Resumo das aulas de Química Orgânica II

Resumo das aulas de

Química Orgânica II

Reações de Substituição Nucleofílica

e de Eliminação

Haletos de alquila, álcoois,

éteres, e etc.

Substituição nucleofílica

ao carbono saturado

- Mecanismos (SN1 e SN2) - Estereoquímica

- Grupo de saída e estrutura do substrato - Nucleofilicidade

- Intermediários e estabilidade - Influência do solvente

Substituição nucleofílica

ao carbono saturado

C GS C + GS: C + Nu: C Nu R-GS + Nu:- R-Nu + GS:-Reação geral Possíveis mecanismos A) Em duas etapas Etapa 1: Etapa 2: B) Em uma etapa C GS Nu: + C Nu _{+ GS:}

Mecanismo SN

₁

Cl + H₂O acetona OH + HCl

Experimentos cinéticos: a velocidade da reação não depende do nucleófilo mas somente da concentração do cloreto de terc-butila

Veloc. = k₁[Me₃CCl] ; logo: reação de 1a. ordem

Mecanismo SN

₁ Cl + H₂O Etapa lenta carbocátion intermediário + Cl OH_{2 OH} + H Cl δ δ δ δ 1 OH2 2 R I PH _P estado de transição da etapa lenta estado de transição da 2a. etapa

Mecanismo SN

₁ Substituição Nucleofílica Monomolecular 1 R 2 I PH+ _P E CR Perguntas:

1) Porque nas reações de haletos de alquila que ocorrem pelo mecanismo mostrado, a adição de sais do haleto diminui a velocidade ?

2) Para a reação mostrada no slide anterior, que mudanças na velocidade são esperadas quando: a) dobra-se a quantidade de água; b) dobra-se a quantidade de haleto de alquila; c) usa-se metade da quantidade de haleto de alquila ?

3) Dada a reação abaixo responda porque a velocidade não aumenta com o uso de um nucleófilo melhor como o etóxido de sódio.

Me₃CBr + [C₂H₅OH ou C₂H₅O-_Na+_{] Me}

Mecanismo SN

₂

Cl + H₂O OH + HCl

não reage

Veloc. = k₁[EtCl][HO-_{] ; logo: reação de 2ª. ordem}

Substituição Nucleofílica Bimolecular = SN₂

Ao contrário da reação anterior, o cloreto de etila não reage

rapidamente com água

Por outro lado, a adição de hidróxido de sódio à solução fornece o produto de hidrólise

Cl OH + HCl

H₂O

+ HO

Experimentos demonstraram que a velocidade depende da concentração do haloalcano e do hidróxido (de 1ª. ordem para cada reagente):

Mecanismo SN

₂

O mecanismo proposto para esta reação é um mecanismo em que no estado de transição o carbono está parcialmente

ligado ao grupo de saída e ao nucleófilo.

A ligação C-GS é rompida ao mesmo tempo em que a ligação C-Nu é formada.

Cl OH + Cl HO + H₃C H H HO Cl δ δ

Mecanismo SN

₂ Cl HO + H₃C H H HO Cl δ δ Diagrama de energia OH _{+ Cl} Energia Coordenada de reação

Mecanismo SN

₂

Algumas perguntas:

4) A reação do brometo de benzila com azida de sódio ocorre via SN₂ a) Escreva a reação e sua equação de velocidade

b) Que mudanças na velocidade de reação são esperadas: dobrando a

quantidade de azida de sódio; dobrando a quantidade de brometo de benzila; dobrando a quantidade de ambos; dimuinuindo à metade a quantidade

de ambos; com metade da concentração de brometo de benzila e com o dobro da quantidade de azida de sódio ?

SN - Estereoquímica

O que ocorre se o substrato (R-GS) for oticamente ativo – se o carbono que sofre substituição for assimétrico (aquiral)?

Z GS YW Z Nu YW Nu + GS RETENÇÃO DE CONFIGURAÇÃO Z GS YW Nu Z GS YW 2Nu Nu Z Y W + GS INVERSÃO DE CONFIGURAÇÃO Z Nu YW Nu Z Y W + 2GS 2 + RACEMIZAÇÃO Possibilidades

SN - Estereoquímica

Z GS YX 2Nu Z Nu YX Nu Z Y X + 2GS 2 + RACEMIZAÇÃO retenção inversão

OBS (veremos detalhes/exemplos no decorrer do curso) :

Na racemização teríamos igual quantidade de retenção e de inversão Nem sempre isso ocorre

Na maioria das reações tem-se, normalmente,

racemização e inversão em diferentes graus (raramente o produto é “verdadeiramente” racêmico; [α]_D = 00₎

SN

₂

- Estereoquímica

Nas reações de SN de 2a. ordem não temos intermediário.

Temos um estado de transição em que a ligação C-GS é rompida ao mesmo tempo (ou quase) em que a ligação C-Nu é formada.

Normalmente estas reações apresentam um alto grau de estereosseletividade com INVERSÃO DE CONFIGURAÇÃO.

Z GS YW Nu Nu Z Y W + GS Nu GS Y W Z δ δ

=

O nucleófilo se aproxima pela face oposta a do grupo de saída de modo a minimizar interações espaciais desfavoráveis

SN

₂

- Estereoquímica

Exemplos de experimentos que demonstram a existência do mecanismo SN₂

Reação: 2-iodooctano + íon iodeto em acetona (solvente)

1) Substrato oticamente ativo Perda da atividade ótica durante a reação

2) Condições idênticas usando iodeto radioativo como Nu (128_I-₎

A perda da atividade ótica é uma reação de segunda ordem (1a. ordem no iodo-alcano e 1a. ordem no iodeto)

com constante de velocidade Ka

Neste experimento pode-se determinar a velocidade de troca entre o iodo “normal” e o iodo radioativo com constante

de velocidade Kr

Constatou-se que a velocidade da reação Kr é metade da velocidade de perda da atividade ótica (racemização): Ka/Kr = 2

SN

₂

– Estereoquímica –

experimentos mecanismo

Constatou-se que a velocidade da reação Kr é metade da velocidade de perda da atividade ótica (racemização): Ka/Kr = 2

Quando uma molécula de 2-bromo-octano reage forma, via SN2, o seu enantiômero

I H₃C H (R)-2-iodooctano I H CH3 128 (S)-2-iodooctano I 128

A rotação ótica de uma molécula do produto “cancela” a rotação ótica de uma molécula do reagente.

Pergunta: 5) Qual seria a relação Ka/Kr se a reação ocorresse através do mecanismo SN₁ (inversão de configuração)?

SN₂ – Estereoquímica – experimentos mecanismo OH Bz H3C H Bz = Benzil +Cl S O O Piridina, 250C S O O

= Ts = Tosilato (-OTS é bom grupo de saída)

OTs Bz H3C H cloreto de p-toluenosulfonila NH + Cl (S)-1-fenil-2-propanol α = + 33,00 (S) α = + 31,10 OTs Bz H3C H O O K acetato de potássio Acetona SN₂ AcO Bz H CH3 (R) α = - 7,060 + K OTs O Bz H CH3 O K OH reação de substituição à carbonila

(últimos topicos da Org II)

H₂O, ∆ CH3COO K + HO Bz H CH3 (R)-1-fenil-2-propanol α = -33,00 (R)

SN

₂

– Estereoquímica

Algumas perguntas:

6) Para a seqüência de reações abaixo e baseando-se no mecanismo da

substittuição nucleofílica, dê uma explicação para a esteroquímica dos produtos.

Cl H₃C H _NaN 3 acetona N C₆H₅ H₃C H N N 1) LiAlH₄/Et₂O 2)H₃O+ _H2N C₆H₅ H₃C H

SN

₂

– Estereoquímica

7) Desenhe as estruturas tridimensionais de todas as substâncias envolvidas na conversão do (R)-1-deuteroetanol ao (S)-1-deuteroetanol.

Dê a nomenclatura (R/S) para as substâncias A e B

CH₃CHDOH A B

(R) (S)

C₆H₅SO₂Cl CH₃CO₂-Na+ _NaOH/H2O

Reações SN

1

• Estas reações ocorrem em duas etapas com a formação de um

carbocátion intermediário na etapa lenta.

• O carbocátion possui hibridação sp2-planar e o nucleófilo pode se

ligar ao orbital p vazio em uma de suas faces (alfa ou beta - ver

desenho) com (à princípio) igual probabilidade

O resultado esperado seria o produto “racêmico” no carbono que sofre a substituição (se este for assimétrico)

R₁ R₃ R₂ GS R₁ R₃ R₂ GS δ− δ+ R1 R₃ R₂ GS− + 1 Nu-R₁ Nu R₁ Nu R₃ R₃ R₂ R₂ Retenção + Inversão = Racemização

Reações SN

1

• A racemização nem sempre é completa e pode ocorrer com

diferentes graus de inversão e retenção de configuração

• Dependerá da estabilidade do carbocátion, do solvente e do

nucleófilo

Exemplos Br Oticamente ativo * MeOH (metanólise) 1-metoxi-1-feniletano (27% de inversão e 73 % de racemização) 2-bromo-heptano óticamente ativo EtOH/H₂O _{2-etoxi-heptano} (87 % de inv. e 14 % de retenção) + 2-heptanol (84% de inv. e 16% de retenção)

8) Qual o excesso enantiomérico em cada uma das misturas acima?

% Pureza óptica = 100 [α]mistura / [α]amostra pura % e.e. = 100 ([R]-[S]) / ([R]+[S])

Reações SN

1

- Produto racêmico: igual probabilidade do nucleófilo se ligar nas duas faces do carbocátion

- Estabilidade do carbocátion, solvatação do carbocátion e do grupo de saída

H₃C Br H C₆H₅ + MeOH C₆H₅ H CH₃ H O H₃C O H CH₃ + Br -C₆H₅ H CH₃ H O H₃C + Br

Variáveis na SN em carbono sp3

• Grupos de saída

• Nucleófilos

• Carbono a sofrer a

substituição

• Solvente

• SN1 X SN2

• Reações competitivas

• Participação de grupos

vizinhos

• SN X Eliminação

SN - Grupo de Saída

Estabilidade - bases conjugadas de ácidos fortes

Péssimos 36 49 NH₂ -CH₃ -Ruins 15,7 15 HO -MeO -Razoáveis 9,1 9,2 10 10 10,6 CN -NH₃ C₆H₅O -RNH₂, R₃N EtS -0,2 2 3,2 4,8 CF₃CO₂ -H₂PO₄ -F -CH₃CO₂

-Bons grupos de saída < 0 p-MeC6H4SO3 -I-_{, Br} -H₂O Me₂S Cl -Pka do ácido conjugado Grupo de saída

SN - Grupo de Saída

Perguntas:

9) Coloque as espécies abaixo em ordem crescente de melhor grupo de saída a)

b) c)

10) Dê uma explicação para os seguintes resultados:

H₂O, H₃C SO₃- , O- , O2N

O-CH₃OH, CF₃O-, CH₃O-, CF₃CO₂-, CH₃CO₂ -H-, Cl-, Br-, CH₃CO₂-,

HO-(CH₃)₃COH + NaCl não ocorre reação (CH₃)₃COH + NaCl (CH₃)₃CCl

H₂O H₂O/HCl

SN - Nucleófilo

Importante somente em SN₂

- Bons nucleófilos = bons doadores de elétrons = bases de Lewis (nem sempre)

Nucleofilicidade vs Basicidade:

mesmo átomo doador

ou átomos da mesma linha da TP

N vs O

O-nucleófilos

N-nucleófilos

H

₂

N

-HO

-H

₃

N

H

₂

O

C

₂

H

₅

O

-HO

-C

₆

H

₅

O

-CH

₃

CO

₂

-H

₂

O

H

₂

N

-C

₂

H

₅

NH

₂

H

₃

N

C

₆

H

₅

NH

₂

p-NO

₂

C

₆

H

₄

NH

₂

SN - Nucleófilo

Importante somente em SN₂

Nucleofilicidade vs Basicidade

Velocidade de reação com um átomo de carbono

vs

Fenômeno de equilíbrio com H+ _(H 2O)

I

-Br

-Cl

-F

-RS

-RO

-R

₃

P

R

₃

N

Grupo VII

Grupo VI

Grupo V

Basicidade Nucleofilicidade

SN - Nucleófilo

Nucleofilicidade vs Basicidade

RS

-RO

-Grupo VI

HO S O O HO S O O HO S O OH H+ RCOH HO S O O CH O R

SN - Nucleófilo

Velocidades relativas de substituição nucleofílica em SN₂ Exemplos para a reação

Nu: + CH₃I Nu-CHMeOH ₃

5,6x105 6x105 6x105 2x106 5x106 1x107 1x107 2x107 8x107 C₆H₅O -N₃ -Br -MeO -CN -Et₂NH (C₆H₅)₃P I -C₆H₅S -1 5x102 2x104 2,3x104 1,6x105 1,7x105 3,2x105 3,5x105 5x105 5x105 MeOH F -CH₃CO₂ -Cl -(MeO)₃P C₅H₅N NH₃ Me₂S C₆H₅NH₂ C₆H₅SH Κ₂(rel.) Nu: Κ₂(rel.) Nu:

SN - Nucleófilo –

impedimento espacial

H

₃

C

O

C

O

CH

₃

H

₃

C

CH

₃

Nucleofilicidade

vs

Basicidade

11)

Muitos nucleófilos são ânions mas alguns ânions não são nucleofílicos.

Explique porque BF4

-

_{(tetrafluoreto de boro) não é um nucleófilo.}

12)

Para os pares abaixo indique qual o melhor nucleófilo para a reação com

brometo de metila em metanol

a) Me₃B ou Me₃P; b) CH₃OH ou CH₃SH; c) C₆H₅OH ou C₆H₅O-; d) n-C₄H₉O- ou t-C₄H₉O-; e) MeNH₂ ou Me₂NH; f) H₃N ou H₄N+; g) p-NO₂C₆H₄O- ou p-MeC₆H₄

O-h) Et₃N ou

N Mais perguntas:

13) Dê uma explicação para a ordem de reatividade mostrada abaixo

14) A velocidade da reação do álcool terc-butílico com HBr ou HCl é a mesma. No entanto, ao reagir o álcool com quantidades iguais de HBr e HCl tem-se o brometo de terc-butila como produto principal. Explique.

N R N R

I

N Me N _{N Me Me N Me N CMe3} Me 2,3 1,0 0,5 _{0,04 0,0002} + CH₃I

velocidade

relativa:

Mais perguntas:

Substituição nucleofílica

Estrutura do substrato

1 1 12 1,2 x 106 CH₃ -CH₃CH₂ -(CH₃)₂ CH-(CH₃)₃

C-Κ

₁

(rel.)

R

R-Br + H₂O ROH

SN

₁

_SN

2 R-X + Nu: R-Nu 30 1 0,4 0,002 0,001 0,00001 CH₃ -CH₃CH₂ -RCH₂CH₂ -(CH₃)₂ CH-(CH₃)₃ C-CH₃)₃CCH₂

-Κ

₂

(rel.)

R

Substituição nucleofílica

Estrutura do substrato

1,2 x 10-4 0,04 0,08 1 1 300 3 x 106 > 109 CH₃CH₂ -CH₂=CHCH₂ -C₆H₅CH₂ -C₆H₅CH(CH₃ )-(CH₃)₃ C-(C₆H₅)₂ CH-(C₆H₅)₃ C-CH₃CH₂OCH₂

-Κ

₁

(rel.)

R

R-Cl + C₂H₂OH ROC₂H₅

SN

₁ EtOH _CH 3CH2OCH2-Cl CH₃CH₂O-CH.. ₂+ _{+ Cl} -.. CH₃CH₂O=CH+_{.. 2}

Substituição nucleofílica

Estrutura do substrato

SN₂ – pouco efeito de estabilização do ET _Nuδ _{C GS} - δ -δ+

SN

₂

– impedimento espacial

Nu: _Nu: 1 40 100 120 400 CH₃CH₂ -CH₂=CHCH₂ -CH₃CO₂CH₂ C₆H₅CH₂ -CH₃OCH₂

-Κ

₂

(rel.)

R

terc-butil-GS _neopentil-GS

X

X

Exercícios

15) a) Proponha um mecanismo que explique porque a hidrólise da clorometildimetilamina é muito rápida

b) Porque alfa-cloroaminas hidrolisam mais rapidamente do que os correspondentes alfa-cloroéteres?

16) Haletos de propila primários sofrem SN₂ cerca de 40 vezes mais rápido do que haletos de etila primários. Explique através de

desenhos tridimensionais.

17) Coloque as substâncias seguintes em ordem crescente de reatividade.

A) na solvólise via SN₁: (p-CH₃OC₆H₅)₃CCl; 2-cloro-2,3-dimetilbutano; 2-cloropropano; 3-cloro-2-metilpropeno; clorodifenilmetano

B) na substituição por iodeto em acetona (SN₂): 2-cloropropano; clorofenilmetano; 1-cloro-2,2-dimetilpropano; clorometano;

clorometil metil éter.

18) A solvólise da substância abaixo ocorre cerca de 600 vezes mais rápido do que a solvólise do cloreto de terc-butila. Explique.

Substituição nucleofílica

Efeito do solvente

Me₂SO (DMSO) MeCN HCONMe₂(DMF) (Me₂N)₃PO (HMPT) Me₂CO THF Et₂O n-C₅H₁₂, C₆H₆, CCl₄ 81 59 45 38 37 33 30 24 23 18 11 7 6 4 2 H₂O HCO₂H MeOH EtOH Me₂CHOH Me₃COH CH₃CO₂H Solventes apróticos Constante dielétrica (25o_C) Solventes próticos apolar polar Poder ionizante

Substituição nucleofílica

Efeito do solvente

Solvólise do brometo de terc-butila

EtOH H₂O 0 50 60 80 100 1200 60 29 10 1 100 50 40 20 0 Velocidade relativa Solvente R+ + GS: -R-Nu + GS: -R-Nu+ _{+ GS:} -Produtos grande aumento pequena diminuição grande aumento R-L Nu:- _{+ R-GS} Nu: + R-GS SN₁ SN₂ SN₂ Efeito na velocidade Reagentes Mecanismo

Efeito do aumento do poder ionizante do solvente

SN₁: estabilização do intermediário, diminuição da energia do ET da EL SN2: depende do substrato e do Nu - dispersão de carga no ET - formação de carga no ET - destruição de carga no ET

Substituição nucleofílica

Efeito do solvente

M .. RO: H :ORH .. + HOR.._..

Solvatação de cátions e ânion por álcoois

MeI + NaN₃ k2 MeN₃ + NaI

DMF = 3 x 103 MeOH = 3 x 10-2 Nu: -H-OR H-OR H-OR Remoção da camada de solvatação ∆G’ 3ROH + Nu: -RX ∆G” Nu...R...X δ-

δ-∆G = δ-∆G’ + δ-∆G”

Substituição nucleofílica

Efeito do solvente

Solvatação de cátions e ânion por álcoois

Cl- _Br- _I -DMSO, DMF

Polar-H

carga localizada = pte-H mais forte velocidade

velocidade

Complexação de cátions (contra-íon do Nu:-): ex. éteres em coroa O O O O O O K+

Resumo SN

₁

x SN

₂ Eliminação Eliminação e rearranjo Reações competitivas Normalmente básicas Normalmente ácidas Condições reacionais Inversão Recemização a inversão Estereoquímica

Efeito pequeno; pte de H desfavorece

Solventes polares favorecem

Solvente

Impedimento espacial desfavorece

CH₃ > prim > sec >> terc

Estabilização por ressonância favorece

terc >> sec > prim

Estrutura do substrato Controla a velocidade Não é importante Nucleofilicidade do reagente Segunda ordem Primeira ordem Cinética Uma etapa RGS + Nu:- _{R-Nu + GS:} -Duas etapas R-GS R+ _R-Nu Mecanismo SN₂ SN₁ Nu:

-19) O solvente afeta a velocidade de reação/energia de ativação através da modificação dos níveis de energia relativos entre os reagentes e os estados de transição. Considerando a hidrólise do brometo de terc-butila em EtOH-H₂O, desenhe um diagrama de energia vs coordenada de

reação comparativo para esta reação em 3:7 e 7:3 de EtOH:H₂O, respectivamente.

20) a) A solvólise do 1-bromo-1-feniletano oticamente ativo em MeOH ocorre com 27 % de inversão de configuração. Já a solvólise em água resulta em aproximadamente 17 % de inversão. Explique.

b) a mesma reação quando feita em metóxido de sódio em MeOH fornece somente o produto de inversão de configuração. Explique.

21) Os resultados das reações de solvólise abaixo foram divididos entre os componentes SN₁ e SN₂ de cada reação conforme o solvente usado.

Explique os resultados através do efeito do solvente e efeitos estruturais.

0,2 EtOH C₆H₅CH(CH₃)Cl 0,002 0,1 EtOH:H₂O, 4:1 EtOH:H₂O, 3:2 Me₂CHBr SN₁/SN₂ Solvente Substrato

SN – Grupos de saída mais comuns

R-Cl, R-Br, R-I Cl-, Br-, I -H₂O R-OH+ ₂ ROH R-OR H + -O O R' O O R' R HO O R' O O R' R H + -_OSO 3H R OSO3H OSO₂R' R -_OSO 2R' OSOCl R -_OSOCl -_OPCl 2 R OPCl2 OPBr₂ R -_OPBr 2 N N _{R N}+ _N SR'₂ R SR'₂ R NR'₃ + + NR'₃ GS Substrato GS Substrato

R-Cl, R-Br, R-I

Cl-, Br-, I

-H₂O, OH- _R-OH ROH, RO- _R-OR

-O O R' O O R' R HO O R' SR'₂ R SR'₂ R NR'₃ + + NR'₃

Nucleófilo Produto Nucleófilo Produto

H₂S, SH- R-SH RSH, RS- R-SR NH₃, R'NH₂, R'₂NH RNH₂, RNHR', RNR'₂ NH₂NH_{2 RNHNH} 2 NO₂- RNO2 N₃- R N N N + -PR'₃ R PR'2 + O C-O C R R'₃C- R'3C R R'C C R R'C C -CN- R CN LiAlH_{4 R H}

SN – Nucleófilos e Produtos

SN - Reações competitivas

SN₁ : Eliminação e rearranjo + C C Nu: -H C Nu C H + C C R C R + C

SN - Reações competitivas

SN₁ : Eliminação e rearranjo Br _EtOH + OEt 19 % 81 % OH + HBr + Br + Br

SN - Reações competitivas

SN₂ : Eliminação C C GS Nu: -H C Nu C H Br _{+ EtO}-_Na+ OEt + 21 % 79 %

SN – Participação de grupos vizinhos - SNi

HO Cl Ca(OH)_{2 -O} Cl O Cl NH2 KOH/H₂O H N

Anéis de 5 ou 6 membros: entropia favorável (10000 a 1000000 mais rápido do que intermolecular) 3 membros: 100 a 1000 vezes mais rápido

SN – Participação de grupos vizinhos - SNi

S Cl _{+ H} 2O k S OH Cl _{+ H} 2O k' OH k/k' = 3 x 103 Br O OH H NaOH dil./ H₂O HO O OH H

22) Explique o resultado através do mecanismo OH OH ou HCl, ∆ Cl produto principal

23) Diga quais devem ser os produtos e explique

Cl _Cl

ou

NaOH/H₂O

mistura de dois produtos

24) Explique (use desenhos em perspectiva)

eritro-3-cloro-2-butanol + NaOH aq. meso-2,3-butanodiol treo-3-cloro-2-butanol + NaOH aq. dl-2,3-butanodiol 25) Dê o mecanismo:

Et₂NCH₂CHCH₂CH₃ + H₂O Et₂NCHCH₂CH₃

Bibliografia utilizada:

- Sites já citados na home-page do curso;

- S.H. Pine, J.B.Hendrickson, D.J. Cram, G.S. Hammond, Em: Organic

Chemistry, 4a. Ed., McGraw-Hill;

- K.P.C. Vollhardt, N.E. Schore, Em Organic Chemistry, 2a. Ed., W.H. Freeman and Company;

- T.W.G. Solomons, Em: Organic Chemistry, 5a. Ed., John Wiley and Sons, Inc.;