Efeitos secundários, de dose única de radiação X no epitélio do intestino
delgado de ratos adultos
Side effects, of single dose of radiation X on the epithelium of the small
intestine of adult rats
DOI:10.34117/bjdv6n6-672
Recebimento dos originais: 29/05/2020 Aceitação para publicação: 30/06/2020
José Rosa Gomes
Doutor em Biologia Buco Dental pela UNICAMP. Prof do Departamento de Biologia Estrutural Molecular e Genética e Programa de Pós Graduação em Ciências Biomédicas da Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos Cavalcanti, Campus de Uvarana, Ponta,
Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060 E-mail: 1967jrgomes@gmail.com
Maria Albertina de Miranda Soares
Doutora em Biologia Genética pela USP. Profa do Departamento de Biologia Estrutural Molecular e Genética da Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos Cavalcanti,
Campus de Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060. E-mail: tina@uepg.br
Nádia Fayez Omar
Doutora em Biologia Buco Dental pela UNICAMP. Profa Colaboradora do Departamento de Biologia Estrutural Molecular e Genética da Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida
Carlos Cavalcanti, Campus de Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060. E-mail: odonto_nadia@yahoo.com.br
Michele Dietrich Moura Costa
Doutora em Biologia Celular e Molecular pela UFPR.
Profa do Departamento de Biologia Estrutural Molecular e Genética e Programa de Pós Graduação em Ciências Biomédicas da Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos
Cavalcanti, Campus de Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060 E-mail: mi_dietrich@hotmail.com
Yasmin Fidler
Graduada em Licenciatura em Ciências Biológicas e Mestranda no Bruno Hartmann, Matheus da Silva Santin, Miriam Joice Machado Programa de Pós Graduação em Ciências Biomédicas da Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos Cavalcanti, Campus de
Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060. E-mail: yasmin.fidler@gmail.com
Bruno Hartmann
Graduado em Licenciatura em Ciências Biológicas e Mestrando no Programa de Pós Graduação em Ciências Biomédicas da Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos
Cavalcanti, Campus de Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060. E-mail: brunohart13@yahoo.com.br
Matheus da Silva Santin
Graduado em Medicina pela Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos Cavalcanti, Campus de Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060.
E-mail: mssantin@hotmail.com
Miriam Joice Machado
Graduada em Farmácia e Bioquimica pela Universidade Estadual de Ponta Grossa. Avenida Carlos Cavalcanti, Campus de Uvarana, Ponta, Grossa- Paraná, Brazil.CEP 84040060.
E-mail: miriamjoice_10@hotmail.com
RESUMO
A radioterapia consiste em tratamento contra o câncer que tem por objetivo destruir ou impedir o aumento das células tumorais. Porém, durante o tratamento, as células sadias também acabam sendo atingidas. Sabe-se que a radiossensibilidade das células é tanto maior quanto maior a sua atividade mitótica. Portanto, as células epiteliais do aparelho gastrointestinal são bastante radiossensiveis e consideradas de respostas rápidas a radiação. Portanto, o objetivo deste estudo foi analisar os efeitos secundários de dose única de radiação ionizante, aplicada na cabeça, no epitelio intestinal de ratos Wistar. Para tanto, 12 ratos Wistar de linhagem masculina foram submetidos a uma aplicação única de radiação direcionada na cabeça, sendo a dose utilizada de 15,37 grays. Esses animais foram sacrificados nos seguintes tempos: 4, 9, 13 e 25 dias após a irradiação para analises do numero de células caliciformes pela coloração de PAS e da proliferação celular por imunohistoquimica. Em cada tempo, a região do jejuno foi coletada, fixada em paraformaldeído 2%, desidratada e incluída em parafina para obtenção de cortes histológicos. Os resultados mostraram uma reducão no peso dos animais e uma diminuição significativa das células caliciformes, entretanto, ao longo do tempo ocorreu um aumento da proliferação celular do epitélio intestinal. Concluimos que após dose única de radiação ionizante aplicada na cabeça de ratos, ocorre redução no número de células caliciformes e um aumento na proliferação celular, indicando que esses efeitos podem ser revertidos ao longo do tempo.
Palavras chave: intestino delgado, radiação X, morfologia. ABSTRACT
Radiotherapy is a cancer treatment that aims to destroy or prevent the growth of tumor cells. However, during treatment, healthy cells also end up being affected. It is known that the cells that have a great rate of proliferative are more radiosensitive such epithelial cells of the gastrointestinal tract. Therefore, the aim of this study was to analyze the side effects of a single dose of X-ray (15.37 Gy), applied to the head, on the intestinal epithelium of twelve Wistar rats. These animals were sacrificed at the following times: 4, 9, 13, and 25 days after irradiation for analysis of the number of goblet cells by PAS staining and cell proliferation by immunohistochemistry. At each time, the jejunum region was collected, fixed in 2% paraformaldehyde, dehydrated, and included in paraffin to obtain histological sections. The results showed a reduction in the weight of the animals and a significant decrease in the goblet cells, however, over time there was an increase in cell proliferation of the intestinal epithelium. We conclude that after a single dose of X-ray applied to the head, there is a reduction in the number of goblet cells, and an increase in cell proliferation, indicating that these effects can be reversed over time.
1 INTRODUÇÃO
A radioterapia é uma modalidade terapêutica de grande utilidade nos dias de hoje para o tratamento de pessoas com câncer. Segundo Salvajoli e Salvajoli (2012) ela é empregada em cerca de 60% de todos os casos de tumores malignos diagnosticados, sendo assim, a cada 100 pacientes, 60 farão uso da radioterapia em uma das suas etapas de tratamento.
A radioterapia faz uso da radiação ionizante como recurso terapêutico, ou seja, o paciente recebe doses fracionadas de radiação ionizante (raio X) no local onde o tumor se encontra (MOURÃO e OLIVEIRA, 2009; COELHO; PINHEIRO; SIMPSON, 2019). A radiação ionizante atua nas células tumorais, impedindo a sua multiplicação por mitose ou induzindo a célula à morte (SAWADA; DIAS; ZAGO, 2006). A ação ocorre durante a proliferação da célula, uma vez que apresentam alto grau de atividade mitótica, sendo essa fase a mais radiossensível (JBAM e FREIRE, 2006,MOURÃO e OLIVEIRA, 2009). Apesar da ação nas células alteradas a radiação também causa danos secundários às células normais que ficam em tecidos próximos ao irradiado. Segundo Marta et al. (2011) as células afetadas,são aquelas de tecidos com alto grau de renovação, ou seja, com alto índice proliferativo. Como exemplos citamos a pele e mucosas, em especial, a do sistema gastrointestinal.
Portanto, apesar de ser um tratamento eficaz contra tumores, a radioterapia tem como consequência uma série de efeitos colaterais ou secundários. Existem dois tipos de efeitos colaterais que são ocasionados pela irradiação nos tecidos saudáveis: o efeito precoce, também denominado efeito agudo e o efeito tardio. O efeito precoce ocorre durante as primeiras semanas seguintes após o início da radioterapia e atingem todos as células tumorais ou não que estejam em proliferação celular. Já os efeitos tardios aparecem meses ou anos após o término do tratamento, acometendo tecidos de baixa atividade mitótica, chamados também de tecidos de resposta lenta. Os efeitos considerados agudos têm como característica serem geralmente reversíveis, desaparecendo algum tempo depois, porém os efeitos tardios levam a complicações mais sérias e muitas vezes não são reversíveis. Como exemplo temos a disfunção permanente de determinados órgãos como o das glândulas salivares ou a substituição do tecido nomal por um tecido fibroso em órgãos que não possuem renovação celular (MARTA et al., 2011).
Apesar de já existirem descrições do efeito da radioterapia no epitélio intestinal de ratos, a maioria, utilizam a aplicação no corpo inteiro e com diferentes abordagens (BECCIOLINI; BALZI; FABBRICA,1997; POINDEXTER; REDDY; MITTAL; 2019; SHADAD; SULLIVAN; MARTIN, 2013), entretanto, poucas informações existem em relação aos efeitos da radiação no intestino quando a aplicação da radiação é restrita em regiões específicas do organismo.
Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo detectar efeitos secundários, promovidos pela propagação da radiação ionizante X, no intestino delgado de ratos, após a aplicação de uma dose única na região da cabeça e pescoço de ratos. Aspectos da variação do peso, proliferação celular e contagem de células caliciformes foram avaliadas.
2 MATERIAL E MÉTODOS
Esta investigação foi aprovada nos âmbitos do DEBIOGEM/SEBISA/UEPG e CEUA/UEPG sob o processo, CEUA-27/2011.
2.1 ANIMAIS
Foram utilizados no total 15 ratos Wistar (peso 250g a 300g) com 2,5 meses de vida, obtidos do biotério da UEPG foram divididos em grupos por tempo de avaliação sendo 3 utilizados como grupo controle e 12 como grupo experimental, distribuidos nos tempos de 4, 9, 13 e 25 dias de avaliação após aplicada a irradiação. Todos os animais foram mantidos em condições de temperatura e luminosidade controlados sendo fornecido água e alimentação a vontade durante o tempo do experimento e a morte dos animais ocorreu sempre no periodo matutino.
2.2 APLICAÇÃO DA RADIAÇÃO X
A dose de radiação utilizada foi de 1537 miligrays, cuja qual foi calculada através de parâmetros de física nuclear. A aplicação da irradiação ocorreu por meio de um acelerador linear com distância focal de 100 cm e campo de colimação de 15x30cm em direção à cabeça. Três ratos foram sacrificados com 4, 9, 13 e 25 dias após a irradiação. Três ratos sem irradiação foram utilizados como controle. As aplicações de radiação X foram realizadas no ISPON, por pessoal habilitado, acompanhado dos realizadores da pesquisa. Realizou-se anestesia prévia à irradiação, via intramuscular, 1,0 ml/kg de Cloridrato de Ketamina (Dopalen® Agribrands do Brasil Ltda., Paulínea, São Paulo, Brasil) e 1,5 ml/kg de Cloridrato de Xylasina (Rompum®, Bayer S.A., São Paulo, SP, Brasil), e apenas as regiões da cabeça e pescoço receberam as doses de irradiação de acordo com Santin et al., 2020.
2.3 ANÁLISE DA VARIAÇÃO DE PESO
Todos os animais foram pesados na data da eutanasia, e o resultado foi expresso em gramas.
2.4 PROCESSAMENTO DO MATERIAL
foi coletada, fixada em solução de paraformaldeído 2% por 48 horas, desidratada em solução alcoolica crescente, diafanizada e incluída em parafina. Cortes semi-seriados de 5µm foram montados em lâminas para serem avaliados em métodos de PAS e imunohistoquímica.
2.5 AVALIAÇÃO DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
uma hora antes do sacrifício, todos os animais receberam injeções intraperitoneais contendo bromodeoxiuridina na dose de 100mg/kg e então os cortes semi-seriados do epitélio intestinal foram submetidos ao método imunohistoquímico utilizando anticorpo anti-BrdU (marca Millipore) na concentração de 1:500. (CRESTA e ALVES, 2007). Após isso, a proliferação celular foi estimada pela contagem de núcleos marcados dividido pelo número total de células contadas, obtendo-se o índice de síntese de ADN.
2.6 ANÁLISE DO NÚMERO DE CÉLULAS CALICIFORMES
foi realizada pela contagem do número de células coradas pelo reagente ácido periódico de Schiff (PAS) em 20 vilosidades cortadas longitudinalmente.
2.7 ANÁLISE ESTATÍSTICA
todos os resultados obtidos foram submetidos a análise de significância (P<0.05) pelo método ANOVA com pós-teste Bonferroni.
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1 A DOSE ÚNICA DE RADIAÇÃO APLICADA NA CABEÇA REDUZIU O PESO DOS ANIMAIS E O NÚMERO DE CÉLULAS CALICIFORMES NO EPITÉLIO INTESTINAL
A figura 1 A, mostra os resultados obtidos para o peso dos animais em cada tempo avaliado, após a irradiação e também, o peso dos animais controle. Pode-se observar uma redução no peso dos animais nos tempos de 4, 9 e 14 dias sendo significativamente diferente do controle no tempo de 9 dias. Isso indica que a dose única de radiação aplicada na cabeça alterou o regime alimentar causando a redução do peso dos animais. Sabe-se que essa diferença de peso ocorre principalmente devido aos danos causados pela radioterapia no trato gastrointestinal, o que favorece o emagrecimento do animal. Wellwood e Jackson (1973) relatam, em seu trabalho, a ocorrência de grave má absorção causada pelo aparecimento de lesões de radiação localizadas no intestino delgado. Segundo eles, esse fenômeno pode ser explicado pelas alterações funcionais generalizadas da mucosa que levam à má absorção. A ocorrência de perda de gordura após radioterapia também foi relatada por Tankel, Clark e Lee (1965). Outra causa que colabora com a perda de peso do animal são queimaduras e lesões na
mucosa oral resultado da irradiação o que pode ter causado alguma dificuldade para se alimentar. Shadad et al. (2013) menciona, em seu trabalho, que a radioterapia direcionada à cabeça ou pescoço pode ocasionar danos ao trato gastrointestinal superior, resultando em lesão aguda da mucosa, podendo manifestar tais sintomas como disfagia e odinofagia nas primeiras duas semanas após a radioterapia. Com 13 dias após a irradiação o peso dos animais ainda era menor comparado com o controle, porém não significativo, indicando uma possível recuperação do peso. Essa recuperação se deve, possivelmente, a regeneração do epitélio intestinal. O resultado do tempo de 25 dias mostra que o peso dos animais já se aproxima ao dos animais controle, indicando também uma recuperação da massa corporal desses animais.
A figura 1B mostra os resultados obtidos para o número de células caliciformes e, de C até G, imagens representativas da coloração das células caliciformes na região do jejuno nos tempos avaliados. Os resultados mostram que o número de células caliciformes, foi significativamente menor nos animais irradiados em todos os tempos avaliados, quando comparados ao grupo controle, e também entre os tempos avaliados. Beck et al. (2004) e Becciolini et al. (1997) também relatam a redução acentuada no número de células caliciformes, in vivo, após o tratamento radioterápico, seguido por um retorno gradual do número das celulas caliciformes ao longo do tempo, entretanto a aplicação da radiação foi no corpo inteiro dos animais. Em nosso estudo, o efeito observado foi o da propagação de dose única aplicada na cabeça, indicando que o epitélio intestinal sofre dratico efeito sendo que após 25 dias o número de céulas caliciformes ainda permanece reduzida. Essa observação sugere que estudos relacionados a produtos radioprotetores precisam ser investigados para se evitar danos maiores no epitélio absortivo de nutrientes, o que contribuirá também para a redução do tempo de recuperação após tratamento radioterápico.
3.2 APÓS A DOSE ÚNICA DE RADIAÇÃO APLICADA NA CABEÇA, OCORRE UM AUMENTO NA PROLIFERAÇÃO CELULAR DO EPITÉLIO INTESTINAL
A figura 2 A apresenta os resultados obtidos para na análise de proliferação celular para cada tempo avaliado após a irradiação e, de B até F, as imagens representativas das células em fase de proliferação celular, indicadas nas criptas intestinais pelos núcleos em marrom, em corte londitudinal das vilosidades e criptas. Em G e H, imagens das criptas em corte transversal bem como de nódulos linfáticos com células marcadas com BrdU. É interessante notar que os resultados observados na figura 2A indicam que o resultado da proliferação celular é oposto ao das células caliciformes, ou seja, enquanto o número das células caliciformes diminui ao longo do tempo após a irradiação, o processo proliferativo aumenta. Essa observação indica que a irradiação tem um efeito secundário deletério significativo no epitélio intestinal, logo após a aplicação da irradiação, mesmo que esta seja
feita em outra região do organismo como no presente experimento. A redução drástica das células caliciformes que são responsáveis por auxiliar na produção de muco para a proteção da mucosa e manutenção da integridade intestinal, bem como das demais células, pode ser um indutor do processo proliferativo das células presentes nas criptas intestinais. Porém, segundo Castejon (2011) muitas vezes o aumento da renovação celular resulta em maturidade reduzida das células caliciformes. Nessa situação verifica-se que a produção do muco se torna também imatura, reduzindo portanto, a proteção do epitélio intestinal.
A radioterapia é uma modalidade terapêutica que causa a destruição de células normais e patológicas, seja pelos mecanismos de apoptose ou necrose (MARTA et al., 2011). Devido à destruição do tecido intestinal causada pelo tratamento, é importante que o epitélio superficial seja reestabelecido à custas do processo de proliferação celular. No intestino, as células são produzidas nas criptas intestinais onde se diferenciam e migram para a vilosidade para executar suas funções (GOMES, 2010). Sendo assim, ao analisar a taxa de proliferação celular do jejuno mostrada na figura 2A, verificou-se um aumento significativo da proliferação aos 4, 9 e 13 dias após a radiação.
Como podemos observar, os animais que foram sacrificados 4 dias após a irradiação apresentaram uma taxa de proliferação celular alta quando comparada com os animais controle. Esse resultado nos permite afirmar que, em nosso experimento, o pico de proliferação celular ocorreu em um período de 4 dias e no período matutino. Considerando que Becciolini et al, (1997) demonstrou, uma redução drástica do número dessas células nas horas subsequentes após a aplicação de radiação, porém, nos dias que se seguiram houve um aumento das mesmas no período noturno e um reduzido número dessas células no período diurno. Dessa forma para as células caliciformes nossos resultados seguem os mesmos apresentados por Becciolini, entretanto, os autores não avaliaram a proliferação celular. Neste sentido, nossos resultados mostrando que houve um aumento da proliferação após 4 dias, e embora nao tenhamos feito estudo ao longo das horas, esses resultados indicam que durante o período claro do dia há uma proliferação que, possivelmente, caminha para uma diferenciação, aumentando o número de células caliciformes no período escuro, como observado por Becciolini et al. (1997). Nos períodos seguintes, de 9 dias e 13 dias, a proliferação celular continuou alta, indicando que o epitélio intestinal estava em constante aumento da proliferação de suas células. Porém, ao analisar os animais de 25 dias, pode-se observar uma diminuição da proliferação celular pois, o animal já apresentava uma taxa de divisão celular semelhante a dos ratos controle. Kim et al. (1994) também relatou em seu trabalho a mesma observação de que, logo após o tratamento com radiação, a população celular intestinal tende a cair, devido a sua destruição e, como um mecanismo de “feedback”, o epitélio intestinal aumenta sua proliferação com a intenção de manter a integridade do
revestimento epitelial. Assim, apesar do epitélio intestinal ser altamente radiossensível, ele é passível de recuperação devido a sua intensa capacidade proliferativa.
Portanto, os resultados desta análise mostram que, logo após a irradiação, ocorreu um estímulo ao processo proliferativo indicando provavelmente que o epitélio superficial sofreu algum tipo de lesão, e perdas de células do epitélio ocorreu. Segundo Marta et al. (2011), as lesões de radiação ocorrem principalmente em função dessa perda de células do parênquima dos tecidos de proliferação rápida, como o intestino delgado. A autora ainda menciona que, devido a essa perda celular, o organismo sofre vários efeitos secundários, entre eles a redução de peso do paciente, fenômenos que são revertidos semanas depois, quando o epitélio intestinal é restaurado.
Deak et al. (1993) afirma que a diminuição do número de células da cripta é proporcional a dose de radiação absorvida pelo tecido, sendo que se a dose for muito alta e a capacidade de recuperação do tecido diminui e pode até prejudicar o epitélio permanentemente, sem que este consiga ser totalmente reestabelecido. Shadad et al. (2013) declara que as células epiteliais das criptas intestinais são bastante sensíveis à radiação e a morte destas células é o que causa a lesão da mucosa. E quando a dose de radiação é suficiente para induzir a morte de todas as células-tronco epiteliais em uma cripta, a função de barreira normal é perdida, o que leva à exposição da lâmina própria a infecções secundárias.
Ainda, durante a análise morfológica, na figura 2, de B até F é possível observar que o sistema vascular foi bastante prejudicado, especificamente os vasos linfáticos presentes na lâmina própria que aparecem com uma luz demasiadamente expandida, o que pode indicar um processo inflamatório inicial com edema. Shadad et al. (2013) relata que o aparecimento de danos causados pela radiação ao compartimento vascular é uma característica bastante comum durante o processo patológico de lesão intestinal pós-tratamento radioterápico. Ainda relata que esse comprometimento vascular é um determinante para conhecer o tipo de complicações que o paciente pode vir a ter (efeitos agudos e tardios) após a radioterapia.
Outra característica que chamou a atenção durante a análise morfológica foi a extensão dos nódulos linfáticos presentes na lâmina própria, após a radioterapia. Como pode ser observado na figura 2 G e H, quando comparado com o controle animais de 4 dias apresentavam nódulos bastante extensos, sendo até difícil capturar sua total extensão na imagem, quando utilizado a mesma objetiva para a tomada das imagens. Esses nódulos linfáticos extensos apresentavam linfócitos marcados com BrdU, indicando uma atividade proliferativa dos linfócitos o que pode confirmar uma possível reação inflamatória causada pelo efeito secundário da radiação.
4 CONCLUSÃO
Concluímos que após dose única de radiação ionizante, aplicada na cabeça teve como efeitos secundários a redução no número de células caliciformes e um aumento na proliferação celular, indicando que o processo de proliferação e, provavelmente o número de células calicifiormes possam retornar aos niveis normais ao longo do tempo.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a ISPON pela parceria nesta investigação e a Fundação Araucária-PR, pelo financiamento parcial do referido estudo.
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LISTA DE SIGLAS
RTE Radioterapia externa ou teleterapia
BT Braquiterapia
LINAC Acelerador linear
BRDU Bromodeoxiuridina
ADN Ácido Desoxirribonucléico
GTV Volume aparente do tumor
CTV Volume alvo da irradiação
PTV Volume de planejamento
