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BIOSSÍNTESE,
REGULAÇÃO E
TRANSPORTE DE
COLESTEROL E
ESTEROIDES
BIOQUÍMICA
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BIOSSÍNTESE,
REGULAÇÃO E
TRANSPORTE DE
COLESTEROL E
ESTEROIDES
CONTEÚDO: FABIANA SCARPA D’ANGELO
CURADORIA: PEDRO SULTANO
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SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ... 4
BIOSSÍNTESE DE COLESTEROL ... 4
MODULAÇÃO DA SÍNTESE DE COLESTEROL ... 6
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INTRODUÇÃO
O colesterol é um lipídeo de 27 carbonos os quais são fornecidos por um único precursor – o Acetato, sendo os Isoprenos os intermediários da via de síntese desse importante lipídeo. A obtenção do colesterol pode se dar por via endógena, que ocorre à nível hepático, ou por via exógena, proveniente da dieta.
Apesar de ser frequentemente associado ao processo de aterogênese quando em altos níveis, as funções do colesterol são bem conhecidas, sendo alguma delas: a composição da membrana plasmática das células, o papel como precursor dos hormônios esteróides (glicocorticoides, mineralocorticoides, hormônios sexuais), como precursor da Vitamina D (essencial para a absorção de cálcio intestinal), além da formação de sais biliares responsáveis pela emulsificação da gordura no processo de digestão.
Uma vez que lipídeos, e, portanto, o colesterol, são moléculas apolares e não interagem com a água, essas moléculas precisam se associar a transportadores que tornam viável o transporte bem como o endereçamento das moléculas lipídicas. Essas funções são desempenhadas pelas lipoproteínas.
BIOSSÍNTESE DE COLESTEROL
Apesar do colesterol também ser proveniente do Acetil-CoA, assim como os ácidos graxos de cadeia longa, o esquema de formação do colesterol é diferente. De um modo geral, a biossíntese do colesterol pode ser dividida em quatro estágios:
1. Condensação de três unidades de Acetil-CoA, com formação do Mevalonato
Inicialmente, duas moléculas de Acetil-CoA são condensadas por ação da enzima acetil-CoA-acetil transferase, formando a Acetoacetil-CoA. Esta, por sua vez, recebe mais uma Acetil-CoA por ação da enzima HMG-CoA Sintase, formando, então, o composto de seis carbonos b-hidroxi- -b-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). A coenzima A é liberada da HMG-CoA juntamente com a oxidação do NADPH e redução da HMG-CoA, originando, assim, o Mevalonato. Essa reação á realizada por ação da enzima HMG-CoA redutase, que corresponde ao ponto de regulação dessa via. Essa importante enzima é uma proteína integral da membrana do retículo endosplasmático liso.
5 A classe de fármaco Estatinas,
utiliadas no tratamento das dislipidemias, têm como mecanismo de ação a inibição da HMG-CoA redutase, impedindo, portanto, a formação do colesterol.
2. Conversão do Mevalonato em Isoprenos ativados
Esta segunda etapa consiste na transferência de três fosfatos provenientes de moléculas de ATP para o Mevalonato então formado. O Mevaloanto recebe o primeiro fosfato proveniente do ATP formando o 5 Fosfo Mevalonato. O segundo fosfato de outro ATP é, então, associado ao composto formado, originando o
5-Pitrofosfomevalonato. Este também recebe um fosfato de outro
ATP que, por fim, forma o 3-Fosfo-5-Pirofosfomevalonato.
Esta última molécula formada é, então, descarboxilada, perdendo tanto o grupo carboxila quanto o fosfato vizinho. Forma-se, assim, um composto de cinco carbonos que corresponde ao primeiro isopreno ativado, chamado Isopentenil Pirofosfato. Para a
formação do segundo isopreno ativado, o Isopentenil Pirofosfato é isomerizado, formando o Dimetillail Pirofosfato.
3. Polimerização de seis unidades de Isopreno com Cinco carbonos, formando o Esqualeno linear com 30 carbonos
Os dois isoprenos ativados são condensados na reação que desloca um grupo pirofosfato, formando uma cadeia de 10 carbonos que corresponde ao Geranyl Pirofosfato. Este é condensado a mais um isopreno ativado, o Isopentenil Pirofosfato, formando agora o Farmezil Pirofosfato.
A última reação na terceira etapa consiste na associação do Farmazenil Pirofosfato a outro Farmezil Pirofosfato, para, então, formar o composto de 30 carbonos, Esqualeno. Esta última reação, conta com a oxidação de um NADPH e a liberação de mais dois fosfatos inorgânicos.
4. Ciclização do Esqualeno para formar quatro anéis com núcleo esteroide com cerca de vinte reações para formar o colesterol
6 Todos os esteróis possuem em sua
estrutura quatro anéis fundidos que formam um núcleo esteroide. Todos estes são álcoois que apresentam no carbono 3 um grupo hidroxil, o que explica o nome “esterol”.
O Esqualeno formado sofre ação da enzima Esqualeno Monoxigenase na reação que também oxida um NADPH e forma uma molécula de água. Esta etapa ocorre com a adição de um átomo de oxigênio à extremidade da cadeia do Esqualeno, formando um epóxido com duplas ligações. Sobre o Esqualeno 2,3-epóxido formado atua a enzima Ciclase com consequente formação do Lanosterol, que contém os quatro anéis do núcleo esteróide.
Por fim, o Lanosterol passa por cerca de 20 reações, que incluem a migração e remoção de grupos metil, até que seja convertido em colesterol.
Sendo assim, podemos dizer que o custo energético, em moléculas de ATP, da síntese do Esqualeno é de 18 moléculas, sendo estas consumidas nas reações que convertem o Mevalonato em Isopreno ativado. Uma vez que são necessárias 3 moléculas de ATP para formar cada
isopreno ativado, e seis destes compõem uma molécula de Esqualeno, chegamos ao custo total de 18 moléculas de ATP.
MODULAÇÃO DA SÍNTESE DE
COLESTEROL
O principal ponto de modulação da síntese de colesterol é a inibição ou estímulo da HMG-CoA redutase. A atividade da enzima é regulada por um mecanismo de inibição de retroalimentação pelo produto imediato Mevalonato, e pelo produto colesterol, e também pela sua fosforilação, feita pela HMG-CoA redutase cinase. Este último processo é desencadeado pela ação do glucagon e glicocorticoides. Já a insulina e o hormônio da tireoide promovem o processo inverso, estimulando a atividade da enzima.
A taxa de síntese hepática está relacionada com a quantidade de colesterol ingerida na dieta. Sendo assim, a biossíntese endógena diminui quando aumenta o colesterol exógeno. No entanto, o principal controle do processo se dá pela regulação da HMG-CoA redutase pelos produtos formados e pelos hormônios citados.
Em níveis baixos de colesterol, ocorre a ativação da proteína de ligação ao elemento de resposta a esterol (SREBP) que atua como um ativador transcricional
7 aumentando a transcrição gênica da HMG
CoA redutase, e, consequentemente, estimulando a produção de colesterol. No entanto, na presença de colesterol, a SREBP se liga a outras duas proteínas: SCAP e Insig1, as quais estabilizam a SREBP, impedindo sua atuação como fator de transcrição.
Além disso, essa enzima também é modulada por ação da insulina. A cascata de sinalização proporcionada pela insulina leva à desfosforilação da HMG-CoA redutase, a qual passa para seu estado ativo. O mesmo ocorre na presença de hormônios tireoidianos. O hormônio glucagon, por sua vez, leva à fosforilação da enzima e sua inibição, diminuindo, portanto, a formação do colesterol. O mesmo ocorre na presença de cortisol.
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REFERÊNCIAS
Bioquímica – Ácidos Nucleicos – Biossíntese, Regulação e Transporte de Colesterol e Esteróides (Professor Pedro Sultano). Jaleko Acadêmicos. Disponível em: < https://www.jaleko.com.br>
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição, 2014. Ed. Artmed.
BERG, J. M., TYMOCZKO, J. L. & STRYER, L. Bioquímica (5ª Ed.). Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2004.
