O uso indiscriminado de AINE s levando ao comprometimento da função

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O uso indiscriminado de AINE’s levando ao comprometimento da função renal Dezembro/2017

ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017

O uso indiscriminado de AINE’s levando ao comprometimento da função

renal

Waldívia Queiroz Fernandes Lima – e-mail: waldiviafernandes@hotmail.com Atenção Farmacêutica e Farmácia Clínica

Instituto de Pós-Graduação - IPOG Marabá - PA, 03 de Março de 2017 Resumo

Ao longo dos tempos, o uso dos anti-inflamatórios não esteroidais tem provocado inflamações e complicações em diferentes áreas do corpo humano e afetando funções distintas. Uma das funções afetadas é a renal. E, com o aumento das vendas dos AINE’s, as inflamações renais também têm aumentado de maneira significativa. Este artigo partiu da problemática como o uso irracional dos anti-inflamatórios não esteroidais afeta as funções renais dos indivíduos?A hipótese levantada a partir da metodologia de pesquisa bibliográfica foi que os anti-inflamatórios não esteroidais podem levar o organismo a dois tipos de insuficiência renal: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite intersticial aguda. Assim, o presente artigo busca atingir o objetivo de explicar como o uso irracional dos AINE’s afeta as funções renais dos indivíduos.

Palavras-chave: AINE’s. Renal. Inflamação. 1. Introdução

Os profissionais farmacêuticos têm, ao longo de sua atuação, compreendido o alcance de suas ações. A sociedade aos poucos também entende a abrangência e a importância do seu papel perante os pacientes. Muito além da dispensação farmacêutica, esse profissional pode interferir na maneira como paciente entende o uso dos fármacos, e pode ajudar a população e os órgaos fiscalizadores, a desenvolverem leis e identificarem as necessidades de controle de uso e dispensação dos medicamentos. Esse é o caso do uso dos chamados AINE’s, anti-inflamatórios não esteroidais.

Pesquisas médicas apontam as complicações que o uso irracional, muitas vezes decorrentes da automedicação, pode causar no sistema renal dos indivíduos. Os AINE’s, juntamente com os aminoglicosídeos e os contrastes radiológicos, são responsáveis por mais de 90% das insuficiências renais agudas causadas por drogas. (PIEPHO, 1991:52)

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 Isso demonstra a importância da discussão do assunto, acerca do uso indiscriminado dos AINE’s entre a popualção. O grupo de risco para as alterações renais causadas por AINE’s inclui os pacientes com queda da taxa de filtração glomerular, por hipovolemia, insuficiência cardíaca congestiva, cirrose (principalmente quando há ascite) ou nefróticos com altos níveis de proteinú- ria. (WEIR, 2002:60)

Assim, é necessário uma maior compreensão do problema por parte do profissional farmacêutico na assitência farmacêutica e na dispensação desses medicamentos. A problemática que foi o ponto de partida para o desenvolvimento deste artigo e norteou toda a pesquisa foicomo o uso irracional dos anti-inflamatórios não esteroidais afeta as funções renais dos indivíduos? Os objetivos pretendidos são conceituar AINE’s; expor a importância do uso racional dos AINE’se evidenciar os perigos do uso dos AINE’s para o sistema renal. A pesquisa será bibliográfica com a busca pela comprovação da hipótese levantada de que os anti-inflamatórios não esteroidais podem levar o organismo a dois tipos de insuficiência renal: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite intersticial aguda. O artigo foi divido em 4 capítulos onde serão expostos conceitos e explicações acerca do tema.

2. Referencial Teórico

O uso dos AINE’s pode causar inflamações sérias no organismo humano. Uma delas é no sistema renal. Porém, é necessário compreender que o processo de inflamação é natural para o organismo, o que não sifnifica que não deva ser combatido. De qualquer forma, merece uma atenção especial, pois o uso indiscriminado ou irracional dos AINE’s pode desencadear uma série de complicações e inflamações.

A inflamação é, antes de tudo, processo útil e benéfico para o organismo, compensando quebra de homeostasia e repondo normalidade tissular. Esse processo de defesa e reparação só deve ser combatido quando as manifestações clínicas agudas (classicamente tumor, calor, rubor e dor) são intensas e desconfortáveis, e se o processo adquire maior repercussão sistêmica e caráter subagudo ou crônico, com manifestações sintomáticas incapacitantes e danos tissulares cumulativos, como deformidades e perdas funcionais. (WANNMACHER, 2010:102)

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE’s) constituem atualmente a classe de medicamentos mais comumente prescrita no mundo todo, devido aos seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios. A frequência do uso de AINE’s, incluindo os inibidores não-seletivos e os inibidores seletivos da COX-2, tem crescido bastante nos últimos anos. Dentre as principais causas para esse crescimento, destacam-se a grande facilidade de acesso ao fármaco e uma população mais idosa com concomitantes doenças reumatológicas. (GOOCH, 2007:87)

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 De qualquer forma, a inflamação merece atenção especial não somente na identificação da causa, mas também em seu tratamento. É necessário calma para buscar a melhor maneira de resolver esse problema, uma vez que não é qualquer medicamento capaz de reduzir a inflamação ou estingui-la.

Do ponto de vista farmacológico, deve haver cautela no tratamento da inflamação. Processos inflamatórios localizados e autolimitados merecem apenas medidas não medicamentosas sintomáticas (gelo, repouso, imobilização) ou analgésicos não opióides. Quando há comprometimento sistêmico, o tratamento pode incluir anti-inflamatórios não esteróides e esteróides e outras classes farmacológicas com especificidade contra elementos do processo inflamatório. (WANNMACHER, 2010:89)

Não caberia, aqui, discutirmos uma a uma as diferenças de mecanismos de ação de cada um dos de seus subgrupos. A simples constatação de que os três mecanismos básicos pelos quais os AINE’satuam são a inibição das COXs por mecanismos irreversíveis; inibição competitiva reversível e inibição não competitiva reversível demonstra que devemos esperar que as reações adversas sejam, também, distintas entre cada um dos AINE’S. Se estiver se referindo a diferenças das reações adversas entre AIE’s e AINE’s, a amplitude de efeitos fisiológicos do primeiro e ausentes no segundo, que discutimos anteriormente, deixam claro que os efeitos paralelos entre estes dois tipos de drogas são muito distintos. Outro fator que diferencia os efeitos adversos entre os dois grupamentos são seus alvos farmacológicos nas vias bioquímicas de síntese dos eicosanóides. Como alvo dos AINE’s são as prostaglandinas sintetases (COX-1, COX-2 e COX-3). Como os produtos finais das vias de síntese destas enzimas (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) possuem atividades funcionais que independem da instalação da inflamação, a sua inibição causará em paralelo impacto sobre a fisiologia normal de estruturas distantes e não relacionadas com o foco inflamatório. (BALBINO, 2011:45)

É importante ressaltar que nem todos os indivíduos podem necessariamente desencadear um processo inflamatório. Como os outros inúmeros processos do corpo humano, deve haver uma pré disposição ou um grupo de risco.

O grupo de risco para as alterações renais causadas por AINE’s inclui os pacientes com queda da taxa de filtração glomerular, por hipovolemia, insuficiência cardíaca congestiva, cirrose (principalmente quando há ascite) ou nefróticos com altos níveis de proteinúria. (WEIR, 2002:89) A preocupação com o controle dos sintomas da inflamação, como febre, vem acompanhado os homens há muito tempo.

O controle da dor e febre, associadas ou não a inflamação, tem sido uma preocupação desde os mais primários na origem humana. Da casca do salgueiro (Salixalbavulgaris), Lerouxem 1827, isolou a salicina. Mais tarde, Piria, em 1838, isolou o ácido salicílico. Em 1844, Cahours isolou o ácido salicílico do óleo de gaultéria. Kolbe e Leutemann, em 1860, conseguiram obter o ácido salicílico através de síntese. E finalmente em 1899, foi introduzido na prática clínica o ácido acetilsalicílico (AAS) (CARVALHO, 2010:32).

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 3. Os AINE’S e sua classificação

Os AINE’s constituem uma extensa classe de compostos heterogêneos com estruturas químicas variantes, podendo ser distribuídos em classes, de acordo com seu grupo químico. Admite-se que as diferenças na ação primária entre fármacos estejam na distribuição em subclasses de acordo com sua seletividade (CARVALHO, 2010; RANG, et al, 2007).

São, portanto, a gama de fármacos que tem o poder de controlar a febre decorrente de uma inflamação, reduzir as dores e a inflamação. Surgiram nos anos sessenta e têm como característica fundamental a inibiçãoda atividade de subtipos da ciclo-oxigenase e impedem a

síntese de eicosanóides.

Os tradicionais AINE’s inibem as mesmas enzimas de forma reversível e não- seletiva. No entanto, existem fármacos que acetilam as isoenzimas (1 e COX-2) de forma irreversível. Sabe-se que as ações antiinflamatória, antipirética e analgésica decorrem da inibição sobre a COX-2, enquanto os efeitos indesejáveis são resultantes da inibição da COX-1. Seus principais efeitos colaterais são gastrite, disfunção plaquetária, comprometimento renal e broncoespasmo (CARVALHO, 2010; JÚNIOR, 2007; apud MONTEIRO, et al, 2008).

Eles são, portanto, inibidores enzima ciclo-oxigenase (COX), que possui duas formas COX-1 e COX-2 que transformam o ácido araquidônicoem prostaglandinas e os tromboxanos, dois compostos distintos.

A introdução dos inibidores seletivos da COX-2 na prática clínica visa manter a eficácia anti-inflamatória sem os efeitos gastrintestinais indesejáveis. Hoje se dispõe de alguns inibidores seletivos da COX-2, por exemplo, os coxibes, que se ligam seletivamente ao local ativo da enzima COX-2 e a bloqueia com mais eficácia que a COX-1. Nota-se que essa subclasse tem efeito analgésico e anti-inflamatório semelhante aos demais AINE’s, estando em primeira escolha para o tratamento de idosos e pacientes predispostos a ulceração e sangramento digestivo. Todavia estudos sugerem toxicidade associado ao seu uso (ROBERTS, 2001; CHEER, 2001; apud FERREIRA; WANNMACHER, 2006).

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 Figura 1 - Inibidores não seletivos da COX

Fonte: Classificação dos anti-inflamatórios nãoesteróides (AINE). - CARVALHO, 2010; RANG,et al., 2007

3.2 Seleção e Prescrição

A seleção do AINE’sideal dependerá de fatores de risco individuais, da resposta terapêutica desejada e de preferências pessoais. Todos os AINE’s têm eficácia anti-inflamatória similar. Evidências de alta qualidade comprovam que coxibes comparados a antigos inibidores orais de COX-2, AINE’s orais entre si e AINE’s orais versus paracetamol são igualmente eficazes na redução de dor em doenças musculoesqueléticas agudas e crônicas. (GOTZSCHE, 2010:21)

É importante a atenção especial do farmacêutico no momento da dispensação correta e eficaz do melhor AINE para o paciente. Estar atento nesse momento, significa um maior acerto na escolha do medicamento correto.

É importante lembrar que dobrar dose de um AINE somente leva a discreto aumento de efeito (efeito teto) que pode não ser clinicamente relevante, mas resulta em incremento de efeitos adversos.(MASSEY, 2010:36)

Isso ocorrre com frequência, por falta de conhecimento, o paciente por conta própria, aumenta a dose para que o efeito seja maior ou prolongado. Isso não ocorre, e muitas vezes traz efeitos não esperados como inflamação de outras áreas do corpo, como o sistema renal.

Preferencialmente são usados por via oral, mas existem AINE’s tópicos (em forma de gel, aerossol e creme) com os quais se demonstrou redução de dor aguda de origem musculoesquelética em 50% comparativamente a placebo “NNT de 4,5; IC95%: 3,9–5,3” sem ocorrência dos efeitos adversos sistêmicos associados com o uso oral. (MASSEY, 2010:37) 3.3A Importância do Farmacêutico no Uso Racional de Medicamentos

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 O uso indiscriminado de medicamentos também pode ocasionar maiores resultados indesejáveis do que benefícios. Além disso, o indivíduo pode apresentar alergia a determinados ingredientes da formulação medicamentosa e, em consequência, desenvolver intoxicação. (LIMA & RODRIGUES, 2008; apud CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA DO ESTADO DE SÃO PAULO, 2012)

É nesse cenário que o papel do farmacêutico, enquanto profissional de saúde responsável pela orientação da utilização correta dos medicamentos, faz-se fundamental. Os AINE’s compõem uma categoria de medicamentos na qual a orientação e intervenção farmacêutica é o principal fator para o sucesso esegurança da terapia. (CRF-SP, 2012)

O papel do farmacêutico é de suma importância tratando-se da dispensação dos AINE’s, pois existe livre e fácil acesso a esses medicamentos, o que está ligado diretamente ao uso irracional. As pessoas, por conta da facilidade de compra e livre acesso, tendem a automedicar-se, elevando a necessidade e importância da intervenção do profissional farmacêutico.

O farmacêutico é o profissional que tem como obrigação aconselhar o meio mais adequado para que o paciente se sinta melhor com o tratamento, exigindo, deste profissional, conhecimentos sobre indicações e contraindicações, interações e o acompanhamento com o médico. Neste processo, o farmacêutico deve encaminhar o paciente ao médico sempre que necessário, atuando com complementaridade (ARANDA DA SILVA, 2007; apud CRF-SP, 2012).

4. A fisiologia renal

Os rins recebem aproximadamente 25% de todo o débito cardíaco e constituem o órgão primordial na função de excreção.(JOHN, 2009:52)Tendo em vista sua importância e função, eles absorvem com maior facilidade os efeitos de uso indiscriminado de fármacos como os AINE’s.

Sendo assim, qualquer droga que cair na circulação sanguínea e tiver excreção renal passará pelos rins. Pode-se inferir, portanto, que altas concentrações de uma determinada droga na luz dos túbulos renais podem perfeitamente desencadear respostas inflamatórias e comprometer a função de filtração glomerular. (OATES, 1988:115) Isso deixa claro, a importância da discussão acerca do tema, uma vez que aquilo que cai na corrente sanguínea, inevitavelmente, passará pelos rins, como os AINE’s.

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 Os rins são um par de órgãos encapsulados, de localização retroperitoneal, cuja função consiste na filtração do sangue. Nesse processo, existe a remoção de substâncias que o organismo não julga serem necessárias ou úteis e a regulação deeletrólitos do volume intravascular.

Alguns dos marcadores que podem ser utilizados para determinar a TFG incluem a uréia plasmática e a depuração da creatinina. Ambas são, principalmente, excretadas através de filtração glomerular, o que as torna boas candidatas para a determinação da TFG. No entanto, a uréia plasmática pode apresentar um valor alterado em situações, nas quais, não houve alteração real da TFG, enquanto que, também não há alteração no valor da creatinina sérica. Estas situações incluem casos de elevada quantidade de aminoácidos metabolizados no fígado, como por exemplo quando são seguidas dietas hiperproteicas ou, nos casos de reabsorção tubular aumentada, como por exemplo, quando existe hipovolemia. Por se manterinalterada nestas situações, a depuração da creatinina é o método mais utilizado para estimar a TFG. (JAMESON, 2011:110)

4.2 Mecanismos de toxicidade renal induzida por fármacos

Um tipo comum de toxidade da funçaõ renal é a nefrotoxiciade, que nada mais é do que o

efeito de substâncias, sobre os rins. Esses efeitos são mais suscetíveis em pacientes que já

possuem pré-disposição para problemas e disfunção renal.

Existem vários mecanismos de nefrotoxicidade induzida por fármacos, podendo variar entre fármacos, ou famílias de fármacos, e são, geralmente, classificados com base no componente histológico do rim que é afetado. (NOLIN &AL, 2010; CHOUDHURY &al, 2006; LAHOTI & AL, 2010)

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 Figura 2 - Alterações estruturais/funcionais renais induzidas por fármacos

Fonte: DIPIRO, J.,& al, e. (2010)

4.3 Riscos Renais do uso indiscriminado de AINE’s

A toxicidade renal pelo uso de AINE’s tem sido muito estudada nos últimos anos. O espectro de nefrotoxicidade inclui necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite membranosa, síndrome nefrótica por doença de lesão mínima, necrose de papila

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 renal, insuficiência renal crônica, retenção hidrossalina, hipertensão arterial sistêmica, hipercalemia e hipoaldosteronismo hiperreninêmico. (JOHN, 2009:114)

Figura 3 - Resumo dos efeitos dos AINE’s na função renal Fonte: MELGAÇO, 2010

Estudos sugerem que o uso diário de AINE’s por um período maior que 1 ano pode estar associado a um aumento no risco de insuficiência renal crônica (IRC).

A IRC ocorre mais frequentemente em pacientes que desenvolveram nefrite intersticial aguda (NIA). Parece que a função renal não consegue retornar ao normal após um episódio de NIA e a fibrose intersticial pode progredir para IRC se o uso do AINE não for interrompido. (EJAZ, 2004:36)

Os AINE’s provocam uma série de efeitos colaterais, abaixo detalhados: (MICHELIN,2006:20:21)

• Impedem o efeito vasodilatador das prostaglandinas, causando vasoconstrição renal e redução na taxa de filtração glomerular, podendo evoluir para necrose tubular aguda.

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 • Impedem o efeito inibitório das prostaglandinas sobre os linfócitos T, permitindo a ativação dessas células, com consequente liberação de citocinas pró- inflamatórias;

• Deslocam o ácido araquidônico para a via das lipoxigenases, aumentando a síntese de leucotrienos pró- inflamatórios;

• A lipoxigenase induz um aumento da permeabilidade capilar, podendo contribuir para a proteinúria, por alterar a barreira de filtração glomerular. (GALESIC, 2008:132)

Os AINE’s, juntamente com os aminoglicosídeos e os contrastes radiológicos, são responsáveis por mais de 90% das insuficiências renais agudas causadas por drogas. (Piepho, 1991). Fica evidente a necessidade de controle e orientação do uso desses medicamentos, dada a incidência da insuficiência renal diretamente ligada ao uso dos AINE’s, além, é claro, dos aminoglicosídeos.

Um estudo, realizado por Lafrance e Miller, mostrou que alguns AINE’s, como naproxeno, piroxicam, ketorolac, etodolac, indometacina, sulindac, ibuprofeno e doses altas de aspirina, estão associados a alto risco de IRA, enquanto que rofecoxib, celecoxib, meloxicam e diclofenaco não estão associados à IRA significante. Os AINE’s podem levar a duas diferentes formas de IRA: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite intersticial aguda (que pode ou não estar acompanhada da síndrome nefrótica). As duas provavelmente estão associadas à redução na síntese de prostaglandinas pelos AINEs (LAFRANCE, 2009:83).

A lesão renal mais comumente induzida por AINE é insuficiência renal aguda (IRA) mediada hemodinamicamente. Outras síndromes clínicas incluem nefrite intersticial aguda e hipertensão. Pode haver piora de insuficiência renal crônica e retenção de sódio e água.

Inicialmente, a síndrome renal induzida pelos AINE’s apresenta-se com níveis séricos elevados de uréia, creatinina e potássio, e com uma produção de urina reduzida (oligúria). O aumento nos níveis séricos de creatinina é visto nos primeiros 3 a 7 dias de uso dos AINE’s, tempo esse necessário para que a droga atinja seus níveis máximos e, portanto, uma máxima inibição da síntese de prostaglandinas. (BRICKS, 2005:71).

A prescrição dessa classe de drogas deve ser criteriosa, especialmente para os pacientes considerados de alto risco para desenvolver lesão renal, como idosos, hipertensos, diabéticos, pacientes hipovolêmicos ou em uso de diuréticos (MELGAÇO, et al., 2010).

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ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017 O profissional farmacêutico tem desempenhado seu papel e cada vez tem sido mais reconhecido pela sociedade. Fica mais evidente que o seu trabalho vai além da dispensação. Estão envolvidos conhecimento, orientação e esclarecimento do paciente quanto aos medicamentos, dosagem e aplicação. Seu trabalho é facilitar o vínculo entre paciente e prescritor, facilitando a continuidade do tratamento.

Se tratando de anti-inflamatórios não esteroidais isso torna-se mais evidente. Estudos indicam a incidência maior de inflamações renais por conta do uso indiscriminado ou da automedicação dos AINE’s. Assim, faz-se necessário maior orientação do farmacêutico para que pacientes optem pelo medicamento correto e na dosagem correta, quando necessário.

Autores apontam para a toxicidade renal pelo uso dos anti-inflamatórios não esteroidais. Portanto, é evidente maior cuidado e dedicação do profissional farmacêutico para mudar esse quadro, conscientizar e orientar os pacientes para os riscos renais provocados pela automedicação dos AINE’s. Assim, será possível reduzir índices de nefrotoxicidade nos pacientes e impedir o avanço dessas inflamações que são mais graves do que a mesma.

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