no tratamento de lesões decorrentes da quimioterapia, além de evitar infecções secundárias destas lesões48,49. RAESSI et al., 201450 afirma que o mel
apresenta também elevada osmolaridade, pH baixo e, capacidade de gerar níveis não citotóxicos de peróxido de hidrogênio, através da enzima glicose oxidase. Além disso, é capaz de reduzir a síntese local e plasmática de prostaglandinas. Possui efeitos
antioxidantes, anti-inflamatórios e, aumenta os níveis de óxido nítrico em lesões, resultando assim na aceleração da reparação e na cicatrização das descamações na mucosa, o que ajuda a reduzir as irritações48,50. Além de possuir um menor custo que
outros agentes e não apresentar efeitos colaterais, ainda é bem tolerado pelos pacientes48-50.
A terapia com laser de baixa potência apresenta os principais resultados e os mais significativos na prevenção e tratamento da MO induzida por quimioterapia, isto se dá pela possibilidade de redução na gravidade e consequentemente a diminuição da sintomatologia dolorosa, melhorando tanto a incapacidade funcional quanto a qualidade de vida dos pacientes89-95. Além disso, proporciona uma melhor resposta à
inflamação local, com consequente redução de edema, minimização da sintomatologia dolorosa e bioestimulação celular96,97. Seu mecanismo de ação ocorre
como uma ativação da produção de energia pelos citocromos nas mitocôndrias de células da mucosa oral, através da transmissão de elétrons, o que promove aumento na produção de linfócitos e ATP mitocondrial, além de um aumento na proliferação de fibroblastos, promovendo efeitos anti-inflamatórios e analgésicos e estimulação do reparo tecidual93.
Nesse contexto, a literatura consultada evidenciou que diversos estudos são realizados com frequência com objetivo de prevenir ou minimizar o grau de comprometimento da mucosite oral. Foi comprovada uma melhor eficácia no combate a MO com a palifermina como fator de indução e a terapia do laser de baixa potência, que ainda é o mais indicado atualmente tanto na prevenção, quanto no tratamento segundo vários autores. Além disso, agentes antioxidantes naturais estão sendo bastante citados na literatura como alternativas para o tratamento dos pacientes, como a vitamina E, chá de camomila e o mel. Este último é citado positivamente na
prevenção da mucosite oral, ao ser usado regularmente, durante ou após a quimioterapia. No entanto, esses resultados são baseados em uma análise de um pequeno número de ensaios clínicos, para isso, mais estudos se fazem necessários para que se confirmem cientificamente o uso do mel como um agente terapêutico. No alivio da dor, foi citado tratamentos como a crioterapia, e o uso de medicamentos como a lidocaína, difenidramina, bicarbonato de sódio, hidrocloridrato de benzindamina, morfina e o adesivo transdérmico de fentanil. Além do uso de aminoácido no tratamento como a glutamina. Para finalizar, como método de prevenção, o protocolo de higiene oral com o digluconato de clorexidina foi bastante citado.
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Com base na pesquisa realizada, averiguou-se que a mucosite oral é uma manifestação clínica que ocorre com periodicidade em pacientes submetidas a tratamentos quimioterápicos para o câncer de mama. A prevenção para a redução dos efeitos colaterais intrabucais, em pacientes sob tratamento quimioterápico é de extrema importância, visto que as lesões orais advindas deste tratamento podem agravar consideravelmente a condição clínica e bem-estar do paciente, além de aumentar o risco de infecção. O cirurgião-dentista deve ter o conhecimento necessário para diagnosticar, prevenir e tratar a mucosite oral decorrente do tratamento do câncer de mama.
O tratamento da MO tem sido demonstrado e utilizado de diferentes maneiras, mas sem dados que apontem e indiquem um tratamento específico e eficaz para este tipo específico de pacientes. Por isso, é de suma importância o estabelecimento de protocolos e consenso sobre recursos terapêuticos para MO induzida pelo tratamento quimioterápico do câncer de mama, levando em consideração as particularidades dessas pacientes, para que resultados mais conclusivos e diretos sejam alcançados, principalmente quando há envolvimento de drogas mais citotóxicas específicas para este tipo de neoplasia.
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