Anemia Ferropriva no Século 21

(1)

Rodolfo Delfini Cançado

Prof. Adjunto da FCM da Santa Casa de São Paulo

Chefe do Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Santa Casa de São Paulo

Anemia Ferropriva

no Século 21

(2)

Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:

• Consultoria: Novartis, Takeda

• Financiamento de Pesquisa: nada a declarar • Honorário: nada a declarar

• Patentes e Royalties: nada a declarar

• Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: ABHH • Discussão de uso de drogas Off-label: não

(3)

 Condição patológica

 Não é normal em nenhuma faixa etária

 Geralmente associada à múltiplas causas  Hipóxia tecidual devido à menor

capacidade de oxigenação tecidual

(4)

Crianças em idade escolar _25,4

Crianças pré-escolar _47,4

Mulheres (idade reprodutiva) _30,2

Gestantes _41,8

Homens _12,7

Idosos _23,9

Total (1,6 milhões) _24,9

GRUPO POPULACIONAL PREVALÊNCIA DE ANEMIA

Prevalência de Anemia

(5)

Diminuição da Produção Aumento da Destruição Perda Sanguínea

Anemias Carenciais: deficiência de Ferro, Vitamina B_12,Folato

Doenças Crônicas: Inflamação (AR, ICC, DRC), Hipotireoidismo Doenças da Medula Óssea: SMD, MM, DLP, DMP

Medicamentos

AR = artrite reumatóide; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; DRC = doença renal crônica

SMD = Síndrome Mielodisplásica; MM = Mieloma Múltiplo; DLP = Doenças Linfoproliferativas; DMP = Doenças Mieloproliferativas

(6)

 É frequente

 Nem toda anemia é devido à deficiência de ferro  Deficiência de ferro é a principal causa de anemia  Piora a qualidade de vida

 Aumenta morbidade e mortalidade Anemia

(7)

Consumo e/ou perda de sangue Deficiência de Ferro Diminuição da ingesta ou absorção

Deficiência de Ferro é a causa mais comum de anemia

(8)

Gestação – necessidade adicional de 1.000 mg de ferro

(9)

Diminuição da ingesta ou absorção

 Dieta não balanceada1_{, vegetarianos}

 Síndromes de malabsorção2

• Doença celíaca

• Doença inflamatória intestinal

 doença Crohn, retocolite ulcerativa

• Cirurgia gástrica, gastroplastia3

 Parasitose intestinal3

 Infecção pelo Helicobacter pylori4

 Gastrite atrófica autoimune2

 Medicamentos

1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-3);1-36; Annabale B, et al. Am J Med. 2001;111:439. 2. Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005.

3. Suerbaum S and Michetti P. N Engl J Med 2002;347:1175-1186

(10)

Perda de Sangue  Condições patológicas1 • hiperfluxo menstrual • sangramento GI • distúrbios da hemostasia

1. Adamson JW. In: Kasper DL, ed. Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005: Hoffman, ed.

Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005

(11)

 Hemograma  Ferro sérico

 Capacidade total de ligação de ferro  Ferritina

 Proteina C reativa

Diagnóstico Laboratorial de Deficiência de Ferro

(12)

 Hemograma  Ferro sérico

 Capacidade total de ligação de ferro  Ferritina

 Proteina C reativa

Diagnóstico Laboratorial de Deficiência de Ferro

Cançado RD et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):240-246

Saturação de Transferrina = Ferro Sérico

(13)

Saturação da transferrina < 20% Anemia Ferropriva* Ferritina < 30 ng/mL Anemia Ferropriva + Anemia da Inflamação Ferritina 30-100 ng/mL PCR  Anemia da Inflamação** Ferritina > 100 ng/mL PCR  Paciente com Anemia

(Hb <13 g/dL ♂ ou <12 g/dL♀)

* Anemia Hipocrômica Microcítica **Anemia normocrômica normocítica

#_{PCR=Proteina C reativa}

(14)

Princípios do Tratamento da Deficiência de Ferro

 Reconhecimento e correção da(s) causa(s)  Orientação nutricional

 Reposição de ferro: • Oral

• Endovenoso

(15)

* Até obtenção de ferritina ≥ 15 ng/ml (crianças) e ≥ 30 ng/ml (adolescentes e adultos)

Fases Objetivo Duração

1a _Fase _{Correção da Anemia} _{1 a 2 meses}

2a _Fase Reposição dos

estoques de ferro* 2 a 3 meses

150 a 200 mg/dia de ferro elementar em adultos e 3-6 mg/kg/dia de ferro elementar em crianças

Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438

(16)

Sais Ferrosos Sais Férricos Sulfato Ferroso Ferripolimaltose (noripurum, ultrafer) Ferro Aminoquelado (neutrofer) Glicinato férrico (combiron) Ferro Carbonila (novofer) Sais de Ferro

(17)

● ● ● ● ● ● ● ●\ ●\ ● ● Duodeno: 90%

(18)

Variável Sulfato Ferroso Administração Jejum Eficácia Elevada % Eventos Adversos Alta 35-55% Tolerância e Adesão ao tratamento Menor

(19)

Variável Sulfato Ferroso Administração Jejum Eficácia Elevada % Eventos Adversos Alta 35-55% Tolerância e Adesão ao tratamento Menor

A rápida absorção dos

sais ferrosos,

que inicialmente poderia parecer uma vantagem,

acaba se tornando um problema !

(20)

•

fibras, na forma de fitatos, polifenóis, cálcio e fostatos

•

polivitamínicos contendo metais divalentes (zinco, cobre, magnésio, manganês)

Combiron na associação com polivitamínicos

(21)

Variável Sulfato Ferroso Ferro Carbonila (combiron) Ferro quelado (neutrofer)

Administração Jejum Durante

ou após refeição

Eficácia Elevada Intermediária

% Eventos Adversos Alta 35-55% Intermediária 30-35% Tolerância e Adesão ao tratamento Menor Intermediária

(22)

Variável Sulfato Ferroso Ferro Carbonila (combiron) Ferro quelado (neutrofer) Ferripolimaltose (noripurum, ultrafer)

Administração Jejum Durante ou após refeição

Eficácia Elevada Intermediária Elevada

% Eventos Adversos Alta 35-55% Intermediária 30-35% Baixa 10-15% Tolerância e Adesão ao tratamento

Menor Intermediária Maior

(23)

Sais de Ferro Duodeno

Ferro quelato Jejuno ?? Absorção intestinal no jejuno ?

(24)

Comparison of ferrous sulfate and ferrous glycinate chelate

for the treatment of iron deficiency anemia in gastrectomized patients

Mimura EC, Breganó JW, Dichi JB, Gregório EP, Dichi I. Source

Cancer Hospital of Londrina, Londrina, Paraná, Brazil.

(25)

● Frequência de AFe pós gastrectomia: 20-50%

 exclusão duodenal

 redução secreção ácida gástrica

 ingesta inadequada

 transito mais rápido

Mimura EC et al. Nutrition 2008; 24:663-338

Sulfato Ferroso versus Ferro Quelato no tratamento da Anemia Ferropriva

(26)

● Grupo 1 (n=9): 80 mg ferro elementar (SF)

● Grupo 2 (n=9): 50 mg ferro elementar (FQG)

 Hipotese:

 FQG 2,5-3,4 x mais biodisponível que o SF

SF=sulfato ferroso

FQG=ferro quelato glicinato

(27)

Após 4 meses de tratamento Sulfato Ferroso Ferro Quelato Glicinato Correção da Anemia 8/9 (89%) 3/9 (33%) Ferritina > 20 ng/ml 7/9 (78%) 2/9 (22%)

(28)

Sal de Ferro Ferro _total Ferro elementar

Ferripolimaltose 333 mg 100 mg

Sulfato ferroso 300 mg 50-60 mg

Ferro quelato 500 mg 100 mg

Ferro carbonila 275,8 mg 52,4 mg

Rimon E et al. Am J Med, 2005; 118:1142-47; Toblli J et al., Drug Research 2007; 57: 431-438

Quantidade (mg) de Ferro elementar de acordo com o sal de ferro

(29)

Critérios de boa resposta ao tratamento Melhora ou desaparecimento dos sintomas Aumento de ≥ 2 g/dl de Hb após 3-4 semanas de tratamento

(30)

1. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Drugs. 2009;69(6):739-56.; 2. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1954-62.

 Absorção intestinal limitada1

 Maior tempo de duração do tratamento1,2

 Alta taxa de eventos adversos GI1,2

 Baixa adesão ao tratamento1,2

O Ferro oral continua sendo a via preferencial, mas tem limitações ...

(31)

 Intolerância ao ferro oral

 Falha de resposta ao ferro oral

 Resposta terapêutica mais rápida  Recusa à transfusão de hemácias

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

(32)

 Falha de resposta ao ferro oral

• Gastroplastia (cirurgia bariátrica) • Nefropatia

• Continuidade da perda sanguínea  puerpério, pós-aborto

 pré/pós-operatório

 doença inflamatória intestinal

(33)

 Anemia da Inflamação

• Doença Inflamatória Intestinal (DII)  Doença de Crohn

 Retocolite ulcerativa • Cancer

• Doença Renal Crônica • Insuficiência Cardíaca

1 - Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53, 2 - Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 / 3. Kulnigg S, Gasche C. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23 4. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56

(34)

A absorção de ferro VO é significativamente menor em situação de inflamação

* DMT1: Divalent metal-ion transporter 1

Fe2+ Ferritina DMT1* Ferroportina Fe2+ Fe2+ _Fe2+ Fe2+ Luz Intestinal

Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED 2006

(35)

 Resposta terapêutica mais rápida • Pré-operatório (cirurgia eletiva)

• Gestantes (a partir da 12a _semana)

• Puerpério

(36)

 Corrigir mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro

 Reduzir/eliminar a necessidade de transfusão de sangue

 Otimizar o uso de eritropoetina (cancer, doença renal crônica)

Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332 Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948

(37)

Conclusion: For pregnant

women who could not tolerate the side effects of oral treatment or required a rapid replacement of iron stores, intravenous

iron sucrose was associated with fewer adverse events and was more effective than regular oral iron therapy.

(38)

(39)



_{Carboximaltose férrica}



Isomaltose 1000



_Ferumoxytol

Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9 Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60 Aapro et al. Ann Oncol 2012 Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012 Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756

Compostos de Ferro

(40)

Cinética da Carboximaltose Férrica nos Macrófagos

(41)

Cinética da Carboximaltose Férrica nos Macrófagos

(42)

Hemoglobina

(g/dL) > 35 e < 70 KgPacientes Pacientes≥ 70 Kg

≥ 10 1000 mg 1500 mg

< 10 1500 mg 2000 mg

Cálculo da Dose de Carboximaltose

Não administrar mais de 20 ml (1000 mg de ferro) EV por semana

(43)

Pr op or tion of of pa tie nt s a chi ev ing H b ≥12 g/ dL (% ) Baseline Hb (g/dL) <8.1 8.1–9.0 9.1–10.0 p<0.05 p<0.05 p<0.01 n=28 n=25 n=45 n=45 n=82 n=80 100 80 60 40 20 0 FCM Ferrous sulphate

Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

(44)

Significantly higher serum ferritin values at 42 days FCM Ferrous sulphate p<0.001 214 In cre as e in se ru m fe rrit in (n g/ m L) 250 200 150 100 50 0

Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

(45)

Seid MH et al. Am J Obstet Gynecol 2008;199:435.e1–7 Pa tie nts a chi ev ing H b >1 2 g/ dL (% ) 0 20 40 60 100

Baseline Day 7 Day 14 Day 28 Day 42 *

*

* 80

Patients achieving Hb >12 g/dL

PPA, post partum anaemia

91.4%

66.7%

p<0.0001

The median time to Hb >12 g/dL was significantly shorter with FCM compared with oral iron

(14 vs 27 days, respectively;

p=0.002)

(46)

*p<0.0001 **p=0.0043

Seid MH et al. Am J Obstet Gynecol 2008;199:435.e1–7

Pa tie nt s ac hie vin g H b in cr eas e ≥3 g /d L ( % ) 100

Baseline Day 7 Day 14 Day 28 Day 42 0 * * ** 80 60 40 20 FCM Ferrous sulphate Patients achieving Hb ≥3 g/dL

PPA, post partum anaemia

91.4% 64.6%

p<0.0001

The time to success was shorter (15 vs. 28 days, respectively; p<0.0001) Tratamento da Anemia Ferropriva pós-Parto

(47)

Variável Carboximaltose_férrica Sacarato_férrico

Dose máxima por aplicação 1000 mg 1x/semana

200 mg (máximo 3x/semana)

Necessidade de dose teste Não Sim

Velocidade de Infusão EV 1000 mg em 15 min 200 mg em 30-60 min No _{de visitas / 1000 mg} ₁ ₅

(48)

Parâmetro Tratamento

Anemia leve

(Hb: 11,0-11,9 g/dL ♀ Hb: 11,0 e 12,9 g/dL ♂)

 Com doença clinicamente inativa  Sem história prévia de intolerância

ao ferro oral

200 mg ferro VO (≥ 90 dias)

Goodnough T et al. - NATA guidelines,British Journal of Anaesthesia, 2011; 106:13-22; Goodnough T et al. Anesthesiology; 2012:, 116:1367-1376; Enko D et al. Anemia; 2013; Dignass AU et al. J Crohns Colitis. 2015 Mar;9(3):211-22

Resposta Satisfatória:  ≥ 2 g/dL em 3-4 semanas de tratamento

(49)

Parâmetro Tratamento Anemia moderada (Hb entre 8 e 10 g/dl) à grave (Hb < 8 g/dl)* 1500-2000 mg de ferro EV

*pacientes clinicamente estáveis, sem indicação imediata de transfusão de hemácias para melhora ou correção do estado anêmico e em condições de

aguardar o resultado do tratamento com ferro EV Manejo da Anemia Ferropriva

Goodnough T et al. - NATA guidelines,British Journal of Anaesthesia, 2011; 106:13-22; Goodnough T et al. Anesthesiology; 2012:, 116:1367-1376; Enko D et al. Anemia; 2013; Dignass AU et al. J Crohns Colitis. 2015 Mar;9(3):211-22

(50)

Tratamento de Manutenção

500 mg de ferro EV

a cada 2 meses para aqueles

com ferritina < 100 ng/mL e Hb normal

FCM in inflammatory bowel disease – maintenance study FERGI MAIN

Estatiev et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:269–277

Prevenção da Recorrência da Anemia Ferropriva

(51)

 Anemia não relacionada à deficiência de ferro

 Saturação de Transferrina > 45%  Ferritina > 500 ng/mL

 Infecção ativa / septicemia

 Disfunção grave (hepática ou cardíaca)  Gestantes no 1º trimestre de gravidez

(52)

Comparação de Risco de Complicação Grave e Óbito

1. Chertow GM et al., Nephrol Dial Transplant 2006; 21:378-82 2. Stainby D et al. Transf Med Rev, 2006; 20:273-82

Parâmetro _{Adverso Grave}Evento Óbito

Ferro EV1

(30 milhões de doses:

gluconato, sacarato, dextran) 2,2 / milhão 0,4 / milhão

Transfusão

(53)

 Anemia ferropriva é frequente e passível de tratamento

 A via de administração oral continua sendo a via de escolha

 A ferripolimaltose é eficaz e, entre os sais de ferro, é o produto que confere menos eventos adversos e melhores resultados terapêuticos (maior adesão)

(54)

 A ferro EV é preferível ao ferro Oral em gestantes e puérperas em situações

específicas

 O ferro EV corrige mais rapidamente a anemia e os estoques de ferro, e reduz a necessidade de transfusão de hemácias

(55)

Obrigado!

(56)

NCCN Guidelines Version 2.2015

(57)

NORIPURUM Apresentação Preço Und Preço

Dose 1.000 mg 100 mg x 5 amp R$ 42,78 2 R$ 85,56

N. Infusão Dose máxima

200 mg / dia R$ 221,00 5 R$ 1.105,00 R$ 1.190,56 Custo Total - 1.000 mg 85,56 707,6 1.105,00 221,00 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Noripurum Ferinject Infusão Substância R$ 1.190,56 R$ 927,60 < 22,1% * Estudo de Farmacoeconomia

* Fonte: Estudo de custo de infusão no Brasil – Evidências credibilidade científica

 36 hospitais

 05 Regiões do Brasil

Sacarato Carboximaltose

Sacarato

FERINJECT Apresentação Preço Und Preço

Dose 1.000 mg 1 amp. 50 mg x 10 ml R$ 353,30 2 R$ 706,60

N. Infusão Dose máxima

1.000 mg / dia R$ 221,00 1 R$ 221,00

R$ 927,60

Custo Total - 1.000 mg

*