Estabilidade de Lyapunov e Propriedades Globais para Modelo de Dinâmica Viral

(1)

de Dinˆ

amica Viral

Nara Bobko

∗

Instituto de Matem´atica Pura e Aplicada 22460-320, Estrada Dona Castorina, Rio de Janeiro - RJ

E-mail: narabobko@gmail.com.

Resumo: Neste trabalho é apresentado um estudo sobre propriedades de estabilidade de um sistema de equa¸cões diferenciais ordinárias que modela a dinâmica de retrov´ırus in vivo1 consi-derando a resposta do sistema imunológico do hospedeiro, a varia¸cão antigênica e o per´ıodo de latência do v´ırion, além do tratamento da virose através de inibidores qu´ımicos de certas enzi-mas. Esta classe de v´ırus inclui o HIV bem como os inibidores considerados são os utilizados atualmente no tratamento da AIDS. Com base na teoria de estabilidade de Lyapunov mostra-se que o sistema é globalmente assintoticamente estável. A caracteriza¸cão do ponto de equil´ıbrio assintoticamente estável é feita com base em parâmetros biologicamente relevantes.

Palavras-chave: Dinˆamica Viral, Propriedades Globais, Fun¸c˜oes de Lyapunov.

Introdu¸

c˜

ao

O uso da matemática como ferramenta para melhorar a compreensão da dinâmica de certas doen¸cas e efeitos de determinados tratamentos tem beneficiado significativamente a área da saúde. Neste trabalho um sistema de equa¸cões diferenciais ordinárias é usado para modelar a intera¸cão entre um v´ırus in vivo e o organismo hospedeiro; através da teoria de estabilidade de Lyapunov, obtém-se informa¸cões sobre o estado da dinâmica viral a longo prazo, bem como explicita-se os fatores determinantes na erradica¸cão da infeçcão viral. Em termos matemáticos obtém-se propriedades globais de estabilidade dos pontos de equil´ıbrio destes modelos. Algumas das propriedades apresentadas poderiam ser obtidas localmente através do critério de Routh-Hurwitz. Entretanto, este método não é conclusivo quando o autovalor em questão tem parte real nula, o que de fato ocorre em alguns casos. Além de abranger este caso, com a teoria de Lyapunov as propriedades obtidas são globais.

Utilizando fun¸cões de Lyapunov, Korobeinikov [2] provou propriedades de estabilidade global para o modelo básico2, proposto por Martin A. Nowak & Charles R. M. Bangham [5]. Souza & Zubelli [7] utilizaram a teoria de Lyapunov para provar propriedades semelhantes para os modelos propostos também por Martin A. Nowak & Charles R. M. Bangham [5] que consideram ainda a resposta do sistema imunológico e a varia¸cão antigênica. Com base em observa¸cões feitas por Korobeinikov [2] e modelos propostos por Perelson & Nelson [4], propõe-se neste trabalho um modelo que considera todos os fatores citados anteriormente acrescidos do per´ıodo de latência e do tratamento com inibidores de enzimas; seguindo as idéias de Souza & Zubelli [7] prova-se propriedades de estabilidade global para o sistema.

∗

bolsista de doutorado CNPq

1

Que se processa dentro do organismo.

2

(2)

1 V´ırus

V´ırus é uma part´ıcula proteica que necessita de um organismo hospedeiro para se replicar. O v´ırus cujo material genético é RNA mas necessita ser convertido em DNA para que a célula hos-pedeira o compreenda é denominado Retrov´ırus. Para este processo de conversão é necessário uma enzima chamada transcriptase reversa. Outras enzimas importantes no processo de re-plica¸cão são a Protease, necessária para a produ¸cão de prote´ınas virais e a enzima de fusão, no caso de v´ırus que utilizam a penetra¸cão por meio de fusão.

As células infectadas por v´ırus são combatidas pelo organismo principalmente através da resposta imunológica mediada por células (leucócitos). As células de defesa agem reconhecendo o invasor e atacando a célula infectada.

2 Modelagem

A Tabela 1 resume os parâmetros sendo o ´ındice i referete a i-ésima estirpe: Parâmetro Descri¸cão

t tempo

x(t) concentra¸c˜ao de c´elulas suscet´ıveis

wi(t) concentra¸cão de células infectadas no per´ıodo latente yi(t) concentra¸cão de células infectantes

vi(t) concentra¸cão de v´ırions infectantes hi(t) concentra¸cão de v´ırions não infectantes zi(t) taxa de produ¸cão de células suscet´ıveis λ taxa de produ¸cão de células suscet´ıveis β_i0 infecciosidade do v´ırus

k0 taxa de v´ırions gerados por c´elula infectada

ri taxa com que as células saem do per´ıodo de latência ci taxa de reprodu¸cão das células de defesa

ηp efic´acia do Inibidor de Protease

ηt eficácia do Inibidor de Transcriptase Reversa ηf eficácia do Inibidor de Fusão

1/d tempo médio de vida das células suscet´ıveis 1/ai tempo médio de vida das células infectadas 1/ui tempo médio de vida dos v´ırions

1/si tempo médio de vida das células no per´ıodo de latência 1/bi tempo médio de vida das células de defesa

Tabela 1: Significado biol´ogico dos parˆametros.

O sistema de equa¸cões diferenciais ordinárias (1) modela a intera¸cão entre um retrov´ırus envelopado com n cepas e as células do organismo hospedeiro

               ˙ x = λ − dx − (1 − ηf)Pi∈Nβi0xvi ˙ wi = (1 − ηf)β0ixvi− siwi ˙ yi = riwi− aiyi− yizi para i ∈ N = {1, ..., n}. ˙vi = (1 − ηp)k0(1 − ηt)yi− uivi ˙hi = ηpk0yi− uihi ˙ zi = ciyizi− bizi (1)

Em termos biológicos cada estirpe terá uma taxa kiprópria e terá ainda uma taxa de encontro entre as células infectadas e as células de defesa pi. Entretanto, mediante uma mudan¸ca de variáveis, podemos considerar ki= k0 e pi= 1 para todo i ∈ N (vide Bobko [1]).

(3)

A análise do modelo consiste essencialmente de três etapas, sendo que a teoria de Estabilidade de Lyapunov é utilizada para demonstrar a terceira etapa.

1a Etapa: Provar a positividade do sistema de equa¸c˜oes diferenciais ordin´arias; 2a Etapa: Encontrar os pontos de equil´ıbrio do sistema;

3a Etapa: Detalhar sobre quais condi¸cões cada um dos pontos de equil´ıbrio será globalmente assintoticamente estável.

Como a concentra¸cão hi não interfere nas equa¸cões da varia¸cão das demais concentra¸cões, definindo k = (1 − ηp)k0(1 − ηt) e βi= (1 − ηf)βi0 o sistema (1) reduz-se a

           ˙ x = λ − dx − xPn i=1βivi ˙ wi = βixvi− siwi ˙ yi = riwi− aiyi− yizi para i ∈ N = {1, ..., n}. ˙vi = kyi− uivi ˙ zi = ciyizi− bizi (2)

Seja Ω > 0 o octante não negativo de R4n+1 e Ω > 0 seu interior. Algumas rela¸cões entre os parâmetros mostram-se de grande relevância na análise do modelo. Na Tabela 2 estão definidas as taxas básicas para cada estirpe do v´ırus.

Taxa Básica de Reprodu¸cão Taxa Básica de Defesa Taxa Básica de Redu¸cão do V´ırus R₀i = βiλkri daiuisi I0= ciλri aibisi P i 0 = 1 −_R1i 0 I₀i Tabela 2: Taxas Básicas.

Positividade

Proposi¸cão 3.1. Seja φ : [t0, +∞) → Ω uma solu¸cão da equa¸cão diferencial ordinária (2) tal que φt0 = (x0, w

i

0, yi0, v0i, z0i) ∈ Ω > 0. Ent˜ao φt ∈ Ω > 0 para todo instante t > t0. Se φt0 = (x0, w

i

0, y0i, vi0, zi0) ∈ Ω > 0, então φt∈ Ω > 0 para todo instante t > t0. A demonstra¸cão, análoga a feita por Pastore [6], consiste em observar que

zi(t) = z0iexp Z t

t0

(ciyi− bi)ds

e ent˜ao analisar o comportamento das solu¸c˜oes na fronteira de Ω > 0.

Pontos de equil´ıbrio

Para descrever os pontos de equil´ıbrio é conveniente usar a seguinte nota¸cão para ´ındices: (iJ ) onde J é um subconjunto de N e j = 0, 1, ..., n com j /∈ J . Assim, os pontos de equil´ıbrio são denotados por

XjJ = xinterjJ, y1jJ, ..., yjJn , v1jJ, ..., vjJn , zjJ1 , ..., zjJn .

Teorema 3.2. Considerando as taxas b´asicas de reprodu¸c˜ao de cada estirpe do v´ırus distintas, o Sistema (2) possui 2n−1_{(2 + n) pontos de equil´ıbrio X}

jJ descritos por 1. J = ∅ e j = 0 x0∅ = λ d, w i 0∅= y i 0∅ = v i 0∅= z i 0∅= 0, ∀i ∈ N .

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2. J = ∅ e 1 6 j 6 n xj∅= λ d 1 Rj₀, w i j∅= y i j∅= v i j∅= 0 se i 6= j, z i j∅= 0, ∀i ∈ N , wj_j∅= dajuj βjkrj Rj₀− 1, yj_j∅= duj βjk R₀j− 1 e v_j∅j = d βj (Rj₀− 1). 3. J 6= ∅ e j = 0 x0J = λ d 1 (1 + ρJ₀), w i 0J = y i 0J = v i 0J = z i 0J = 0 se i /∈ J , w_0Ji = λR i 0 siI0i(1 + ρ J 0) , y_0Ji = riλ siaiI0i , v_0Ji = d βi Ri 0 Ii 0 e z_0Ji = ai Ri 0 1 + ρJ₀ − 1 ! se i ∈J . 4. J 6= ∅ e 1 6 j 6 n com j /∈ J xjJ = λ d 1 Rj₀, w j jJ = λ sjRj0 (Rj₀− 1 − ρJ₀), yj_jJ = ujd kβj (Rj₀− 1 − ρJ₀), vj_jJ = d βj (Rj₀− 1 − ρJ₀), z_jJj = 0, w_jJi = λR i 0 siI0iR j 0 , yi_jJ = riλ siaiI0i , v_jJi = d βi R₀i Ii 0 , zi_jJ = ai Ri₀ Rj₀ − 1 ! se i ∈ J , w_jJi = y_jJi = v_jJi = z_jJi = 0 se i /∈ J .

Estabilidade

Antes de provar a estabilidade global do sistema em questão é conveniente introduzir algumas defini¸cões e nota¸cões bem como enunciar alguns resultados da teoria de estabilidade de Lyapunov.

Dado um conjunto de ´ındices I ⊆ N denota-se: ρI₀ := X i∈{I} Ri₀ Ii 0 .

Defini¸cão 3.3. O conjunto de resposta forte de N é o conjunto S = {i ∈ N ; P₀i> 1}. Defini¸cão 3.4. Um conjunto de resposta forte S é dito conjunto consistente se satisfaz a seguinte condi¸cão:

j ∈ S ⇒ i ∈ S; ∀i < j, i ∈ N .

Defini¸cão 3.5. Um conjunto I ∈ S é dito antigênico se Ri₀> 1 + ρI0, ∀i ∈ I. Defini¸cão 3.6. Um conjunto antigênico I é dito estável se R₀i 6 1 + ρI0, ∀i /∈ I.

Defini¸cão 3.7. Seja l o maior inteiro tal que o conjunto J = {1, 2, ..., l} é antigênico. Se J 6= ∅, este conjunto é dito conjunto antigênico maximal.

Lema 3.8. Seja S 6= ∅ e as taxas b´asicas de reprodu¸c˜ao distintas.

1. Se existe um conjunto antigênico estável, então este conjunto será maximal. Em particular o conjunto antigênico estável é único.

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fun¸cão de Lyapunov para o sistema de Equa¸cões Diferenciais Ordinárias (2) em R4n+1 se

(i) V ´e diferenci´avel em W ;

(ii) para qualquer x ∈ W devemos ter V cont´ınua em x ou limn→∞V (xn) = +∞ para qualquer

sequˆencia xn∈ W tal que xn→ x;

(iii) ˙V (x) = ∇V (x).f (x) 6 0 para todo x ∈ W .

Teorema 3.10 (Princ´ıpio de Invariância de LaSalle). Suponhamos que exista uma fun¸cão de Lyapunov V : W → R para a equa¸cão diferencial ordinária (2), com W ⊆ R4n+1. Seja E = {x ∈ W ; ˙V (x) = 0} e M o maior subconjunto de E invariante por (2). Então toda solu¸cão limitada (no tempo) de (2) que permanece3 em W aproxima-se de M quando t → ∞.

Teorema 3.11 (Teorema de estabilidade de Lagrange). Suponhamos que exista uma fun¸c˜ao escalar V em um conjunto A ⊆ R5n+1 satisfazendo:

1. V ´e de classe C1 em A; 2. V (x) > 0 para todo x ∈ A; 3. ˙V (x) 6 0 para todo x ∈ A; e 4. V (x) → ∞ se ||x|| → ∞.

Então toda solu¸cão de (2) com condi¸cão inicial em A é limitada no tempo para t > 0.

Teorema 3.12. Se o conjunto de resposta forte S é consistente, então o Sistema (2) definido no octante não negativo Ω e com condi¸cões iniciais em seu interior sempre possui um ponto de equil´ıbrio globalmente assintoticamente estável. A saber:

(i) X_0∅ se R1 0 6 1;

(ii) X_1∅ se R1₀ > 1 e P₀1 6 1;

(iii) Se P₀1 > 1, seja J o conjunto antigênico maximal. (a) X0J se J é estável;

(b) XjJ se J não é estável, onde j é o menor inteiro fora de J tal que Rj0 > 1 + ρ J 0 .

A ideia da demonstra¸cão é construir uma fun¸cão de Lyapunov V , definida no fecho do conjunto positivamente invariante Ω > 0 que satisfa¸ca as hipóteses do Teorema de estabilidade de Lagrange. Assim toda solu¸cão com condi¸cão inicial em Ω > 0 aproxima-se do maior conjunto positivamente invariante contido no conjunto onde ˙V (x) é nula (chamaremos tal conjunto de E). De fato, se V satisfaz as hipóteses do Teorema de estabilidade de Lagrange, então toda solu¸cão que inicia em Ω > 0 é limitada. Como Ω > 0 é invariante e V é fun¸cão de Lyapunov, o Teorema de LaSalle garante que toda solu¸cão que inicia em Ω > 0 deve aproximar-se do maior conjunto positivamente invariante contido em E. Mostramos então que o único conjunto positivamente invariante em E é justamente um ponto de equil´ıbrio em questão e, assim, mostramos que Ω > 0 está contido na bacia de atra¸cão deste ponto de equil´ıbrio.

3

(6)

Seja X = (x, w1, ..., wn, y1, ..., yn, v1, ..., vn) ∈ Ω > 0. Para cada ponto de equil´ıbrio em questão X∗= (x∗, w₁∗, ..., z_n∗) a fun¸cão de Lyapunov utilizada é da forma

V (x) = x − x∗ln x x∗ + X i∈N wi− w∗i ln wi w_i∗ − w ∗ i +X i∈N si ri yi− yi∗ln yi y_i∗ − y ∗ i +X i∈N Θi vi− v∗i ln vi v∗_i − v_i∗ +X i∈N si ciri zi− zi∗ln zi z_i∗ − z_i∗

onde o termo com ln deve ser omitido caso a respectiva coordenada do ponto de equil´ıbrio seja nula e Θi ´e uma constante positiva que ser´a escolhida de acordo com o ponto de equil´ıbrio.

Esta fun¸c˜ao tem as seguintes propriedades:

• V (X) > 0 para todo X 6= X∗ tal que X ∈ Ω > 0; • V ´e C1 _{em Ω > 0;}

• Seja Xn ∈ Ω > 0 uma sequˆencia tal que ||Xn|| n→∞

−−−→ ∞, ent˜ao V (Xn) n→∞ −−−→ ∞;

• Seja X um ponto da fronteira de Ω> 0 e Xn uma sequˆencia em Ω > 0 convergindo para X, ent˜ao V (Xn)

n→∞

−−−→ ∞ ou V ´e cont´ınua em X;

• A derivada temporal de V ao longo das solu¸cões será ˙V (X) =Pm i=1θiX˙i 1 −Xi∗ Xi . Com manipula¸cões algébricas mostra-se que ˙V (X) 6 0 em Ω.

Retornando à análise do sistema (1) tem-se a taxa básica de reprodu¸cão para este modelo é (1 − ηp)(1 − ηt)(1 − ηf)Ri0, a taxa básica de defesa mantêm-se a mesma e a taxa básica de redu¸cão do v´ırus é Pi

0 = 1 − 1/[R0i(1 − ηp)(1 − ηt)(1 − ηf)] I0i. A positividade segue de maneira análoga a demonstra¸cão da Proposi¸cão 3.1. Em termos das respectivas taxas básicas, os pontos cr´ıticos serão semelhantes aos pontos cr´ıticos de (2) acrescidos das coordenadas h∗_i = ηpk0yi∗/ui. Segue então resultado similar ao Teorema 3.12 considerando então os pontos de equil´ıbrio de (1) e as taxas básicas para este sistema.

4 Conclus˜

oes

A erradica¸cão da infeçcão viral é expressa matematicamente através da estabilidade global do ponto de equil´ıbrio X0∅, o que ocorre se a taxa básica de reprodu¸cão de todas as estirpes do v´ırus forem inferiores ou iguais a constante 1. A interpreta¸cão biológica desta taxa básica é o número secundário de v´ırus originados a partir de um v´ırus primário introduzido numa popula¸cão que consiste somente de indiv´ıduos suscet´ıveis. Desta forma a erradica¸cão só ocorrerá se “reprodu¸cão” de todas as estirpes forem suficientemente baixas.

A taxa de redu¸cão do v´ırus pode ser interpretada como o fator com a qual a concentra¸cão do v´ırus diminui na presen¸ca da resposta do sistema imunológico com rela¸cão à concentra¸cão do v´ırus na ausência desta. Por isto o conjunto S = {i ∈ N ; P₀i > 1} é denominado conjunto de resposta forte. Considerando que exista alguma estirpe com taxa básica de reprodu¸cão superior a 1, o item (ii) do Teorema 3.12 mostra que apenas as estirpes cujos ´ındices não pertencem ao conjunto S tendem a permanecer infectando o organismo sem serem combatidas pelo sistema imunológico.

No caso em que a estirpe mais forte tenha a taxa básica de redu¸cão maior que ou igual a 1, todas as estirpes cujos ´ındices estão no conjunto antigênico maximal J tenderão a permanecer infectando o organismo mas sendo combatidas pelo sistema imunológico. Isto é notável pela caracteriza¸cão dos pontos de equil´ıbrio X0J e XjJ. Se J é estável, então nenhuma estirpe com ´ındice fora de J tenderá a persistir, mas se o J não for estável existirá uma única estirpe que

(7)

0

tem-se que a taxa b´asica no modelo com os inibidores ser´a Ri

0(1−ηp)(1−ηt)(1−ηf). Desta forma

conclui-se que os inibidores podem ser de grande relevância para alterar o ponto de equil´ıbrio assintoticamente estável. Observe ainda que a combina¸cão dos inibidores pode apresentar um tratamento mais efetivo do que o uso de cada inibidor isolado.

Agradecimentos

Aos professores Dr. Yuan J. Yun e Dr. Jorge P. Zubelli pela orienta¸cão na minha disserta¸cão de mestrado a qual deu origem a este trabalho. Aos professores Dr. Max O. Souza e Dr. Jorge P. Zubelli por gentilmente apresentarem-me seu artigo ainda em fase de prepara¸cão.

Referˆ

encias

[1] N. Bobko, “Estabilidade de Lyapunov e Propriedades Globais para Modelos de Dinˆamica Viral”, Tese de Mestrado, UFPR, 2010.

[2] A. Korobeinikov, Global Properties of Basic Virus Dynamics Models, Bull. Math. Biol. 66 (2004) 879-883.

[3] J. P. LaSalle, Some Extensions of Liapunov’s Second Method, IRE Trans. Prof. Group on Circuit Theory, CT-7 (1960) 520–527.

[4] P. W. Nelson & A. S. Perelson, Mathematical analysis of HIV-1 dynamics in vivo, SIAM Review 41 (1999) 3-44.

[5] M. A. Nowak & C. R. M. Bangham, Population Dynamics of Immune Responses to Per-sitent Viruses, Science 272 (1996) 74-79.

[6] D. H. Pastore, “A Dinâmica no Sistema Imunológico na Presen¸ca de Muta¸cão”, Tese de Doutorado, IMPA, 2005.

[7] M. O. Souza & J. P. Zubelli, Global Stability for a Class of Virus Models with Cytotoxic T Lymphocyte Immune Response and Antigenic Variation, Artigo aceito para publica¸c˜ao em Bulletin of Mathematical Biology, (2010).