Tese de Mestrado Integrado em Medicina Carla Falcão
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Maturity-onset diabetes of the young
Dissertação - Artigo de Revisão Autora: Carla Marina Cepeda Falcão1 Tutor: Dr. Rui Manuel Fonseca Morais Carvalho2
16º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina Ano letivo 2012/13
Endereço: Rua José Gomes Ferreira nº92, 4435-718 Baguim do Monte, Porto carlacepedafalcao@gmail.com
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Endereço da Instituição afiliada: Largo Prof. Abel Salazar nº2, 4099-003 Porto
2Assistente Graduado de Endocrinologia no Centro Hospitalar do Porto
Assistente da Unidade Curricular de Medicina II do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
3
Agradecimentos
Gostaria de agradecer ao Dr. Rui Carvalho, pela orientação e atenção dada a este trabalho e pelo seu profissionalismo e transmissão de conhecimentos.
Gostaria também de agradecer especialmente ao meu pai, António Falcão, pelo apoio incondicional diário, paciência e incentivo que me providenciou desde sempre.
4 Lista de abreviaturas
MODY - Maturity Onset Diabetes of the Young DM - Diabetes Mellitus
GCK - Glicocinase
HNF - Fator nuclear hepático KLF - fator Krüppel-like CEL - carboxyl ester lípase ADN - Ácido desoxirribonucleico ARN - Ácido Ribonucleico IMC - Índice de Massa Corporal PCR - Proteína C reativa
TC - Tomografia Computorizada RMN - Ressonância Magnética
5 Resumo:
Maturity-onset diabetes of the young é um tipo de diabetes raro, que afeta 2 a 5% dos doentes com Diabetes Mellitus. Este distúrbio monogénico tem como base fisiopatológica a disfunção da célula e apresenta transmissão hereditária autossómica dominante, com idade de início por volta dos 25 anos, sem evidências de auto-imunidade e sem necessitar de tratamento insulínico, na maior parte dos casos. Tendo uma sobreposição de características com outros tipos de diabetes, sobretudo com a diabetes tipo 1 e tipo 2, esta patologia passa muitas vezes despercebida no diagnóstico. O seu diagnóstico permite a otimização do tratamento do doente, disponibilização de informação sobre o seu prognóstico e aconselhamento genéticos dos familiares do probando. Nesta revisão, apresenta-se um resumo da literatura disponível sobre a fisiopatologia, características clínicas, tratamento e diagnóstico de MODY.
Palavras-chave: maturity-onset diabetes of the young, diabetes monogénica
Abstract:
Maturity-onset diabetes of the young is rare type of diabetes, which affects 2 to 5% of the patients with Diabetes Mellitus. The pathophysiology of this monogenic disorder is based on a dysfunction of the cell. This disease is characterized by autossomal dominant inheritance, age of onset of 25 years, no evidence of auto-immunity and no necessity of treatment with insulin, in most cases. Due to the overlap of the clinical features with other kinds of diabetes, specially type I and type 2 diabetes mellitus, it can be misdiagnosed. Its diagnose allows optimal treatment for the patient, provides information about the prognosis and enables for other family members to be diagnosed. In this review, I present a resume of the available literature concerning the pathophysiology, clinical features, treatment and diagnose of MODY.
6 Índice:
Métodos Introdução Fisiopatologia
Genes envolvidos em MODY MODY1, MODY3, MODY5 MODY2 MODY4 MODY6 MODY7 MODY8 MODY9 MODY10 MODY11
Características clínicas de MODY e tratamento MODY1 e MODY3
MODY2 MODY5
Outros tipos de MODY Diagnóstico Diagnóstico diferencial Abordagem ao paciente Conclusão 7 8 10 11 12 13 14 14 14 15 15 16 16 17 18 20 21 22 24 25 26 27
7 Métodos:
Para a execução desta revisão de literatura, foi conduzida uma pesquisa nas bases de dados PubMed e OMIM, utilizando como palavras-chave: “monogenic diabetes”, “Maturity-onset Diabetes”, “MODY”, “hnf1a”,”hnf4a”, “hnf1b”, “Glucocinase”, “pdx1”, “neurod1”, “klf11”, “cel”, “pax4”, “insulin gene”, “blk”.
8 Introdução
Maturity-onset diabetes of the young faz parte de um subgrupo de Diabetes Mellitus (DM) com transmissão hereditária monogénica, no qual também estão
incluídas a Diabetes Neonatal e a Diabetes Mitocondrial.(1) Estes distúrbios monogénicos partilham uma via fisiopatológica comum baseada numa disfunção primária da célula ,(1, 2) que tem origem numa mutação de um único gene e leva a secreção insuficiente de insulina pela mesma.(3) MODY, por sua vez, compreende um grupo heterogéneo de distúrbios, de transmissão autossómica dominante, que podem ser classificados em 11 tipos.(1) Estima-se que estes distúrbios monogénicos da DM afetem 2 a 5% dos casos de DM(1, 3-5), correspondendo 1 a 2% dos casos a MODY(2), que são frequentemente não diagnosticados ou mal classificados como Diabetes tipo 1 ou 2. De facto, estudos afirmam que a prevalência destes doentes é superior a 80% (5). O cálculo mais preciso da prevalência de MODY não poderá ser obtido até que estudos observacionais mais alargados e aprofundados sejam realizados(2). Mas, atualmente, o diagnóstico definitivo só pode ser realizado através de testes genéticos de custo elevado, e nem sempre disponíveis, e as amostras de população estudadas têm-se demonstrado insuficientes(5).
O termo MODY surgiu inicialmente em artigos publicados nos anos 70(6), que descrevia um tipo de Diabetes hereditária, distinta das definições clássicas de Diabetes tipo 1 e tipo 2, de forma familiar, não-insulinodependente e que tipicamente se apresentava antes dos 25 anos. A base molecular genética foi apenas reconhecida nos anos 90(2, 4, 7), em que começaram a surgir os primeiros testes genéticos de diagnóstico para os subtipos mais comuns. As causas mais comuns de MODY são mutações nos genes que codificam a enzima Glicocinase (GCK), MODY 2, e os fatores de transcrição nuclear: Fator Nuclear Hepático 1α (HNF1a), MODY 3, Fator Nuclear Hepático 1 (HNF1b), MODY 5, e Fator Nuclear Hepático 4α (HNF4a), MODY1.(1) As prevalências das diferentes mutações são variáveis nos doentes, bem como a forma como se apresentam clinicamente, sendo as mais frequentes os subtipos de MODY 3 e MODY 2, que correspondem a 50-70% e 20-30% dos casos, respetivamente. Os subtipos MODY 1 e MODY 5 correspondem a 5% cada um e os restantes subtipos foram apenas descritos em algumas famílias, representando menos de 1% dos casos.(1, 2, 4) As prevalências dos subtipos referidas variam entre países conforme as diferenças de frequência do rastreio para a Diabetes. Como por exemplo, em países, onde se realizam mais frequentemente medições de glicose para rastreio de Diabetes em indivíduos assintomáticos, são detetadas mutações da GCK com mais frequência. Consequentemente, as mutações da GCK são mais frequentes em países
9 como a Alemanha, Itália, França e Espanha.(4, 8-10) Enquanto que, em países, onde estes rastreios são realizados menos frequentemente, detetam-se mais mutações do HNF1a (MODY 3). (2, 10-12)
Os estudos realizados não são concordantes quanto ao número de genes identificados, pois 6 destes genes foram apenas identificados num pequeno número de famílias (menos de 5) recentemente e não foram incluídos nesses estudos.(1, 2, 4, 13) Até à data, foram identificadas mutações em 11 genes que conduzem ao fenótipo de MODY.(1) Estes diferentes subtipos genéticos, dependendo da sua etiologia genética, variam em termos de idade de aparecimento, padrão de hiperglicemia, resposta ao tratamento e manifestações extra-pancreáticas. Portanto, seria mais correto referir o nome do subtipo de MODY associado quando se diagnostica MODY, pois MODY não é uma só entidade.
O diagnóstico correto e a distinção de MODY de Diabetes tipo 1 e 2 são essenciais, dado que tratamentos adequados diferem, bem como a avaliação do prognóstico e a necessidade de aconselhamento genético.(14) Os familiares de primeiro grau têm uma probabilidade de 50% de adquirirem a mutação, conferindo-lhes um risco superior a 95% (penetrância elevada) de desenvolverem diabetes durante a sua vida ou, pelo menos, diminuição da tolerância à glicose ou anomalias da glicemia em jejum, até à sexta década de vida (3, 7, 15). A distinção entre doentes com formas raras de Diabetes, como é o caso de MODY, de doentes com Diabetes tipo 1 e 2, revela-se um desafio diagnóstico, pois as características clínicas são semelhantes. É portanto necessário sensibilizar o clínico geral para a existência desta patologia. As guidelines de diagnóstico, até hoje, estabelecidas são, no entanto, ainda passíveis de discussão, levando a classificações erróneas da Diabetes em causa. As guidelines em vigor, que selecionam os indivíduos recomendados para teste molecular, incluem idade de diagnóstico da Diabetes inferior a 25 anos, história parental de Diabetes e não-dependência de insulina.(16, 17) O cumprimento rigoroso destas guidelines confere especificidade elevada, mas sensibilidade reduzida, à identificação dos indivíduos MODY, pois só em menos de metade dos indivíduos MODY, em países europeus, com um diagnóstico genético confirmado, se verificam estes critérios.(5, 17) Artigos publicados recentemente, têm-se focado no estabelecimento de guidelines de diagnóstico clínico mais atualizadas (14), incluindo meios auxiliares de diagnóstico, até hoje ainda não utilizados na prática clínica para essa finalidade (18, 19). Esta revisão de literatura científica baseia-se numa leitura e estudo extensivo destes artigos, publicados até à data da realização desta revisão. Outros tipos de Diabetes Monogénica, tal como a Diabetes Mitocondrial e a Diabetes Neonatal não se
10 encontram incluídas nesta revisão, em que se focam aspetos de epidemiologia, apresentação clínica, fisiopatologia, genética, diagnóstico e meios auxiliares de diagnóstico, diagnósticos diferenciais e tratamento associados a MODY, bem como uma discussão sobre a seleção de indivíduos para diagnóstico genético, o papel do médico de clínica geral no diagnóstico e na vigilância desta patologia e os critérios de diagnóstico em vigor.
Fisiopatologia
A concentração de glicose no sangue é o principal fator determinante da secreção de insulina pela célula pancreática. A glicose é transportada para o interior da célula através do transportador GLUT-2. Após a fosforilação da glicose pela enzima GCK que passa a Glucose-6-fosfato, forma-se ATP através da glicólise e do ciclo de Krebs na mitocôndria. O ATP formado fecha canais sensitivos de potássio levando à depolarização da membrana e abertura dos canais de cálcio, que iniciam a exocitose da insulina, tendo sido esta previamente biossintetizada no retículo endoplasmático e armazenada em grânulos secretórios. (1, 3) (Figura 1)
Figura 1 - Modelo de uma célula pancreática e de algumas proteínas implicadas em MODY (8)
11 Como foi referido anteriormente, os diferentes tipos de Diabetes Monogénica (Diabetes Mitocondrial, Diabetes Neonatal e MODY) partilham a mesma base fisiopatológica, uma disfunção primária da célula pancreática.(2) Até à data foram descritas mais de 800 mutações para os genes de MODY que causam DM monogénica, através da alteração inapropriada da secreção de insulina, perdendo a sua função reguladora dos níveis de glicose plasmática.(1, 3) Todos os genes identificados em MODY, até hoje, são expressos nas células e as mutações destes genes levam ao desenvolvimento de DM. Estes genes são também expressos noutros tecidos, podendo evidenciar outras anomalias das funções renal e hepática nalguns subtipos de MODY.(3) Fatores que afetam a sensibilidade à insulina, como por exemplo, as infeções, puberdade, gravidez e, em casos raros, a obesidade, podem desencadear o início da Diabetes e aumentar a gravidade da hiperglicemia em doentes MODY. Quaisquer outros fatores não genéticos não têm importância no desenvolvimento desta patologia.(3)
Genes envolvidos em MODY
Dependendo do gene específico mutado, a biossíntese e a secreção de insulina na célula são alteradas em várias fases.(1) Os genes afetados em MODY codificam a enzima Glicocinase (GCK) [MODY 2]; os fatores de transcrição hepáticos HNF4a [MODY 1], HNF1a [MODY 3] e HNF1b [MODY 5]; os fatores de transcrição IPF-1 (promotor da insulina 1) [MODY 4] e NeuroD1 (diferenciação neurogénica 1) [MODY 6], a proteína de supressão tumoral KLF-11 (fator Krüppel-like) [MODY 7], a carboxyl ester lipase CEL ou lipase dependente de sal biliar [MODY 8], o fator de transcrição PAX-4 [MODY 9], o gene de insulina INS [MODY 10] e a tirosina cinase BLK [MODY 11].(10)
12 MODY 1 - HNF4a, MODY 3 - HNF1a, MODY 5 - HNF1b
HNF4a e GCK são os genes mutados mais frequentemente encontrados em diabetes monogénica, no entanto, as mutações de HNF4a são menos comuns que as mutações de GCK, representando 2 a 5% dos casos de MODY.(20-22)
Os fatores nucleares hepáticos HNF1a, HNF1b e HNF4a foram inicialmente identificados como específicos do fígado.(23) No entanto, foram recentemente encontrados noutros tecidos e órgãos, como é exemplo, os ilhéus pancreáticos, os rins e os tecidos genitais.(3) Os fatores ou recetores nucleares são uma classe de proteínas encontradas no interior das células e que são responsáveis por detetarem a presença de hormonas e outras moléculas específicas e induzirem a transcrição de proteínas, quando ativados por essas moléculas, neste caso pela glicose. Estes fatores/recetores têm a capacidade de se ligarem diretamente ao ADN de células eucarióticas e mediar a ligação entre a enzima ARN-polimerase e o ADN, permitindo assim a transcrição de genes adjacentes e a futura tradução de proteínas. Como tal, estes fatores são classificados como fatores de transcrição.(24) Esta rede de fatores de transcrição funciona em conjunto no controlo de expressão de genes durante o desenvolvimento embrionário e durante a idade adulta em tecidos onde são coexpressos. Por essa razão, mutações nos genes que codificam os fatores HNF4a, HNF1a e HNF1b, definem a base molecular dos subtipos de MODY 1, 3 e 5, respetivamente, que é caracterizada por uma regulação anormal da transcrição de genes nas células , o que leva a um defeito da sinalização metabólica da secreção de insulina e/ou do desenvolvimento da massa da célula .(3, 25)
Nas células pancreáticas, estes fatores de transcrição regulam a expressão do gene de insulina, bem como, a expressão de genes envolvidos no transporte e metabolismo da glicose e das mitocôndrias, ambos os mecanismos ligados à secreção de insulina. A penetrância de diabetes em portadores de mutações em qualquer um destes 3 genes é elevada, com mais de 95% de afetados ao 55 anos.(26) A expressão de HNF1a é também regulada em parte pelo HNF4a e daí as semelhanças entre os mecanismos fisiopatológicos.(3)
Com já foi referido acima, os modelos de HNF1a, HNF1b e HNF4a deficientes, com libertação reduzida de insulina estimulada pela glicose, estão associados a deficiente metabolismo aeróbico da glicose nos ilhéus pancreáticos e a downregulation de genes envolvidos no metabolismo da glicose. No entanto, estes não são passos
13 limitantes da glicólise. Portanto, os defeitos moleculares que levam ao desenvolvimento da Diabetes em indivíduos com estes tipos de MODY ainda não estão bem esclarecidos.(25) Havendo, no entanto, uma relação clara entre a presença deste gene mutado e uma deficiência do crescimento da célula .
Estudos em ratos revelaram que o HNF1b é um regulador crítico de uma rede de transcrição que controla a especificação, crescimento e diferenciação do pâncreas embrionário, bem como, interfere no desenvolvimento embrionário de vários outros órgãos, como o fígado, rim e intestinos.(27) Mutações HNF1b em seres humanos são uma causa frequente de hipoplasia pancreática. Não há modelos úteis que demonstrem o papel de HNF1b no crescimento e desenvolvimento da célula , uma vez que o rato com HNF1b mutado morre num estadio embrionário precoce e não há literatura publicada sobre HNF1b na linhas da célula pancreática.(28) Apesar de haver uma considerável homologia entre HNF1a e HNF1b, existem diferenças claras entre os seus fenótipos.
Por outro lado, os genes HNF1a e HNF4a mostraram ter um papel de regulação da função das células diferenciadas. Mutações HNF4a também provocam paradoxalmente hiperinsulinismo in útero e neonatal, que mais tarde progride para secreção reduzida de insulina induzida pela glicose. Estudos recentes mostram que mutações de HNF4a também levam a uma deficiência da expansão da massa celular
, que ocorre normalmente durante a gravidez.(29)
Indivíduos com o HNF1a mutado eventualmente falham na resposta a estímulos fisiológicos, como é o caso da glicose, no entanto, ainda retêm capacidade considerável para produzir insulina na resposta a medicação oral (sulfonilureias).(25)
MODY 2 - GCK
Mais de 130 mutações associadas a MODY foram encontradas no gene que codifica a GCK. A enzima GCK encontra-se em elevadas concentrações nas células pancreáticas e no fígado. Como já foi referido anteriormente, esta enzima é responsável pela catalisação da fosforilação da glicose, que leva à formação de glicose-6-fosfato. A GCK funciona como um sensor de glicose nas células e controla a quantidade de glicose a ser fosforilada na via glicolítica, (3) sendo, por isso, o passo mais limitante da taxa de metabolismo da glicose. A GCK expressa no fígado também representa um papel importante no armazenamento hepático de glicose em forma de glicogénio, sobretudo durante o período pós-prandial. A deficiência de GCK também pode levar ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus Neonatal permanente, caso as
14 mutações que codificam o gene GCK sejam homozigóticas. Caso estas sejam heterozigóticas, a deficiência de GCK é apenas parcial conduzindo a um fenótipo de MODY 2.(30)
MODY 4 - IPF-1
Estudos de Wright et al. relataram uma criança, numa família consanguínea, com agenesia pancreática, homozigótica para uma deleção no gene que codifica o IPF-1.(31) Mais tarde, Stoffers et al. (32) descobriram que membros heterozigóticos para esta mutação desenvolviam DM, a que designaram MODY 4. O IPF-1 também é um fator de transcrição, que foi inicialmente isolado como um regulador da transcrição dos genes da insulina e da somatostatina. Também desempenha um papel importante no desenvolvimento do pâncreas e na regulação da expressão de uma variedade de genes nos ilhéus pancreáticos (o gene da insulina, os genes da GCK, do polipeptídeo amiloide do ilhéu e do GLUT-2).(33) O IPF-1 também serve como mediador na estimulação da transcrição glicose-induzida do gene da insulina.(34)
MODY 6 - NeuroD1
NeuroD1 (neurogenic differenciation), ou BETA2, é outro fator de transcrição envolvido na transcrição do gene da insulina e é necessário ao desenvolvimento dos ilhéus pancreáticos. Este fator regula a expressão do gene da insulina através da sua ligação ao gene promotor da insulina.(35)
MODY 7 - KLF-11
Estudos afirmam que KLF-11 é um fator de transcrição presente no pâncreas que funciona como regulador negativo do crescimento celular exócrino in vitro e in
vivo. No entanto o seu papel no pâncreas endócrino ainda está para ser esclarecido. A
nível das células tem como função de regulador induzido pela glicose do gene de insulina, através da ligação ao promotor de insulina, à semelhança de outros tipos de MODY já referidos. Para além disso, no mesmo estudo, foi demonstrada repressão aumentada do promotor da catalase 1, sugerindo um papel no clearance de radicais livres que podem tornar as células mais suscetíveis ao stress oxidativo.(36)
15 MODY 8 - CEL
Raeder et al.(37) relataram mutações no gene CEL como responsáveis por uma disfunção exócrina pancreática de transmissão hereditária autossómica dominante, que surgia na infância, e pelo aparecimento de DM, que surgia na idade adulta, ao qual denominaram MODY 8. É de referir que este gene não é transcrito em células ; é sim expresso maioritariamente nos tecidos acinares pancreáticos e nas glândulas mamárias lactantes. A enzima CEL, também conhecida como lípase dependente de sais biliares, é produzida no intestino e ativada por sais biliares, tendo como função a hidrólise e absorção de colesterol e de vitaminas lipossolúveis.
O mecanismo fisiopatológico exato de MODY 8 ainda é desconhecido. Apenas se sabe que, a lipomatose pancreática e a disfunção exócrina são eventos precoces no desenvolvimento desta disfunção. Estudos recentes demonstraram que o knockout de CEL em ratos não resultava em diabetes ou disfunção exócrina, indicando que CEL-MODY não se devia a haploinsuficiência, ou seja, a dose reduzida do gene mutado não seria suficiente para a produção do fenótipo afetado, e assumem um efeito negativo de ganho de função de proteínas mutantes como provável mecanismo da doença.(38)
MODY 9 - PAX-4
A mutação do gene PAX-4 resulta numa disfunção da atividade translacional de repressão que afeta o desenvolvimento da célula pancreática durante o desenvolvimento embrionário, levando a redução da massa das células adultas e da sua proliferação. Esta perda de massa celular associada a fatores ambientais pode estar na base do desenvolvimento de DM.(39) Estudos afirmam que mutações do gene PAX-4 podem conduzir a MODY por 3 mecanismos: o defeito de transcrição repressora do gene pode afetar a diferenciação e maturação da célula durante o desenvolvimento levando a redução da massa celular; a mutação pode afetar a proliferação de células no pâncreas adulto e, por fim, pode afetar a arquitetura da célula , como foi demonstrado em ratos knockout heterozigóticos para PAX.(40) Estes defeitos podem resultar em diminuição de insulina para o rácio de glucagon, causando gliconeogénese e glicólise anormais que levam a secreção deficiente de insulina dependente de glicose.(39)
16 MODY 10 - INS
As mutações do gene da insulina são uma causa frequente de Diabetes Neonatal Permanente, mas raramente causam MODY.(41) Num estudo de Molven et al. foram detetadas mutações no gene da insulina (INS) numa família de diabéticos. O probando, o pai e uma tia paterna apresentavam-se clinicamente com MODY e a mãe com DM tipo 1 com anticorpos negativos. Os membros da família apresentavam função residual da célula . O fenótipo relativamente leve dos 3 membros da família sugere a existência de um espetro de fenótipos em indivíduos com mutações no INS, que vai desde diabetes leve e hiperinsulinemia, devido à redução da atividade biológica da molécula de insulina, a doentes MODY com mutações que reduzem a estabilidade estrutural da molécula de insulina e, em última instância, a Diabetes Neonatal em doentes com mutações que causam defeitos graves na biossíntese da molécula de insulina.(42)
MODY 11 - BLK
O gene BLK pertence a família src de proto-oncogenes. Os src são não-recetores tirosina cinase e desempenham vários papéis a nível da sinalização celular, estando envolvidos no controlo de várias funções, como a adesão, crescimento, movimento e diferenciação celulares. O BLK é expresso nas células , onde promove a síntese e secreção de insulina em resposta à glicose, através da upregulation dos fatores de transcrição PDX-1 e NKX-6. Estes achados apontam o BLK como um modulador não reconhecido anteriormente da célula e o seu défice pode levar ao desenvolvimento de DM.(13) Estes efeitos do BLK parecem ser mediados por uma
upregulation do PDX-1, um dos moduladores chave da função da célula e gene que caracteriza MODY 8.(32, 43) Outro mecanismo que contribui é a upregulation do fator de transcrição NKX-6, que está envolvido no controlo da secreção de insulina estimulada pela glicose.(44) Estes dois fatores de transcrição em conjunto promovem a função e a massa das células .(45) Foi observado que a diminuição da atividade do BLK reduz a quantidade de insulina e torna as células menos responsivas à glicose, resultando num défice relativo de secreção de insulina e, consequentemente, DM. No entanto, foi também observado que alguns dos portadores da mutação de BLK mantinham-se normoglicémicos e este processo ainda não foi devidamente esclarecido. Levantou-se, no entanto, a hipótese das diferentes penetrâncias e expressividades da mutação, que têm sido descritas para distúrbios monogénicos, e estas podem resultar de
17 modificadores tanto genéticos como ambientais.(46) De fato, foi verificada penetrância do gene mais elevada em indivíduos com índice de massa corporal superior a 28. Assim, deduz-se que um ambiente diabetogénico, conferido pelo aumento do peso corporal (possivelmente na forma de resistência aumentada à insulina e aumento da necessidade de insulina), é necessário ao desenvolvimento de MODY 11.(13)
Características Clínicas de MODY e tratamento
Os primeiros estudos publicados sobre MODY, em 1975 por Tattersall, caracterizavam os doentes de MODY com uma história familiar proeminente (transmissão vertical de Diabetes através de 3 gerações), um tipo latente de Diabetes, não insulino-dependente, fenótipo este que era consistente entre os indivíduos afetados da mesma família.(6) Desde então, têm surgido vários estudos sobre MODY e como esta patologia se apresenta clinicamente, nomeadamente, cada um dos subtipos. Como cada um dos subtipos genéticos tem um mecanismo de ação próprio, a forma como a patologia se apresenta é também definida pelo subtipo genético específico.(44)
Os doentes MODY apresentam-se geralmente a nível clínico com hiperglicemia moderada e assintomática em crianças, adolescentes ou jovens adultos não-obesos, que têm uma história familiar proeminente de Diabetes, frequentemente em gerações sucessivas (padrão consistente com um modo de transmissão hereditária autossómica dominante), ausência de características de resistência à insulina e ausência de evidências de auto-imunidade celular .(2, 3)
Alguns doentes apresentam-se com hiperglicemia moderada em jejum por muitos anos, ao contrário de outros que podem apresentar vários graus de intolerância à glicose durante vários anos previamente ao aparecimento de hiperglicemia em jejum persistente.(47) O diagnóstico pode não ser realizado até à idade adulta, devido ao fato de a hiperglicemia moderada não provocar os sintomas clássicos de Diabetes. No entanto, de acordo com os estudos realizados, as primeiras manifestações tendem a surgir na infância ou adolescência para a maioria dos doentes. Alguns poderão ter progressão rápida para hiperglicemia sintomática, necessitando de terapêutica com fármacos orais hipoglicemiantes ou mesmo insulina.(3, 47, 48) Indivíduos portadores de mutações nos genes relacionados com MODY que se apresentam persistentemente com concentrações normais de glicose plasmática são pouco comuns e a maioria destes desenvolvem eventualmente diabetes numa certa altura da sua vida, à exceção dos portadores de mutações no gene GCK, que será discutido mais à frente.(3)
18 A apresentação clínica depende consideravelmente do subtipo genético de MODY do doente.
MODY1 e MODY3
Estes dois subtipos de MODY apresentam-se clinicamente de forma semelhante, sendo uma das razões o fato do HNF4a fisiologicamente ser um regulador do HNF1a. Ambos manifestam disfunção progressiva da célula e tendem a surgir por volta dos 25 anos(4) até aos 30 anos.(15) À semelhança dos portadores de mutações no gene GCK (MODY2), os portadores de mutações nos genes HNF1a ou HNF4a também apresentam uma forma de diabetes moderada. No entanto, apesar de apresentarem elevações moderadas semelhantes nas concentrações de glicose plasmática em jejum, o mesmo não acontece em testes de tolerância à glicose, em que apresentam níveis significativamente mais elevados de concentrações de glicose plasmática, duas horas após a administração de glicose, do que os indivíduos MODY2.(33) A hiperglicemia nestes indivíduos tende a aumentar ao longo do tempo, resultando numa necessidade crescente de tratamento com fármacos hipoglicemiantes orais ou mesmo de insulina, que chega a atingir 30 a 40% dos doentes. (47, 48) A par da hiperglicemia crescente, a secreção de insulina tende a diminuir ao longo do tempo. Estudos prospetivos numa família com MODY1 demonstraram que a secreção de insulina induzida pela glicose diminuía a uma taxa de 1 a 4% por ano. Esta progressão sugere que as células não são capazes de compensar a deficiência de HNF4a.(3)
Relativamente à etiologia étnica e racial, não parece haver tendências, tendo sido detetadas mais de 120 mutações no gene HNF1a em indivíduos de várias etnias e/ou raças, como por exemplo, em chineses, europeus, japoneses, africanos e indo-americanos. As mutações no gene HNF1a aparentam ser as mais comuns entre adultos diabéticos, contrariamente às mutações no gene HNF4a, em que apenas 13 famílias no mundo foram identificadas até hoje com tendo este subtipo de MODY. (3)
Estes doentes têm um risco idêntico aos doentes com DM tipo 1 ou 2 de adquirir qualquer uma das complicações características da diabetes. As complicações microvasculares, particularmente as que envolvem a retina e o rim, são tão comuns nestes doentes como nos restantes diabéticos, sendo por isso, provavelmente, determinadas pelo grau de controlo glicémico.(49)
Estudos realizados em pré-diabéticos portadores de mutações em HNF1a e HNF4a demonstraram a deficiente função da célula como a principal causa de
19 diabetes nestes indivíduos, sem perda de sensibilidade à insulina.(50-52) É possível distinguir os portadores de HNF1a mutado de HNF4a mutado. No estado pré-diabético de indivíduos MODY3 a indução da secreção de insulina pela hiperglicemia moderada é retida, ao contrário dos indivíduos MODY1. Tanto pré-diabéticos como diabéticos MODY1 produzem quantidades decrescentes de insulina em resposta à glicose e à arginina e também apresentam uma deficiência de secreção do glucagon em resposta à arginina.(53)
Para além dos efeitos na célula , uma vez que HNF1a e HNF4a são expressos noutros órgãos, os doentes também apresentam manifestações extra-pancreáticas, afetando as funções renal e hepática. Os portadores de HN1a mutado podem apresentar reabsorção renal reduzida de glicose e, consequentemente, glicosúria. (54) A deficiência de HNF4a afeta o metabolismo lipídico, nomeadamente, a biossíntese dos triglicerídeos e das Apolipoproteínas, sendo associada a uma redução de 50% da concentração sérica de triglicerídeos e de 25% das concentrações séricas das Apolipoproteínas AII e CII e da lipoproteína Lp(a), levando a níveis séricos reduzidos de Colesterol HDL.(55) Também foi observado, que os portadores de HNF4a mutado tendem a ter peso elevado à nascença, tendo 56% dos portadores macrossomia, e hipoglicemia neonatal transitória, que afeta 15% dos portadores. Estas características são um reflexo de hiperinsulinismo durante a vida fetal e neonatal, que pode preceder o aparecimento de diabetes mais tardiamente, devida a defeito na secreção de insulina.(56) O mecanismo deste processo ainda não se encontra esclarecido.
Tratamento
Os portadores de mutações no HNF1a são extremamente sensíveis aos efeitos hipoglicémicos das sulfonilureias.(57) Num estudo cruzado randomizado(58), em que se comparavam indivíduos diagnosticados com MODY3 com indivíduos diagnosticados com DM tipo 2, observou-se uma resposta 4 vezes superior dos indivíduos MODY3 à gliclazida quando comparados com os indivíduos com DM tipo 2, enquanto que a resposta à metformina era semelhante para ambos os grupos. Este achado tem implicações nos doentes previamente mal diagnosticados com DM tipo 1, pois podem descontinuar a terapia insulínica e serem tratados com sulfonilureias sem correrem o risco de cetoacidose.(59) Um estudo demonstrou que 24 de 34 doentes com diagnóstico de MODY3, aos quais lhes foi retirada a insulina, conseguiram manter um bom controlo glicémico apenas com sulfonilureias.(60) O Nateglinide também tem sido utilizado nestes doentes, sugerindo que os secretagogos prandiais podem ser uma
20 boa alternativa de tratamento.(61) Apesar de o controlo glicémico ser mantido por muitos anos, a maioria dos doentes progride eventualmente para o tratamento insulínico, devido a uma disfunção progressiva da célula .
O tratamento dos portadores de HNF4a mutado é semelhante ao dos portadores de HNF1a mutado. Uma dose baixa de sulfonilureias (12.5% ou menos do máximo da dose autorizada) parece ser eficaz no tratamento de MODY1(62), o que é semelhante à resposta observada na MODY3. A eficácia do tratamento com sufonilureias parece manter-se por mais de 30 anos.(47)
MODY2
Os portadores heterozigóticos de GCK mutado apresentam-se com hiperglicemia em jejum moderada e estável (5.5-8.0mg/dL) com pouca deterioração ao longo da vida. Os doentes são geralmente assintomáticos e a hiperglicemia é normalmente detetada durante um rastreio de rotina.(4) Esta anomalia surge frequentemente em crianças com hiperglicemia moderada e em mulheres com diabetes gestacional e história familiar de diabetes. Estas mutações foram detetadas em pessoas de todos os grupos raciais e étnicos, não se distinguindo um grupo de risco.(3)
As mutações heterozigóticas de GCK estão também associadas a baixo peso à nascença (500g ou mais), possivelmente devido ao seu efeito na secreção fetal de insulina.(63) Por outro lado, mutações homozigóticas levam a uma deficiência completa de GCK e estão associadas a Diabetes Neonatal Permanente, que é caracterizada por baixo peso à nascença e diabetes grave, necessitando de tratamento insulínico.(30)
Como já foi falado, a enzima GCK catalisa o passo limitante da taxa de fosforilação de glicose, permitindo assim que a célula e o hepatócito respondam apropriadamente ao grau de glicemia.(64) As mutações heterozigóticas de inativação elevam o limiar de glicose para a indução de secreção de insulina, produzindo um nível mais elevado de glicose em jejum.(65) A hiperglicemia parece resultar de uma redução na sensibilidade das células à glicose(65), bem como, a um defeito na síntese de glicogénio pós-prandial no fígado.(66) A produção de insulina é adequada, por isso, os níveis de glicose retornam rapidamente ao normal aquando da toma de glicose oral. A maioria dos doentes apresentam pequena elevação dos níveis de glicose plasmática (<3 mg/dL em 70% doentes) 2 horas após administração de glicose oral.(67)
21 A maioria dos doentes mantém valores de Hemoglobina glicada inferiores a 8%,(68) com hiperglicemia moderada ao longo de vários anos.(22) Aparentemente, nas células , um mecanismo fisiológico de adaptação limita a gravidade da hiperglicemia nos indivíduos MODY2.(69) Estudos observacionais sugerem que estes doentes não desenvolvem complicações microvasculares relacionadas com a diabetes, apesar da exposição a hiperglicemias por um período médio de 50 anos. Relativamente às complicações macrovasculares, estas aparentam não ter um risco significativamente elevado, uma vez que um estudo coorte sugere que não há aumento da prevalência de dislipidemia ou hipertensão arterial nestes doentes.(70)
Tratamento
O consenso geral é que a maioria destes doentes não necessita de tratamento farmacológico, podendo ser controlados com dieta alimentar.(22) Excecionalmente, alguns indivíduos MODY2 necessitam de terapia com insulina: os casos com hiperglicemia grave, os quais não ultrapassam 2% de casos de MODY2,(71) e as mulheres MODY2 durante a gravidez, em que o tratamento com insulina é necessário para prevenir o crescimento fetal excessivo.(72) Isto só acontece se o feto não tiver herdado a mutação GCK da mãe, em que o feto produz insulina em excesso como resposta à hiperglicemia da mãe. Caso tenha herdado a mutação, o feto produz quantidades normais de insulina, apesar da hiperglicemia materna, tendo assim um crescimento normal. O tratamento com insulina deve também ser superior à dose de substituição, pois o limiar sensor de glicose para a produção de insulina encontra-se elevado. Logo, ao ser administrada insulina exógena, a secreção de insulina endógena reduz.(72)
MODY5
Dada a influência do fator HNF1b no desenvolvimento embrionário de vários órgãos, entre eles o rim, os indivíduos MODY5 podem desenvolver doença renal, caracterizada por cistos renais, displasia renal, malformações do trato renal ou doença renal glomerulocística hipoplásica.(73) O envolvimento renal aparenta ser heterogéneo, com um perfil tubulointersticial na apresentação, e com um declínio progressivo da função renal ao longo do tempo, na ausência de nefropatia diabética. É possível observar-se também atrofia pancreática, anormalidades do trato genital feminino e níveis da função hepática anormais entre os indivíduos afetados.(74) O peso à nascença apresenta uma redução de cerca de 800g devido à secreção de insulina reduzida no útero.(75) Cerca de metade dos afetados com MODY5 apresentam diabetes em idades juvenis, à semelhança dos portadores de HNF1a mutado. A
22 ausência de história familiar de doença renal ou diabetes não deve interferir na decisão de testar geneticamente, pois as mutações de novo são relativamente frequentes.(73)
Tratamento
A baixa sensibilidade à insulina de indivíduos MODY5 sugere um sensibilizador da insulina, tal como a metformina ou a pioglitazona, como fármaco oral de eleição. Apesar da evidência sugestiva de resistência à insulina, a necessidade desta última tende a ser reduzida, o que pode sugerir que estes doentes ainda mantêm produção considerável de insulina endógena. Verificou-se contudo que estes doentes não respondem particularmente bem às sulfonilureias. (76)
Outros tipos de MODY
Os restantes subtipos genéticos, sendo causas muito raras de MODY, com valores de prevalência entre os casos de MODY inferiores a 1%,(1, 2, 4) possuem dados disponíveis limitados e pouca literatura publicada.
Entretanto, sabe-se que os portadores homozigóticos e heterozigóticos compostos de IPF-1 mutado apresentam agenesia pancreática,(77) enquanto que os portadores heterozigóticos de IPF1 mutado (MODY4) são normalmente diagnosticados com diabetes por volta dos 35 anos(32) e que esta pode ser tratada com antidiabéticos orais e/ou eventualmente insulina nos casos mais graves. Estas conclusões foram retiradas de um único estudo de uma família italiana de 46 membros com fenótipos de diabetes gestacional, MODY4 e DM tipo 2. Nos membros da família com MODY4 foram detetados valores de glicemia elevados aos 90 minutos do teste de tolerância à glicose oral e os membros femininos tinham história de gestações complicadas por baixo peso à nascença, abortos ou nados mortos.(78)
Relativamente aos indivíduos MODY6, estudos de Sagen et al. de 2005 estabeleceram algumas características clínicas, como por exemplo, a idade média de diagnóstico de diabetes de 22 anos, valores elevados de glicose em jejum e de hemoglobina glicada (média de 8,2%). Metade destes doentes necessitava de tratamento insulínico e/ou fármacos hipoglicemiantes orais e a outra metade mantinha o controlo glicémico através de dieta. Nos doentes estudados observaram, à semelhança dos outros tipos de MODY, uma transmissão hereditária dominante. Em teste de tolerância à glicose oral, detetaram-se valores elevados de glucose 2h após a administração oral da glicose.(79)
23 Quanto à classificação de MODY7, os estudos são ainda insuficientes. Foram detetadas mutações no gene de KLF-11 em doentes com DM tipo 2 de início precoce. De fato, os diferentes subtipos de MODY têm a função deficiente da célula como mecanismo comum, bem como, a transmissão hereditária dominante. Por esta razão e como se verificou que o KLF-11 tinha um papel no desenvolvimento da célula , o fator KLF-11 mutado foi indicado como um subtipo genético de MODY. No entanto, a apresentação clínica dos portadores de KLF-11 mutado assemelha-se mais a doentes com DM tipo 2 de início precoce, com desenvolvimento de intolerância à glicose. (36)
Os indivíduos com MODY8 são, geralmente, diagnosticados na idade adulta, com a idade média de diagnóstica de 36 anos. Nos doentes observam-se evidências de insuficiência pancreática exócrina (disfunção da célula acinar madura) e lipomatose pancreática, para além da diabetes. Os indivíduos estudados apresentavam dores abdominais e a presença de um espetro de deficiência de elastase fecal.(37) O mecanismo, pelo qual se desenvolve a disfunção pancreática endócrina e consequentemente, diabetes, ainda não está devidamente esclarecido.(38)
As mutações do gene PAX-4 que caracterizam MODY9 foram detetadas apenas em duas famílias até hoje,(26) que tinham sido inicialmente diagnosticadas com DM tipo 1 e DM tipo 2 de início precoce. Por essa razão, não estão disponíveis ainda dados sobre as características clínicas específicas deste subtipo de MODY.(39)
Os doentes MODY10, com o gene da insulina mutado, apresentam um espetro alargado de características clínicas.(4) A maioria dos portadores de gene de insulina mutado apresentam-se com Diabetes Neonatal Permanente, apenas uma pequena percentagem se apresenta com MODY. Estes últimos, num estudo de Boesgaard et
al., tinham uma idade média de diagnóstico de diabetes de 18 anos, índice de massa
corporal normal e características típicas de MODY: sem necessidade de recorrer a insulina para tratamento e/ou péptido C mensurável por pelo menos um ano após diagnóstico e transmissão autossómica dominante.(80) A maioria dos doentes consegue manter o controlo glicémico com dieta alimentar. No entanto, podem necessitar de insulina e/ou sulfonilureias mais tarde.(4)
Nos indivíduos portadores de BLK mutado, MODY11, para além das características típicas de MODY, verifica-se um aumento da penetrância do gene mutado proporcional ao aumento do índice de massa corporal dos afetados, o que já foi referido anteriormente nesta revisão.(13)
24 Diagnóstico
O diagnóstico de MODY é um desafio, sobretudo para o clínico geral que não está muitas vezes ciente desta patologia, e como já pudemos verificar pela descrição dos vários subtipos de MODY, esta entidade tem um espetro clínico variado e muitas vezes sobrepõe-se aos outros tipos de diabetes. Consequentemente, muitos doentes mantêm-se não diagnosticados. Apesar de MODY afetar apenas uma pequena parte das pessoas afetadas por diabetes e o seu diagnóstico ser raro, este tem implicações importantes no prognóstico e tratamento dos doentes. O tratamento pode ser facilitado para o doente nalguns casos, como por exemplo nos casos de mutações HNF1a e HNF4a em que a administração de sulfonilureias se mostrou ser eficaz, ou mesmo nem ser necessário, como é o caso das mutações GCK, em que com uma dieta apropriada o doente consegue manter um bom controlo glicémico. O diagnóstico correto de MODY também permite ter uma predição sobre a evolução da doença e confirmar o diagnóstico em familiares afetados ou mesmo alertá-los para a possibilidade de virem a ter diabetes.
O diagnóstico definitivo de MODY requere um estudo genético molecular. Estes testes genéticos são realizados através de sequenciação direta dos genes de MODY. Estes testes têm uma sensibilidade superior a 99% na deteção de mutações em genes.(60) Recomenda-se, no caso de familiares não afetados, o aconselhamento genético previamente à realização de testes genéticos preditivos. A ocorrência de outros tipos de diabetes na mesma família também é possível, portanto, não se deve assumir à partida que todos os familiares do probando terão MODY.(2)
Para evitar despesas e testes genéticos desnecessários, antes de o doente ser referenciado para estudo genético, deve-se excluir DM tipo 1 e tipo 2. Num estudo publicado por Shields et al.(81) foi desenvolvido um modelo de predição que discrimina doentes MODY de DM tipo 1 e MODY de DM tipo 2, usando regressão logística. MODY era discriminada de DM tipo 1 através de valores baixos de Hemoglobina glicada, pais com diabetes, paciente do sexo feminino e idade mais avançada no diagnóstico e discriminada de DM tipo 2 por IMC normal, idade mais jovem no diagnóstico, sexo feminino, valores baixos de Hemoglobina glicada, pais com diabetes e não ser tratado com medicação oral ou insulina. Este modelo de predição, disponível em www.diabetesgenes.org, mostrou ser eficaz na discriminação dos tipos de diabetes e uma taxa reduzida de falsos positivos e negativos, tendo uma taxa de sensibilidade de 91% e uma taxa de especificidade 94%. Um ponto forte desta “calculadora clínica
25 de MODY” é que o resultado é apresentado numa estimativa quantitativa, ao invés de resultados “positivo ou negativo”.(14)
Este modelo de predição poderia ser reforçado se incluísse biomarcadores com boa relação custo-efetividade. Um estudo de Thanabalasingham et al. identificou a PCR de elevada sensibilidade como um bom biomarcador para MODY3. Foi observado que indivíduos com HNF1a mutado apresentavam valores reduzidos de PCR de elevada sensibilidade quando comparados com indivíduos com DM tipo 2 de início precoce e outros subtipos de MODY.(82) Estudos de imagem também podem ser considerados na identificação de alterações pancreáticas (TC e RMN), como por exemplo, avaliação do tamanho, lipomatose, fibrose e calcificação do pâncreas. Estudos descreveram um volume pancreático ligeiramente reduzido em MODY3,(83) hipoplasia pancreática com agenesia das partes dorsal e caudal do pâncreas em MODY5 e atrofia pancreática e aumento do conteúdo de gordura no pâncreas em MODY8.(84)
Diagnóstico Diferencial
Na presença de um doente MODY, os principais diagnósticos diferenciais a considerar são a DM tipo 1 e tipo 2. Na seguinte tabela apresentam-se as principais diferenças entre estes tipos de diabetes:
Característica MODY DM tipo 1 Dm tipo 2
Idade de diagnóstico 15-45 anos 5-20 anos >25 anos
História parental 60-90% <15% 10-40% (>50% em
DM tipo 2 de início precoce)
Hereditariedade Autossómica dominante Poligénica
Obesidade Pouco comum Pouco comum Comum
Síndrome metabólico Pouco comum Pouco comum Comum
Resistência à insulina Pouco comum Pouco comum Comum
Cetoacidose diabética
Rara Comum Rara
Anticorpos celulares
Ausentes Presentes Ausentes
Péptido C Normal Não detetável/ baixo Normal/elevado
Tratamento ótimo de 1ª linha Sulfonilureia (MODY 1,3,4) Dieta (MODY2) Insulina Metformina Tabela 1(1, 2)
26 O diagnóstico diferencial é de extrema importância para evitar testes genéticos desnecessários e também para uma classificação correta da diabetes e tratamento adequado do doente.
É importante salientar que variantes comuns em vários genes de MODY estão associados a um risco acrescido de desenvolver DM tipo 2. Em meta-análises recentes conduzidas em diabéticos de tipo 2 na Ásia,(85) mutações do gene HNF4a foram associadas a um risco aumentado de desenvolver DM tipo 2, e o mesmo foi verificado em mutações do gene HNF1a no Canadá(86) e em mutações do gene da insulina (INS).(87) Esta evidência é a prova que o esclarecimento da fisiopatologia das formas monogénicas de diabetes pode ajudar a clarificar os mecanismos fisiopatológicos de outro tipo de diabetes mais frequente, a DM tipo 2. Os mecanismos pelos quais estas mutações levam a hiperglicemia podem ser relevantes para a fisiopatologia dos defeitos da célula na DM tipo 2. Os defeitos no metabolismo da glicose nas células podem representar o mecanismo responsável pela secreção deficiente de insulina na DM tipo 2.
Abordagem ao doente
Como já foi referido anteriormente, na abordagem ao doente, é importante a distinção de MODY de outros tipos de diabetes. Já se encontra disponível uma “calculadora clínica” proposta por Shields et al. No entanto, deve-se suspeitar e testar MODY caso se apresentem as seguintes características clínicas:
1. Idade de início de diabetes anterior aos 25 anos.
2. Diabetes moderada na apresentação sem cetose significativa
3. História familiar de diabetes em pelo menos duas gerações, com transmissão autossómica dominante (Nota: os membros da família podem ter sido mal diagnosticados com DM tipo 1 ou tipo 2)
4. Ausência de auto-anticorpos pancreáticos
5. Glicosúria observada inapropriadamente com euglicemia ou hiperglicemia moderada, na ausência de albuminúria e diabetes mal controlada (baixo limiar renal que resulta em glicosuria é uma características típica de MODY3)
6. Necessidade reduzida de recorrer à insulina (mesmo fora do período de “lua de mel”, a necessidade de insulina em MODY é inferior a DM tipo 1) 7. Sensibilidade marcada a secretagogos de insulina (sulfonilureias) em
27 8. Características inconsistentes com outros tipos de diabetes: sem obesidade significativa, ausência de acantose nigricans ou evidência de resistência à insulina em DM tipo 2 de início precoce com história familiar de diabetes.
9. Raça (alguns autores sugerem que MODY é mais frequente em europeus, mas esta patologia foi identificada em todas raças, apesar de menos frequentes)
10. MODY2 pode se apresentar como DM Gestacional numa grávida com hiperglicemia moderada em rastreio pré-natal, portanto, a história familiar deve ser tida em consideração. (88)
Na abordagem ao paciente diabético, deve-se também realizar exames de investigação não genéticos que poderão ajudar a procurar a causa de diabetes, como por exemplo, a medição de auto-anticorpos celulares (anticorpos para a descarboxilase de ácido glutâmico e para os ilhéus pancreáticos), medição de péptido C em pacientes a tomar insulina (medições seriadas podem ser biomarcadores úteis para alguns subtipos de MODY como a PCR de elevada sensibilidade),(1) estudos de imagem, como por exemplo, a TC e a RMN e caracterização do padrão de hiper e hipoglicemias.
Conclusão
Nos últimos anos temos adquirido uma compreensão mais alargada e aprofundada sobre as causas e os mecanismos fisiopatológicos de MODY, bem como, uma noção mais realista sobre a prevalência desta patologia. Em Portugal, a prevalência de MODY ainda não é conhecida e esta patologia tem sido ignorada pelos clínicos gerais, que deveriam ser consciencializados para a existência e características deste distúrbio, pois estão na linha da frente do diagnóstico da diabetes. No entanto, a publicação de uma panóplia de estudos acerca de MODY tem permitido um acesso maior a informação sobre as causas, características clínicas, métodos auxiliares de diagnóstico, fisiopatologia e tratamento desta patologia e, inclusive, de outros tipos de diabetes. O diagnóstico definitivo de MODY apenas pode ser realizado através de testes genéticos dispendiosos, mas no futuro e com a ajuda de mais estudos, talvez seja possível criar critérios de diagnóstico mais específicos e com melhor relação custo-eficácia.
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