UNICAMP
TAÍS DA COSTA SÃO PEDRO
Etiologia e manifestações clínicas e
evolutivas da sepse em crianças e
adolescentes internados em unidade de
terapia intensiva
Campinas
2015
UNICAMP
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Faculdade de Ciências Médicas
TAÍS DA COSTA SÃO PEDRO
Etiologia e manifestações clínicas e evolutivas da sepse em crianças e
adolescentes internados em unidade de terapia intensiva
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para obtenção do título de Mestra em Ciências, na área de concentração Saúde da Criança e do Adolescente.
Orientador: Prof Dr Emílio Carlos Elias Baracat
Campinas
2015
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO TAÍS DA COSTA SÃO PEDRO E ORIENTADA PELO PROF. DR. EMILIO CARLOS ELIAS BARACAT
__________________________ Assinatura do Orientador
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas Ana Paula de Morais e Oliveira - CRB 8/8985
Informações para Biblioteca Digital
Título emoutro idioma:
Etiology, clinical manifestations and outcome of sepsis in children and adolescents admitted to intensive care unit
Palavras-chave em inglês: Sepsis
Child Prognosis
Intensive Care Units, Pediatric Sepsis, Etiology
Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente Titulação: Mestra em Ciências
Banca examinadora:
Emílio Carlos Elias Baracat [Orientador] José Roberto Fioretto
Ricardo Mendes Pereira Data de defesa: 04-02-2015
Programa de Pós-Graduação: Saúde da Criança e do Adolescente São Pedro, Taís da Costa, 1983-
Sa63e Etiologia e manifestações clínicas e evolutivas da sepse em crianças e adolescentes internados em
unidade de terapia intensiva / Taís da Costa São Pedro. -- Campinas, SP : [s.n.], 2015.
Orientador : Emílio Carlos Elias Baracat.
Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
1. Sepse. 2. Criança. 3. Prognóstico. 4. Unidades de Terapia Intensiva Pediátrica. 5. Sepse - Etiologia. I. Baracat, Emílio Carlos Elias, 1959-. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
RESUMO
Introdução: A sepse ainda representa a principal causa de mortalidade em crianças. As complicações e a sobrevida na sepse dependem do diagnóstico precoce, do tratamento instituído, da resposta do paciente e do sítio de infecção. Outras variáveis epidemiológicas ou clínicas podem estar envolvidas na evolução desfavorável em pacientes admitidos em unidades de tratamento intensivo pediátrico. Identificá-las pode contribuir para uma melhor orientação de protocolos atualizados de diagnóstico e tratamento da doença. Objetivo: Determinar a etiologia e as manifestações clínicas e evolutivas da sepse em crianças e adolescentes internados em unidade de terapia intensiva. Hipótese: A inclusão das vacinas pneumocócica e meningocócica no calendário básico vacinal modificou a etiologia da sepse. Mudanças no perfil epidemiológico de crianças e adolescentes com sepse e nas manifestações clínicas e evolutivas da doença interferiram no prognóstico e na sobrevida. Métodos: Estudo de coorte prospectivo e retrospectivo. Coleta de dados nos prontuários médicos de pacientes com diagnóstico de sepse internados na unidade de terapia intensiva pediátrica do Hospital Municipal Dr. Mário Gatti, em Campinas-SP, de janeiro de 2011 a dezembro de 2013. Foram estudadas e comparadas nos grupos sobrevida e óbito, as variáveis: idade, gênero, comorbidade, esquema vacinal, agente etiológico, dados clínicos à admissão e presença de complicações na evolução. Resultados: 115 pacientes fizeram parte do estudo, com média de idade de 30,5 meses. Das culturas positivas (40), os agentes infecciosos isolados mais comuns foram Staphylococcus
aureus (27,5%), Klebsiella pneumoniae (17,5%), Neisseria meningitidis (12,5%), Pseudomonas aeruginosa (10%) e Escherichia coli (10%). Sepse grave predominou nos
pacientes de maior idade. Na comparação das variáveis gênero, idade, presença de comorbidades, esquema vacinal e uso de antibioticoterapia prévia, não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos sobrevida (n=100) e óbito (n=15). A presença de complicações durante a internação foi fator associado ao óbito (RCP=27,7). Houve maior número de complicações no grupo com idade maior de 36 meses (p=0,003). Perfusão periférica alterada à admissão e o diagnóstico de sepse grave mostraram-se como fatores associados às complicações. Conclusão:
Staphylococcus aureus e bactérias Gram negativas predominaram como agentes
etiológicos no grupo de pacientes admitidos em terapia intensiva com diagnóstico de sepse. A gravidade da sepse e a perfusão periférica alterada à admissão estiveram
associadas às complicações na evolução clínica. A presença de complicações durante a internação foi fator associado ao óbito.
ABSTRACT
Background: Sepsis is still the main cause of child mortality. Complications and survival in cases of sepsis depend on previous diagnosis, the type of treatment, the patient response and the infection site. Other epidemiological or clinical variables may be involved in the unfavorable evolution in patients admitted to pediatric intensive care unit. Identify them may contribute to a better orientation of updated diagnostic protocols and treatment of the disease. Objective: Determine the etiology and clinical/evolution variables of sepsis associated with complications and death in children and adolescents admitted in intensive care unit. Hipothesis: The inclusion of pneumococcal and meningococcal vaccines in the official vaccination schedule has changed the sepsis etilogy. Changes in the epidemiology of children and adolescents with sepsis and in clinical/evolution manifestations of this disease have influenced its prognostic and survival. Methods: Prospective and retrospective cohort study. Data were collected from medical records of patients diagnosed with sepsis, assisted at the pediatric intensive care unit of Hospital Municipal Dr. Mário Gatti, in Campinas-SP, from January 2011 to December 2013. The variables age, gender, comorbidity, vaccination schedule, etiologic agent, clinical data at admission and complications during evolution were analyzed and compared in survival and death groups. Results: One hundred and fifteen patients comprised the study, with an average of 30,5 months of age. From positive cultures (40), the most common isolated infectious agents were Staphylococcus aureus (27.5%),
Klebsiella pneumoniae (17.5%), Neisseria meningitidis (12.5%), Pseudomonas aeruginosa (10%) and Escherichia coli (10%). Severe sepsis was more common in older
patients. There was no difference between the survival (n=100) and death (n=15) groups in the comparison of the variables gender, age, presence of comorbidities, vaccination schedule and use of previous antibiotic therapy. The presence of complications during hospitalization was a death-associated factor (RCP=27,7). There was a higher number of complications in the group with age over 36 months (p=0,003). Altered peripheral perfusion at admission and diagnosis of severe sepsis showed as factors associated with complications. Conclusion: Staphylococcus aureus and Gram-negative bacteria predominated as etiological agents in the group of patients admitted in intensive therapy with diagnosis of sepsis. Sepsis severity and altered peripheral perfusion at admission were associated with complications in clinical evolution. The presence of complications during hospitalization was a factor associated with death.
SUMÁRIO RESUMO vii ABSTRACT ix DEDICATÓRIA xiii AGRADECIMENTOS xv 1. INTRODUÇÃO 1
1.1 Definição, diagnóstico e marcadores laboratoriais da Sepse 3
1.2 Agentes etiológicos da Sepse 5
1.3 Prognóstico e Fatores Associados ao Óbito na Sepse 7
2. JUSTIFICATIVA 10 3. OBJETIVOS 11 3.1 Objetivo geral 11 3.2 Objetivos específicos 11 4. HIPÓTESE 11 5. MÉTODOS 11 5.1 Tipo de estudo 11 5.2 Local do estudo 11 5.3 Critérios de inclusão 12 5.4 Critérios de exclusão 12
5.5 Definição das variáveis 12
5.6 Coleta de dados 13
5.7 Análise estatística 14
7. RESULTADOS 15 7.1 Dados descritivos e homogeneidade da distribuição dos pacientes no
período do estudo
15
7.2 Análise dos dados epidemiológicos no total dos pacientes 17
7.3. Análise comparativa das variáveis epidemiológicas, clínicas e evolutivas entre os grupos sobrevida e óbito
18
7.4. Tipos de complicações e análise comparativa das variáveis
epidemiológicas, clínicas e evolutivas entre os grupos com e sem complicações 21
7.5 Análise comparativa das variáveis evolutivas, segundo gravidade do quadro clínico
23
7.6 Culturas e agentes etiológicos 24
8. DISCUSSÃO 26
8.1 Agentes etiológicos 26
8.2 Variáveis epidemiológicas, evolutivas e clínicas 29
8.3 Complicações e fatores associados ao óbito 30
9. CONCLUSÃO 32
10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34
AGRADECIMENTOS
Ao Prof Dr Emílio Carlos Elias Baracat, pela confiança, estímulo, orientação e ensinamentos, com que divido todos os méritos.
Ao Prof Dr André Moreno Morcillo, pela análise e orientação estatística, essencial para a realização deste trabalho.
À minha família, e em especial a meus pais, pelo incentivo, apoio e confiança em todos os momentos.
Aos amigos, e em especial a meu namorado, pela torcida, compreensão, paciência e companheirismo.
Aos colegas de trabalho, pela colaboração e incentivo para que eu pudesse conciliar o trabalho com os estudos.
Aos pacientes, com todo o respeito.
1. INTRODUÇÃO
A palavra sepse foi usada por Hipócrates em seus escritos datados de 400 anos antes de Cristo e deriva do grego, com o significado de "decomposição de animal, vegetal ou substância orgânica na presença de bactéria". Acreditava-se nessa época que essa decomposição acontecia no cólon e liberava "substâncias perigosas" que poderiam causar autointoxicação (FUNK, 2009).
Doenças infecciosas foram responsáveis por grande número de mortes na história da humanidade, como a Peste Negra durante o início do século quinze. A partir do século vinte, com a descrição da fisiopatologia da sepse e a adoção de medidas terapêuticas eficazes, ocorreu uma redução progressiva da mortalidade pela doença (FUNK, 2009). Ao lado disso, a descoberta de antibióticos, como a penicilina em 1928, também contribuiu efetivamente para a melhora no prognóstico das doenças infecciosas e das suas complicações (MALONEY, 2013).
Na saúde pública a sepse permanece com grande relevância. Estudo realizado nos Estados Unidos em 1995 mostrou uma incidência de 3 casos por mil habitantes (751 mil casos por ano para a população americana), que resultou em 215 mil mortes por ano (28,6% dos casos) (ANGUS, 2001). Em países europeus observou-se 150 mil óbitos por ano (BRUN-BUISSON, 1995) e dados brasileiros mostram incidência de 57,9 por mil pacientes-dia com taxa de letalidade de sepse grave e choque séptico de 46,9% e 52,2% respectivamente (SIQUEIRA-BATISTA, 2011). Estudo chinês realizado em 2005 observou
incidência de 8,68% de sepse grave em pacientes internados em unidade de terapia intensiva após cirurgia, com taxa de mortalidade de 48,7% (CHENG, 2007).
Dados coletados por Dombrovskiy e colaboradores nos Estados Unidos de 1993 a 2003 mostraram aumento de quase cem por cento na taxa de hospitalização por sepse grave e crescimento de dois terços na taxa de mortalidade relativa. Tais dados podem ser explicados pelo aumento na incidência de doenças crônicas e na sobrevida de pacientes com diabetes e obesidade (DOMBROVSKIY, 2007). Em outro estudo semelhante, realizado com dados obtidos no período de 1979 a 2000, também foi observado aumento na incidência da sepse e no número de óbitos relacionados à doença (MARTIN, 2003).
A maior parte das mortes em crianças menores de 5 anos no mundo são atribuídas a seis grandes causas: diarreia, malária grave, infecção neonatal, pneumonia, parto
prematuro ou asfixia neonatal. Entre essas causas, as infecciosas são responsáveis pela maioria dos casos que evoluem com sepse grave ou choque séptico. Mesmo com o avanço no controle das doenças infecciosas nas últimas décadas, a sepse ainda representa a principal causa de mortalidade entre as crianças (GOLDSTEIN, 2005; BLACK, 2010; DE OLIVEIRA, 2010).
As taxas de mortalidade chegam a 20% nos países desenvolvidos, acima de 50% nos países em desenvolvimento e são ainda maiores nos pacientes com comorbidades e disfunções de órgãos (DE OLIVEIRA, 2008). Nos anos de 1998 e 1999, dados de estudo multicêntrico americano mostraram que 6,3% das internações em unidade de terapia intensiva (UTI) pediátrica foram relacionadas à sepse ou choque séptico. Taxas de mortalidade diferiram entre os pacientes com quadros clínicos diferentes à entrada na UTI e entre aqueles que evoluíram com disfunção de múltiplos órgãos e os que não tiveram esse desfecho. Observou-se mortalidade em queda de pacientes com choque séptico (13,5% em 1999 em comparação com 21% em 1994) e mortalidade significativamente maior entre os pacientes que apresentaram disfunção de múltiplos órgãos (KUTKO, 2003).
Nos Estados Unidos há registros de mais de 42.000 casos de crianças com sepse grave e 4.400 mortes associadas à sepse, por ano. Crianças menores de um ano estão sob maior risco, em especial as nascidas com baixo peso. Em estudo realizado em 1995, foram identificados 9.675 casos de sepse grave em sete estados americanos, com taxa de mortalidade de 10,3% (WATSON, 2003).
Pesquisa americana mais recente, com dados de 2000 a 2005, encontrou aumento de quase 60% na prevalência da sepse grave, achado atribuído a aumento dramático de sepse grave em recém-nascidos de muito baixo peso. Houve aumento na sobrevida dos casos de sepse grave, embora esta seja ainda responsável por mais de 75.000 internações e quase 10.000 mortes por ano entre as crianças americanas (HARTMAN, 2013).
Em pesquisa nas unidades de terapia intensiva pediátrica da Itália, a sepse foi diagnosticada em 7,9% dos casos, com 1,6% de sepse grave e 2,2% de choque séptico (WOLFLER, 2008). No Reino Unido, estudo realizado de dezembro de 2006 a maio de 2007 em 19 serviços de emergência, observou 200 crianças com diagnóstico de sepse grave e mostrou mortalidade de 17% em crianças internadas em UTI (INWALD, 2009). Dados coletados em uma única UTI pediátrica no Canadá mostraram 82% de incidência de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), 23% de sepse, 4% de sepse
severa e 2% de choque séptico. A disfunção de múltiplos órgãos foi observada em 18% da população do estudo e a mortalidade total destes casos foi de 35,6% (PROULX, 1996). Estudo francês realizado em 1997 observou incidência de 63% de SIRS, 17% de sepse, 3% de sepse grave e 3% de choque séptico. As taxas de mortalidade encontradas nesses grupos, respectivamente, foram 6%, 8%, 35% e 67% (LECLERC, 2005).
Um estudo multicêntrico colombiano mostrou, no período de um ano, 1051 casos de crianças internadas em UTI com sepse ou choque séptico, sendo 56% delas menores de 2 anos de idade. Na admissão os casos foram diagnosticados com sepse em 27,3% dos casos, 24,8% como sepse grave e 47,9% como choque séptico. Em 43,1% dos pacientes houve diagnóstico de disfunção de múltiplos órgãos na entrada na UTI. O principal foco de infecção foi respiratório (54%) e 50,8% dos pacientes tinham alguma doença de base. A mortalidade geral do estudo foi de 18,3%, sendo 89,1% dos óbitos de pacientes com choque séptico, 9,4% com sepse grave e 1,6% com sepse (JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012).
No Japão, dados coletados em rede das unidades de terapia intensiva pediátricas de 2006 a 2008, revelaram porcentagem de sepse de 1,4% de todas as internações, com taxa de mortalidade em 28 dias de 18,9%. Tal estudo também encontrou o foco respiratório como principal causa da sepse (SHIME, 2012). Nota-se que a principal causa de sepse em Pediatria é a pneumonia, que apresenta elevada incidência na infância (0,29 episódios por ano nos países em desenvolvimento) (RANDOLPH, 2014).
1.1. Definição, diagnóstico e marcadores laboratoriais
Mesmo com as descobertas atuais sobre a fisiopatologia da sepse, o diagnóstico e o manejo da sepse e do choque séptico em crianças pode ser um desafio, uma vez que frequentemente os pacientes mantém a pressão arterial normal até uma fase tardia de sua doença (MALONEY, 2013). Várias conferências vêm sendo realizadas com o objetivo de se chegar a um consenso na definição da sepse em pediatria (LEVY, 2003; GOLDSTEIN, 2005). Após a reunião de especialistas em 2002, definiu-se como sepse a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) na presença, ou como resultado de uma infecção suspeitada ou comprovada. A sepse grave é a presença de sepse com: disfunção cardiovascular OU síndrome de desconforto respiratório agudo OU disfunção de dois ou mais sistemas. Choque séptico é a sepse associada à disfunção cardiovascular mantida após administração de volume (GOLDSTEIN, 2005).
Considera-se que as definições de Considera-sepConsidera-se em pediatria têm três diferenças principais em relação aos adultos: febre ou leucocitose devem estar presentes, os valores de sinais vitais devem seguir tabelas para a idade e bradicardia é considerada como critério para recém-nascidos (MALONEY, 2013).
Estudo realizado em 2009 e 2010 mostrou que critérios diagnósticos distintos para sepse grave ou choque séptico em pediatria possuem nível moderado de concordância, com diferentes graus de gravidade e diferentes prognósticos. Eles concluem que os consensos que padronizam critérios para o diagnóstico são úteis, porém devem ser consideradas as diferenças clínicas em cada caso e que estudos de eficácia destes protocolos seriam importantes (WEISS, 2012).
O diagnóstico preciso e precoce da sepse visa a prescrição de antibióticos o mais cedo possível. Para tanto, a definição de um teste capaz de diferenciar rapidamente os pacientes infectados dos não infectados seria bastante útil. O padrão-ouro para o diagnóstico de infecção é a cultura de bactérias, porém seu resultado só pode ser obtido após alguns dias da coleta. Testes laboratoriais são buscados e testados para o melhor e mais precoce diagnóstico de infeções graves em crianças com quadro febril. A proteína C reativa e a procalcitonina são duas proteínas de reação de fase aguda do processo inflamatório, que têm suas concentrações séricas aumentadas rapidamente após o início de um processo infeccioso; esse aumento geralmente é mais importante se a inflamação for causada por uma infecção bacteriana e/ou se a doença for grave. A procalcitonina parece ser um marcador diagnóstico mais confiável da inflamação causada por infecção bacteriana que a proteína C reativa (LACROIX, 2007; BRUEL, 2011).
Em estudo sobre a procalcitonina e sua relação com a gravidade da infecção, Fioretto e colaboradores observaram que a concentração sérica de procalcitonina encontrava-se significativamente mais alta nos casos de choque séptico em comparação aos casos de sepse grave (FIORETTO, 2007). O padrão evolutivo desse marcador também parece estar relacionado ao prognóstico e mortalidade em casos de sepse internados em UTI, embora seu uso isolado não possa ser usado como preditor de resultados (HATHERILL, 2000; SCHUETZ, 2013). Estudo finlandês realizado em pacientes admitidos em unidade de emergência com suspeita de sepse, revelou a Pentraxina 3 como marcador independente da procalcitonina e preditor de sepse grave (UUSITALO-SEPPALA, 2013). Outro marcador que está significativamente aumentado na sepse é o monóxido de carbono (CO) plasmático. Suas concentrações são maiores no choque séptico do
que na sepse (SHI, 2003). O lactato também pode ser um marcador útil no diagnóstico da sepse e preditor de prognóstico (KOLISKI, 2005).
1.2. Agentes etiológicos
A identificação dos agentes etiológicos da sepse em pediatria é necessária para otimizar o tratamento empírico, entretanto muitas crianças atendidas em unidades de emergência com quadros de sepse e choque séptico, não têm seus agentes etiológicos identificados (GAINES, 2012).
Vários fatores influenciam o perfil etiológico da sepse nas crianças, incluindo idade, estado imunológico e localização geográfica. Além disso, os agentes causais adquiridos na comunidade são diferentes dos agentes intra-hospitalares. Em neonatos, os principais agentes etiológicos são estreptococo do grupo B, enterobactérias, Listeria
monocytogenes, Staphylococcus aureus, e Neisseria meningitis. A sepse viral no
período neonatal pode ser clinicamente semelhante à infecção bacteriana e é causada principalmente por vírus herpes simples, enterovírus, vírus sincicial respiratório e influenza (BUTT, 2001; NADEL, 2012; RILEY, 2012).
Fora do período neonatal, Streptococcus pneumoniae (pneumococo) e Neisseria
meningitidis (meningococo) são os principais causadores de sepse em crianças
saudáveis e o Haemophilus influenzae tipo B (Hib) deve ser considerado em crianças com esquema vacinal incompleto. Outros patógenos importantes que devem ser consideradose que estão associados à síndrome do choque tóxico são Staphylococcus
aureus e Streptoccus grupo A (BUTT, 2001; NADEL, 2012; RILEY, 2012).
Desde a introdução da vacina pneumocócica no calendário básico nos Estados Unidos, a incidência de doenças invasivas pneumocócicas em crianças menores de cinco anos diminuiu significativamente, embora existam evidências de substituição de sorotipos (HADDY, 2005; WEINBERGER, 2011; MYINT, 2013). Estudo realizado de 1997 a 2004 em Atlanta mostrou diminuição de 75% no número total de doença pneumocócica invasiva em crianças menores de 18 anos (ALBRICH, 2007).
Na população da era pós-vacinal a distribuição dos agentes etiológicos identificados nas hemoculturas mudou consideravelmente. Estudo retrospectivo com crianças de 2 meses a 3 anos nos Estados Unidos, realizado de 1998 a 2003 evidenciou, nos casos vacinados, os seguintes agentes etiológicos de bacteremia: Escherichia coli, sorotipos de pneumococos não presentes na vacina, Staphylococcus aureus, Neisseria
Além disso, o uso crescente de dispositivos invasivos e a maior sobrevivência de doenças previamente fatais, como o câncer, aumentaram a incidência de infecções oportunistas como causas de sepse. Agentes etiológicos encontrados nesses pacientes são estafilococos coagulase negativos, Staphylococcus aureus, bacilos Gram-negativos e Candida spp. Além destes, enterobactérias e Pseudomonas são agentes importantes em crianças imunocomprometidas (BUTT, 2001; NADEL, 2012; RILEY, 2012).
Estudo americano com dados de 1995 verificou a incidência de 17,5% de
Staphyolcoccus aureus, sendo este responsável por 25,7% de todas as infecções
neonatais. A infecção meningocócica foi responsável por apenas 1,2% de todas as infecções, sendo menos comum em pacientes com comorbidades do que em pacientes sem comorbidade. Observou-se maior mortalidade em crianças com infecções pneumocócicas ou fúngicas (WATSON, 2003). Estudo realizado no Texas de 2010 a 2011, mostra que na era pós-vacinal o Staphylococcus se mantém como principal agente nas crianças previamente hígidas (GAINES, 2012).
No Brasil, estudo semelhante realizado em um hospital de referência no ano de 1994, o
Staphyloccus aureus respondeu por 24,8% da amostra, Klebsiella pneumoniae por
22,6%, Pseudomonas aeruginosa por 15,2%, Enterobacter sp. por 11,2%, Escherichia
coli por 7% e outras espécies por 19,2% (RIBEIRO, 1999). Na Colômbia, em 2010,
estudo multicêntrico teve Staphylococcus aureus como mais prevalente (15,8%), seguido por Klebsiella pneumoniae (9,7%). O pneumococo foi responsável por 6,5% das infecções (JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012). As espécies de Staphylococcus também foram os agentes mais comuns em estudo americano de 2000 a 2005 (HARTMAN, 2013).
Dados japoneses de 2006 a 2008, com culturas positivas em 88% dos casos, mostraram incidência de 44% de Gram negativos. Neste estudo o Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (MRSA) foi o agente mais frequente (18,14% das culturas
positivas). Neste estudo não foram observados casos de infecções meningocócicas (SHIME, 2012). Na China, os Gram negativos também foram os mais prevalentes (53,8% dos pacientes), com destaque para Acinetobacter baumannii que foi isolado em culturas de 82 pacientes (25,8%) (CHENG, 2007). Estudo espanhol de 2011 a 2012 encontrou como principais agentes etiológicos Neisseria meningitidis (22,8%),
Streptococcus pneumoniae (11,8%), Escherichia coli (8,1%), Staphylococcus aureus
(5,1%), Pseudomonas aeruginosas, Serratia agalactiae e Streptococcus pyogenes (3,7% cada um) (PÉREZ, 2014).
1.3. Prognóstico e fatores associados ao óbito
O tratamento inicial da sepse ou choque séptico consiste na estabilização cardiorrespiratória e início de antibioticoterapia de amplo espectro. A primeira hora de tratamento, que ocorre na unidade de emergência, é essencial para determinar o prognóstico do paciente internado posteriormente em UTI. Desde 2003 especialistas em sepse de todo o mundo se reúnem para definir, em consenso, as melhores condutas para o tratamento da sepse segundo evidências clínicas. Em 2007, a Sociedade Americana de Medicina Intensiva se reuniu para atualizar o protocolo definido previamente em 2002, com condutas específicas para choque séptico em pediatria e neonatologia (CARCILLO, 2002; BRIERLEY, 2009). Um protocolo internacional denominado "Surviving Sepsis Campaign" (SCC) consolidou essas evidências (DELLINGER, 2008; DELLINGER, 2013).
Vários estudos apontam a importância da ressuscitação volêmica adequada após o diagnóstico precoce da sepse (BUTT, 2001; CARVALHO, 2003). O preparo e treinamento constantes de equipe especializada no atendimento de emergência em pediatria é um fator determinante do sucesso na condução dessa doença. A implantação de protocolos em vários serviços mostra melhora de resultados precoces e tardios, refletindo na diminuição das taxas de mortalidade da sepse nestes locais e na redução dos custos com o tratamento (HAN, 2003; KIRBY, 2003; PANCERA, 2004; NINIS, 2005; DE OLIVEIRA, 2008; FERRER, 2008; INWALD, 2009; CRUZ, 2011; LARSEN, 2011; NADEL, 2012; NORITOMI, 2014).
A internação em UTI, com monitorização adequada e tratamento direcionado a estabilização dos parâmetros clínicos e laboratoriais é essencial no seguimento da criança com sepse. O início de drogas vasoativas em tempo oportuno e sua adequada manipulação, juntamente com a monitorização e tratamento de possíveis disfunções orgânicas, determina a evolução do quadro e a presença ou não de complicações e sequelas. O início rápido e adequado de antibióticos é o principal objetivo a ser atingido no tratamento da sepse, sendo enfatizado em todos os protocolos de tratamento (HANNA, 2013).
Observa-se, contudo, que os protocolos em geral não são totalmente aplicados e há uma deficiência na ressuscitação volêmica e, consequentemente, na reversão do quadro de choque séptico nas primeiras horas do tratamento, o que contribui para a manutenção das taxas de mortalidade (IRAZUZTA, 2007; CZAJA, 2009; DE OLIVEIRA, 2010; LAWRENCE, 2011; PIASTRA, 2011).
Estudo espanhol que analisou fatores prognósticos na sepse não encontrou relação estatisticamente significante entre o tempo de início de tratamento ou cobertura de antibiótico e mortalidade. Foi considerado que este dado pode ser devido a alta adesão aos protocolos de tratamento (PÉREZ, 2014). Estudo com os pacientes incluídos no SCC, com dados coletados de 2005 a 2010, mostra uma associação significante entre o atraso na administração de antibióticos em pacientes com sepse e o aumento de mortalidade (FERRER, 2014).
Trabalhos mostram que a análise da microcirculação durante o tratamento da sepse pode ser útil na condução clínica. Pacientes com melhora rápida de alterações na microcirculação apresentam melhores prognósticos e a não melhora desses parâmetros está associada à síndrome de disfunção de múltiplos órgãos e morte. (SAKR, 2004; LUNDY, 2009).
É fator importante e limitante a falta de recursos para adequado diagnóstico, monitorização e tratamento de pacientes com sepse grave ou choque séptico, principalmente em países em desenvolvimento. Tal realidade levou especialistas da Sociedade Européia de Medicina Intensiva e da Federação Mundial das Sociedades de Pediatria Intensiva a produzirem, em 2010, documento com recomendações especiais para locais com recursos limitados, no qual a principal recomendação é a divisão do tratamento de sepse em dois grupos (cuidados de fase aguda e pós-fase aguda), visando simplificar a implementação dos protocolos e aumentar a sua aderência (DUNSER, 2012).
Revisão bibliográfica de 2012 evidencia a dificuldade de realizar o diagnóstico de sepse nos países em desenvolvimento, devido à falta de recursos para aplicar os critérios de definição atuais. Destaca ainda a negligência da mortalidade pós-alta por sepse e a necessidade de mais pesquisas no assunto e de desenvolver métodos alternativos para o diagnóstico em países com recursos limitados (WIENS, 2012).
Sabe-se que os fatores de risco para o óbito na sepse estão associados ao tempo de diagnóstico, ao tratamento adotado, à presença de comorbidades, às reações de resposta do hospedeiro à infecção e à evolução ou não para falência de múltiplos órgãos (PÉREZ, 2014).
Em 2001, foi recomendado na Conferência Internacional de Definições de Sepse o sistema de estratificação de risco conhecido como PIRO (predisposição, infecção, resposta e disfunção de órgãos). Este sistema avalia fatores independentes que podem influenciar no início, desenvolvimento e resultado da sepse. A predisposição envolve
fatores genéticos e comorbidades do hospedeiro. O local da infecção responsável pela indução à sepse tem um importante efeito no resultado, assim como a presença ou não de bacteremia, o tipo de agente etiológico e a relação entre hospedeiro e patógeno. O principal fator determinante da sepse grave e do choque séptico talvez seja a resposta inflamatória do hospedeiro à infecção sistêmica. O melhor entendimento dessa resposta pode facilitar o uso de terapias adequadas aos pacientes com sepse. A disfunção de um ou de múltiplos órgãos é um determinante de sobrevida na sepse (STEVEN, 2005). Alguns estudos já testaram e validaram o sistema PIRO (HOWELL, 2011). Dados europeus mostraram que o sistema contribuiu para uma melhor seleção do tratamento de acordo com o risco de morte do paciente (MORENO, 2008). Estudo chinês em hospital universitário, realizado em pacientes com diagnóstico de sepse, avaliou o PIRO como preditor independente de mortalidade em 28 dias (CHEN, 2014).
Outro método preditor de risco e mortalidade na sepse em pediatria é o PERSEVERE (Pediatric Sepsis Biomarker Risk Model), que utiliza cinco biomarcadores dentro das primeiras 24 horas da admissão na UTI. Tal método mostrou-se útil para melhorar a condução de ensaios clínicos, orientar decisões clínicas e melhorar o tratamento. O seu uso em diferentes momentos da evolução da sepse pode auxiliar no seguimento destes pacientes (WONG, 2012; WONG, 2014).
Variáveis epidemiológicas não estão associadas a maior risco de morte na maioria dos estudos. A presença de comorbidades (doenças hematológicas) apresentou significância em estudo japonês (SHIME, 2012). O mesmo estudo não encontrou diferença significante na mortalidade nas variáveis sexo e idade, o que também aconteceu em estudo com dados espanhóis (PÉREZ, 2014).
Alterações laboratoriais, como leucopenia, neutropenia, plaquetopenia e anemia, presentes na admissão do paciente mostraram-se como fatores de risco para mortalidade. Durante a internação, leucocitose, acidose metabólica e hiperglicemia também foram estatisticamente significantes em estudo espanhol (PÉREZ, 2014). A sepse secundária à infecção intra-hospitalar, como a infecção de cateter venoso ou a pneumonia associada à ventilação mecânica, mostrou-se importante fator determinante de prognóstico em estudo espanhol publicado recentemente. Tal estudo ainda observou que em pediatria a presença de bacteremia esteve associada a maior mortalidade (PÉREZ, 2014).
Estudo japonês encontrou maior mortalidade (31%) em pacientes com foco infeccioso desconhecido, seguido por infecções de sistema nervoso central e infecção de cateter
venoso. No mesmo estudo, a presença de quadro clínico de choque durante a evolução foi fator significante associado a mortalidade (SHIME, 2012). Estes casos provavelmente mereciam um esforço maior no reconhecimento precoce do quadro de choque e no tratamento imediato e rápido, segundo os protocolos de choque séptico. A conduta adequada prévia à admissão em UTI poderia determinar melhor evolução clínica de tais pacientes.
A evolução clínica para disfunção de múltiplos órgãos (DMO) na sepse, a complicação mais grave da patologia, está relacionada com maior mortalidade em vários estudos (MARTIN, 2003; WATSON, 2003; LECLERC, 2005; PÉREZ, 2014). Em trabalho realizado em UTI pediátrica na Austrália, encontrou-se mortalidade de 64% em 48 horas de evolução entre as crianças que apresentaram DMO, enquanto 94% das que não tiveram essa complicação sobreviveram (DUKE, 1997). Dados americanos mostram diferença significante de mortalidade entre grupos com DMO e sem DMO, sendo que todos os óbitos ocorreram no primeiro grupo (p<0,05) (KUTKO, 2003). No Japão, estudo observou que pacientes com disfunção de cinco ou mais órgãos apresentaram mortalidade significativamente mais elevada (p=0,01) (SHIME, 2012).
Na análise dos estudos que avaliam os fatores associados à mortalidade na sepse, conclui-se que, identificar as variáveis epidemiológicas, clínicas e evolutivas associadas a complicações, sequela e óbito pode contribuir para uma melhor orientação de protocolos atualizados de diagnóstico e tratamento dessa doença.
2. JUSTIFICATIVA
A sepse ainda é a principal causa de morbidade e mortalidade entre as crianças, sendo agentes comuns fora do período neonatal o Streptococcus pneumoniae e a Neisseria
meningitidis. Com a inclusão das vacinas contra esses agentes no calendário básico
vacinal no segundo semestre de 2010, podem ter ocorrido mudanças do perfil etiológico e do prognóstico dos pacientes com sepse admitidos em UTI pediátrica.
Além disso, identificar as variáveis epidemiológicas, clínicas e evolutivas associadas a complicação/sequela/óbito pode contribuir para uma melhor orientação de protocolos atualizados de diagnóstico e tratamento dessa doença.
3. OBJETIVOS 3.1. Objetivo geral
Determinar a etiologia e as manifestações clínicas e evolutivas nos pacientes com diagnóstico de sepse, internados em unidade de terapia intensiva pediátrica.
3.2. Objetivos específicos
3.2.1. Identificar os agentes etiológicos envolvidos nos casos de sepse em crianças e adolescentes internados em unidade de terapia intensiva.
3.2.2. Caracterizar a apresentação clínica à admissão e identificar fatores prognósticos em crianças e adolescentes com sepse internados em unidade de terapia intensiva. 3.2.3. Identificar os fatores associados às complicações e ao óbito em crianças e adolescentes com sepse internados em unidade de terapia intensiva.
4. HIPÓTESE
A inclusão das vacinas pneumocócica e meningocócica no calendário básico vacinal modificou a etiologia da sepse. Mudanças no perfil epidemiológico dos pacientes pediátricos com sepse e nas manifestações clínicas e evolutivas da doença interferiram no prognóstico e na sobrevida.
5. MÉTODOS 5.1. Tipo de estudo
Estudo transversal, observacional, descritivo e analítico.
5.2. Local do estudo
O estudo foi realizado na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP) do Hospital Municipal Dr. Mário Gatti (HMMG), município de Campinas-SP. Trata-se de hospital geral que atende pacientes referenciados de enfermarias gerais e serviços de urgência e emergência da Rede Básica de Campinas. Não são admitidos pacientes oncológicos ou em pós-operatório cardíaco. A população de referência do HMMG é de
aproximadamente 280 mil habitantes, sendo quase 60 mil menores de 15 anos. O hospital possui 10 leitos de UTIP, 28 leitos de enfermaria de pediatria e 9 leitos de observação na unidade de emergência pediátrica.
5.3. Critérios de inclusão
Foram incluídas no estudo crianças de 29 dias a 16 anos incompletos de idade, com diagnóstico de sepse internadas na UTIP, no período de janeiro de 2011 a dezembro de 2013.
Definiu-se como sepse a infecção documentada ou suspeitada associada a alguns critérios clínicos e laboratoriais, de acordo com a definição do consenso de sepse realizado em Barcelona em 2005 (GOLDSTEIN, 2005).
5.4. Critérios de exclusão
Crianças que apresentaram doença de base que potencialmente implicasse em alterações na imunidade (imunodeficiência primária e prematuridade extrema) foram excluídas do estudo. Definiu-se como comorbidade a existência de doença prévia à internação na UTIP, não relacionada à sepse (doenças genéticas, neurológicas, cardíacas ou pulmonares).
5.5. Definição das variáveis - Gênero: masculino ou feminino.
- Idade cronológica: em meses, sendo calculada subtraindo a data da internação pela data de nascimento. Para análise dos dados, os pacientes foram agrupados em quatro faixas etárias: menores de 3 meses, de 3 a 12 meses, 12 a 36 meses e maiores de 36 meses.
- Comorbidade: presente no momento da internação ou não.
- Total de doses das vacinas pneumocócica 10 e meningocócica C, sendo considerado esquema completo, três e duas doses respectivamente.
- Uso e duração de antibioticoterapia prévia: se antes da internação na UTIP a criança fez uso de algum tipo de antibiótico e por quanto tempo (em dias).
- Dados clínicos na admissão: pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, frequência respiratória, perfusão periférica e nível de consciência. A pressão arterial diminuída foi classificada conforme a definição da American Heart Association (KLEINMAN, 2010). A
perfusão periférica alterada foi considerada como tempo de enchimento capilar maior que três segundos.
- Tempo de internação hospitalar no momento do diagnóstico da sepse: maior ou menor de 48 horas.
- Gravidade da sepse na admissão: classificação conforme a definição de sepse e sepse grave descrita em GOLDSTEIN, 2005. A classificação dos pacientes em choque séptico só pode ser realizada após a admissão na unidade de terapia intensiva, e decorrido o tempo necessário para avaliar a resposta à infusão de volume.
- Tempo total de internação na UTIP: em dias, calculado subtraindo o último dia de internação pelo primeiro.
- Antibioticoterapia durante a internação: duração do uso de antibióticos (em dias). - Ventilação mecânica: necessidade de suporte com ventilação mecânica invasiva, por insuficiência respiratória ou choque (em dias).
- Droga vasoativa: uso de drogas vasoativas nos casos refratários a volume (em dias). - Hemocultura: identificação do agente etiológico através de hemocultura coletada durante a internação.
- Cultura em outros líquidos biológicos: identificação do agente etiológico através da análise de líquido pleural, urina, fezes e secreções.
- Tempo de coleta da cultura: menor ou maior que 48 horas do diagnóstico de sepse. - Presença ou não de complicações: definidas como eventos que ocorreram durante o período de internação, não presente no momento de admissão na UTIP, que poderiam estar associadas à patologia que levou à sepse, à evolução da própria sepse ou a procedimentos realizados na UTIP. A complicação de DMO foi considerada conforme definição de consenso publicado em 2005 (GOLDSTEIN, 2005).
- Sequelas: presença, na alta hospitalar, de sequelas como neuropatia, pneumopatia, insuficiência renal ou hepática, amputação de membros ou outras.
- Óbito.
5.6. Coleta de dados
A coleta de dados foi realizada por meio da consulta dos prontuários médicos das crianças internadas em UTIP com diagnóstico de sepse, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Após aprovação por comitê de ética de pesquisa do HMMG, os pacientes com diagnóstico de sepse internados na UTIP desde 01 de janeiro de 2013 tiveram seus
dados clínicos, laboratoriais e evolutivos registrados em ficha individualizada (anexo 1). Esses casos foram acompanhados durante todo o período de internação, com registros diários de segunda a sexta-feira, e com revisão dos casos internados em final de semana.
Nos anos de 2011 e 2012, foram obtidos os dados dos pacientes admitidos em UTIP com o diagnóstico final de sepse (na alta hospitalar), através do acesso ao caderno de registros de internação na UTIP e prontuários arquivados no Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME) do hospital.
Nos casos de seguimento prospectivo foi aplicado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) com o responsável pela criança. Nos casos retrospectivos foi solicitada a dispensa do TCLE.
5.7. Análise estatística
Os dados foram processados com os programas SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) e Epi-Info 6.04d (WHO, Geneva, Switzerland). Foram determinados a média, a mediana, o desvio padrão, os valores mínimos e máximos e a amplitude máxima das variáveis quantitativas idade, tempo de antibiótico, tempo de ventilação mecânica, tempo de uso de droga vasoativa e tempo de internação. Para comparar as médias de dois grupos independentes, utilizou-se o teste t de Student, ou o teste de Mann-Whitney quando a variável não se ajustava à distribuição normal e Variância ou teste de Kruskal-Wallis quando se ajustavam à distribuição.
Na avaliação da associação entre duas variáveis qualitativas, foi empregado o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher para tabelas 2x2, ou o teste exato de Fisher-Freeman-Halton para as tabelas maiores, quando indicado.
Quanto ao óbito e complicações, determinou-se a Razão de Chance Prevalente (RCP) e seu intervalo de confiança de 95% (IC95%) em relação à idade, gravidade do quadro, sexo, comorbidade, esquema vacinal, uso de antibiótico prévio, pressão arterial e culturas.
6. ASPECTOS ÉTICOS
O projeto de pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Municipal Dr. Mário Gatti e só foi iniciada a coleta de dados após a aprovação.
Os dados coletados foram utilizados para o projeto ao qual se vinculam e os pesquisadores se comprometeram com a sua privacidade e confidencialidade, preservando totalmente o anonimato dos pacientes.
O projeto também foi submetido e aprovado através da Plataforma Brasil (CAAE 31441614.1.0000.5482).
7. RESULTADOS
7.1. Dados descritivos e homogeneidade da distribuição dos pacientes no período do estudo
Todos os dados coletados referentes aos anos de 2011, 2012 e 2013 foram analisados para a caracterização dos sujeitos e avaliação da homogeneidade da amostra. Não ocorreu diferença significante na comparação entre os três anos, nas variáveis epidemiológicas (Tabela 1), clínicas (Tabela 2) e evolutivas (Tabela 3).
A média de idade em meses também foi homogênea, sendo de 33,0 em 2011, 37,3 em 2012 e 34,7 em 2013.
Tabela 1. Número absoluto, porcentagem e comparação nas variáveis gênero, idade, presença de
comorbidades, esquema vacinal e antibioticoterapia prévia, dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
2011 2012 2013 Total p N % N % N % Gênero Masculino 21 55,3 26 76,5 17 60,7 64 Feminino 17 44,7 8 23,5 11 39,3 36 0,158 Idade (meses) < 3 13 34,2 9 26,5 5 17,9 27 3-12 6 15,8 7 20,6 8 28,6 21 12-36 8 21,1 7 20,6 6 21,4 21 >36 11 28,9 11 32,4 9 32,1 31 0,815 Comorbidades Sim 15 39,5 6 17,6 6 21,4 27 Não 23 60,5 28 82,4 22 78,6 73 0,084 Esquema vacinal completo 13 34,2 11 32,4 7 25,0 31 incompleto 25 65,8 23 67,6 21 75,0 69 0,711 Antibiótico prévio Sim 7 18,4 6 17,6 9 32,1 22 Não 31 81,6 28 82,4 19 67,9 78 0,311
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado
Tabela 2. Número absoluto, porcentagem e comparação nas variáveis pressão arterial, tempo de
enchimento capilar e gravidade do quadro clínico à admissão, dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
2011 2012 2013 Total p N % N % N % Pressão arterial diminuída 6 18,8 4 12,9 0 0,0 10 normal/aumentada 26 81,3 27 87,1 26 100,0 79 * 0,051 § Enchimento capilar alterado 25 65,8 22 64,7 23 82,1 70 normal 13 34,2 12 35,3 5 17,9 30 0,254 Gravidade do quadro clínico sepse grave 35 92,1 31 91,2 26 92,9 92 sepse 3 7,9 3 8,8 2 7,1 8 1,000 §
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher-Freeman-Halton (§); * 11 casos sem registro de PA.
Tabela 3. Número absoluto, porcentagem e comparação nas variáveis positividade das culturas, tempo de
coleta de culturas, presença de complicações, sequelas e óbitos, dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
2011 2012 2013 Total p N % N % N % Culturas Positiva 15 39,5 9 26,5 12 42,9 36 Negativa 23 60,5 25 73,5 16 57,1 64 0,348 Culturas (tempo de coleta) <48 horas 11 29,0 7 20,6 11 39,3 29 > 48 horas 4 10,5 2 5,9 1 3,6 7 Negativa 23 60,5 25 73,5 16 57,1 64 0,475 Complicações Sim 14 36,8 10 29,4 7 25,0 31 Não 24 63,2 24 70,6 21 75,0 69 0,572 Sequelas Sim 2 5,3 1 2,9 1 3,6 4 Não 36 94,7 33 97,1 27 96,4 96 1,000 § Óbito Sim 9 23,7 4 11,8 1 3,6 14 Não 29 76,3 30 88,2 27 96,4 86 0,065 §
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher-Freeman-Halton (§)
7.2. Análise dos dados epidemiológicos no total dos pacientes (n=100)
No período estudado, 794 pacientes foram internados na UTIP, com mortalidade geral de 4,8%. Foi feito o diagnóstico de sepse em 118 pacientes (14,9%), desses 15 foram excluídos por apresentarem idade menor de 29 dias e 3 por apresentarem comorbidades. Dos 100 pacientes incluídos no estudo, 72 constituíram o grupo retrospectivo e 28 o grupo prospectivo. A maior parte dos pacientes (83%) era proveniente da rede básica de saúde ou por demanda espontânea e 17% vieram da enfermaria de pediatria do HMMG ou transferidos de outros hospitais. A média de idade dos pacientes foi 34,9 meses, sendo 29,0 meses no gênero masculino (n=64) e 45,6 meses no gênero feminino (n=36), sem diferença estatisticamente significante (p=0,054) (Tabela 4).
Não houve diferença significante na comparação da idade e gravidade da sepse à admissão (p=0,086) (Tabela 5).
Tabela 4. Número absoluto (N), média, mediana, desvio-padrão, valor mínimo e máximo da idade, em
meses, em relação ao gênero, nos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
N Média Desvio Padrão
Mínimo Mediana Máximo
Masculino 64 29,0 42,6 1,0 10,2 176,8
Feminino 36 45,6 50,0 1,1 21,0 180,6
Total 100 34,9 45,8 1,0 13,3 180,6
p=0,693 (probabilidade do teste t de Student [BLOOM])
Tabela 5. Número absoluto (N), média, mediana, desvio-padrão, valor mínimo e máximo da idade, em
meses, em relação à gravidade da doença, nos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
N Média Desvio Padrão
Mínimo Mediana Máximo
Sepse 8 7,5 7,0 1,3 6,0 20,6
Sepse Grave 92 37,3 47,0 1,0 14,8 180,6
Total 100 34,9 45,8 1,0 13,3 180,6
p=0,086 (probabilidade do teste t de Student [BLOOM])
7.3. Análise comparativa das variáveis epidemiológicas, clínicas e evolutivas entre os grupos sobrevida e óbito.
Na comparação das variáveis gênero, idade, presença de comorbidades, esquema vacinal e uso de antibioticoterapia prévia, não foram encontradas diferenças significantes entre os grupos sobrevida e óbito (Tabela 6). Nas variáveis clínicas a presença de complicações durante a internação foi fator de risco associado ao óbito (RCP=21,16) (p<0,001) (Tabela 7). Na análise das variáveis evolutivas, todas apresentaram diferenças significantes na comparação entre os grupos sobrevida e óbito (Tabela 8).
Tabela 6. Número absoluto, porcentagem e comparação entre os grupos óbito e sobrevida nas variáveis
gênero, idade, presença de comorbidades, esquema vacinal e antibioticoterapia prévia, nos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Óbito Sobrevida Total p RCP IC95% N % N % Gênero Masculino 7 10,9 57 89,1 64 0,239 0,51 0,16 - 1,59 Feminino 7 19,4 29 80,6 36 Idade (meses) < 3 2 7,4 25 92,6 27 1,00 3-12 3 14,3 18 85,7 21 0,641 § 2,08 0,31 - 13,78 12-36 5 23,8 16 76,2 21 0,214 § 3,90 0,67 - 22,61 >36 4 12,9 27 87,1 31 0,675 § 1,85 0,31 - 11,0 Comorbidades Sim 6 22,2 21 77,8 27 0,194 § 2,32 0,72 - 7,46 Não 8 11,0 65 89,0 73 Esquema vacinal incompleto 8 11,6 61 88,4 69 0,354 § 0,54 0,14 - 1,74 completo 6 19,4 25 80,6 31 Antibiótico prévio Sim 1 4,5 21 95,5 22 0,294 § 0,23 0,03 - 1,93 Não 13 16,7 65 83,3 78 Internação 48h < 48h 13 15,7 70 84,3 83 0,453 § 2,97 0,36 - 24,39 > 48h 1 5,9 16 94,1 17
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher (§); RCP - Razão de chance prevalente; IC95% - intervalo de confiança de 95% da RCP.
Tabela 7. Número absoluto, porcentagem e comparação entre os grupos óbito e sobrevida nas variáveis
pressão arterial, tempo de enchimento capilar, gravidade do quadro clínico à admissão e complicações, dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Óbito Sobrevida Total p RCP IC95% N % N % Pressão arterial diminuída 1 10,0 9 90,0 10 1,000 § 0,77 0,09 - 6,71 normal/ aumentada 10 12,7 69 87,3 79 Enchimento capilar alterado 12 17,1 58 82,9 70 0,219 § 2,89 0,61 -13,83 normal 2 5,0 38 95,0 40 Gravidade do quadro clínico
sepse grave 14 15,2 78 84,8 92 0,596 § indeterminado
sepse 0 0,0 8 100,0 8
Complicações
Sim 12 38,7 19 61,3 31 < 0,001 § 21,16 4,35 - 102,85
Não 2 2,9 67 97,1 69
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher (§); RCP - Razão de chances prevalente; IC95% - intervalo de confiança de 95% da RCP.
Tabela 8. Número absoluto (N), média e mediana do tempo de uso de antibiótico, tempo de ventilação
mecânica, tempo de uso de droga vasoativa e tempo de internação (em dias), e análise comparativa nos grupos sobrevida e óbito dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Óbito Sobrevida
Total p N Média Mediana N Média Mediana
Tempo de uso de antibioticoterapia 14 2,79 1,5 86 11,12 10,0 100 p<0,001 Tempo de ventilação mecânica 14 2,79 1,5 71 7,32 6,0 85 p<0,001 Tempo de uso de droga vasoativa 14 2,79 1,5 65 3,89 3,0 79 p=0,008 Tempo de internação 14 2,79 1,5 86 9,44 8,5 100 p<0,001
7.4. Tipos de complicações e análise comparativa das variáveis epidemiológicas, clínicas e evolutivas entre os grupos com e sem complicações.
Na amostra estudada, a média de idade (em meses) foi maior no grupo com complicações (47,1) que no grupo sem complicações (29,5), sendo essa diferença significante (p=0,035).
As complicações foram: derrame pleural (9), disfunção múltipla de órgãos e sistemas (5), insuficiência renal (4), abscesso (4), parada cardiorrespiratória revertida (3), pneumotórax (2), pancreatite (1), meningite asséptica (1), coagulação intravascular disseminada (1), derrame articular (1) e insuficiência cardíaca (1). A maior parte dos pacientes (82,3%) encaminhados da enfermaria do HMMG ou de outros hospitais não apresentou complicações (um caso de derrame pleural e dois casos de pneumotórax). Na análise das variáveis epidemiológicas (Tabela 9) houve maior número de complicações no grupo com idade maior de 36 meses, com diferença significante (p=0,049). Nas variáveis clínicas (Tabela 10) a perfusão alterada mostrou-se como fator de risco para complicações.
Tabela 9. Número absoluto, porcentagem e comparação da presença ou ausência de complicações nas
variáveis gênero, idade, presença de comorbidades, esquema vacinal e antibioticoterapia prévia, dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Com complicações
Sem
complicações Total p RCP IC95%
N % N % Gênero Masculino 19 29,7 45 70,3 64 0,705 0,84 0,35 - 2,03 Feminino 12 33,3 24 66,7 36 Idade (meses) < 3 5 18,5 22 81,5 27 1,00 3-12 6 28,6 15 71,4 21 0,498 § 1,76 0,45 - 6,83 12-36 6 28,6 15 71,4 21 0,498 § 1,76 0,45 - 6,83 >36 14 45,2 17 54,8 31 0,049 § 3,62 1,09 - 12,05 Comorbidades Sim 9 33,3 18 66,7 27 0,759 1,16 0,45 - 2,98 Não 22 30,1 51 69,9 73 Esquema vacinal incompleto 20 29,0 49 71,0 69 0,516 0,74 0,30 - 1,83 completo 11 35,5 20 64,5 31 Antibiótico prévio Sim 8 36,4 14 63,6 22 0,538 1,37 0,50 - 3,70 Não 23 29,5 55 70,5 78 Internação 48h < 48h 28 33,7 55 66,3 83 0,191 2,37 0,63 - 8,96 > 48h 3 17,6 14 82,4 17
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher (§); RCP - Razão de chances prevalente; IC95% - intervalo de confiança de 95% da RCP.
Tabela 10. Número absoluto, porcentagem e comparação da presença ou ausência de complicações nas
variáveis pressão arterial, tempo de enchimento capilar e gravidade do quadro clínico à admissão, dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Com complicações
Sem
complicações Total p RCP IC95%
N % N % Pressão arterial diminuída 3 30,0 7 70,0 10 1,000 § 0,98 0,23 - 4,12 normal/ aumentada 24 30,4 55 69,6 79 Enchimento capilar alterado 26 37,1 44 62,9 70 0,042 2,95 1,01 - 8,66 normal 5 16,7 25 83,3 30 Gravidade do quadro clínico
sepse grave 31 33,7 61 66,3 92 0,055 § indeterminado
sepse 0 0,0 8 100,0 8
N- frequência absoluta; % - frequência relativa; p - probabilidade do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher (§); RCP - Razão de chances prevalente; IC95% - intervalo de confiança de 95% da RCP.
7.5. Análise comparativa das variáveis evolutivas, segundo a gravidade do quadro clínico.
Não foi observada diferença significante na comparação entre os casos de sepse e sepse grave, com relação aos tempos de uso de antibioticoterapia, de ventilação mecânica, de uso de droga vasoativa e de internação (Tabela 11).
Tabela 11. Número absoluto (N), média e mediana, em dias, dos grupos de sepse e sepse grave em
relação aos tempos de antibioticoterapia, de ventilação mecânica e de uso de droga vasoativa, nos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
Sepse Grave Sepse
Total p N Média Mediana N Média Mediana
Tempo de uso de antibioticoterapia 92 9,96 10,0 8 9,88 10,0 100 0,602 Tempo de ventilação mecânica 79 6,54 5,0 6 7,00 6,5 85 0,575 Tempo de uso de droga vasoativa 74 3,76 3,0 5 2,80 3,0 79 0,720 Tempo de internação 92 8,60 7,0 8 7,50 7,0 100 0,899
7.6. Culturas e agentes etiológicos
Dos 100 casos avaliados durante os anos de 2011, 2012 e 2013 foram observadas 36 culturas positivas (36%) sendo que destas, 7 foram coletadas após 48 horas do diagnóstico da sepse (19,4% das culturas positivas). A maior positividade dos exames foi na hemocultura (25 casos), seguida pela urocultura (13 casos). Outros sítios infecciosos foram líquido cefalorraquidiano, abscesso e líquidos cavitários (Tabela 12).
Tabela 12. Número absoluto e porcentagem das culturas coletadas dos pacientes com diagnóstico de
sepse admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
2011 2012 2013 Total N % N % N % N % Culturas Negativa 23 60,5 25 73,6 16 57,1 64 64,0 Positiva hemocultura 5 13,2 5 14,7 4 14,3 14 14,0 urocultura 4 10,6 2 5,9 2 7,1 8 8,0 hemocultura+urocultura 1 2,6 1 2,9 3 10,7 5 5,0 hemocultura+liquor 3 7,9 0 0 1 3,6 4 4,0 hemocultura+abscesso 1 2,6 0 0 1 3,6 2 2,0 líquidos cavitários 1 2,6 1 2,9 0 0 2 2,0 líquor 0 0 0 0 1 3,6 1 1,0
N- frequência absoluta; % - frequência relativa
Não houve diferença entre os grupos com cultura positiva e negativa, comparados na variável do uso de antibiótico prévio à admissão na UTIP (Tabela 13).
Tabela 13. Número absoluto, porcentagem e comparação das variáveis, positividade das culturas e uso de
antibiótico prévio dos pacientes com diagnóstico de sepse, admitidos em UTIP.
Uso de antibiótico prévio
Total p Sim Não N % N % Culturas Positiva 8 22,2 28 77,8 36 0,968 Negativa 14 21,9 50 78,1 64
Os agentes infecciosos mais comuns foram Staphylococcus aureus (25% das culturas positivas), Klebsiella pneumoniae (19,5%), Neisseria meningitidis (13,9%),
Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli (8,3% cada um). Outros agentes
encontrados foram: Streptococcus pneumoniae (2), Streptococcus pyogenes (1),
Serratia marcescens (1), Enterococcus faecalis (1), Staphylococcus haemolyticus (1) e Enterobacter aerogenes (2), os dois últimos em pacientes provenientes da enfermaria
(Tabela 14). A distribuição dos agentes etiológicos conforme o sítio de cultura está ilustrada na Tabela 15.
Tabela 14. Número absoluto e porcentagem dos agentes bacterianos isolados nas culturas positivas dos
pacientes com diagnóstico de sepse admitidos em UTIP, nos anos de 2011, 2012 e 2013.
2011 2012 2013 Total N % N % N % N % Culturas positivas Staphylococcus aureus 5 33,3 0 0 4 33,3 9 25,0 Klebsiella pneumoniae 1 6,7 2 22,2 4 33,3 7 19,5 Neisseria meningitidis 2 13,2 2 22,2 1 8,3 5 13,9 Escherichia coli 3 20,0 0 0 0 0 3 8,3 Pseudomonas aeruginosa 1 6,7 0 0 2 16,8 3 8,3 Streptococcus pneumoniae 1 6,7 1 11,1 0 0 2 5,5 Enterobacter aerogenes 0 0 2 22,2 0 0 2 5,5 Streptococcus pyogenes 1 6,7 0 0 0 0 1 2,8 E.coli ESBL 0 0 1 11,1 0 0 1 2,8 Serratia marcescens 1 6,7 0 0 0 0 1 2,8 Enterococcus faecalis 0 0 0 0 1 8,3 1 2,8 Staphylococcus haemolyticus 0 0 1 11,1 0 0 1 2,8
Tabela 15. Número absoluto dos agentes bacterianos isolados nas culturas positivas dos pacientes com
diagnóstico de sepse admitidos em UTIP.
Culturas positivas Hemocultura Urocultura Líquor Líquido
pleural Abscesso Staphylococcus aureus 9 - - 1 - Klebsiella pneumoniae 5 3 1 - - Neisseria meningitidis 4 - 3 - - Escherichia coli - 4 - - 1 Pseudomonas aeruginosa 2 2 - - - Streptococcus pneumoniae - - - 1 1 Enterobacter aerogenes 2 1 - - - Streptococcus pyogenes 1 - - - 1 E.coli ESBL - 2 - - - Serratia marcescens 1 - 1 - - Enterococcus faecalis - 1 - - - Staphylococcus haemolyticus 1 - - - - Total 28 13 5 2 3 8. DISCUSSÃO 8.1. Agentes etiológicos
No presente estudo observamos uma baixa positividade nas culturas coletadas (36% dos casos), o que pode ser explicado por diversos fatores, tais como tempo de coleta da cultura e terapêutica instituída no serviço de origem. Estudos semelhantes realizados com dados de sepse em pediatria encontraram um diagnóstico microbiológico, com culturas positivas, em porcentagens que variam de 37,6% (HARTMAN, 2013) a 88% (SHIME, 2012) dos casos, sendo os números de 48,5% na Colômbia (JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012), 50% (KUTKO, 2003) e 51% (MARTIN, 2003) nos Estados Unidos, 78,7% na Espanha (PÉREZ, 2014).
Estudo de Singapura com pacientes adultos internados em UTI com diagnóstico de sepse mostrou que os casos com culturas negativas apresentavam menor número de pacientes com comorbidades e alterações de sinais vitais, menores níveis de procalcitonina, menores escores de gravidade e evolução em menor número para falência de sistemas. Na análise univariada, estes pacientes apresentaram menor tempo de internação e menor mortalidade. Entretanto, após ajuste para todas as
variáveis, a positividade nas culturas não representou fator de risco para mortalidade. Os casos com culturas positivas representaram 58,5% da amostra, sendo que 54,5% destes apresentaram bacteremia na evolução (PHUA, 2013).
O patógeno mais prevalente no presente estudo (Staphylococcus aureus) confirma a tendência de mudança no perfil etiológico da sepse em Pediatria desde a introdução das vacinas de pneumococo e meningococo. Vários estudos, realizados em diferentes lugares do mundo, também encontraram o Staphylococcus aureus como principal agente etiológico identificado nas culturas de crianças internadas em UTIP com diagnóstico de sepse (RIBEIRO, 1999; WATSON, 2003; GAINES, 2012; JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012; HARTMAN, 2013), incluindo o Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (SHIME, 2012).
A Klebsiella pneumoniae, a bactéria Gram negativa com maior número de casos neste estudo (19,5%), teve prevalência semelhante à verificada em outro estudo brasileiro (22,6%) (RIBEIRO, 1999). Trabalhos internacionais obtiveram este patógeno em 3,8% a 9,7% das culturas positivas (GAINES, 2012; JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012; SHIME, 2012; PÉREZ, 2014).
A incidência de infecções por Neisseria meningitidis parece apresentar tendência de diminuição nos estudos, o que pode ser influência da vacinação realizada em crianças a partir dos três meses de idade. Estudo multicêntrico americano, com dados de 1995 a 2005 obteve dados que confirmam essa tendência de queda nos casos de sepse por meningococo. Em 1995 a porcentagem desse patógeno entre as crianças com sepse foi de 1,2%, seguido de 0,7% em 2000 e 0,4% em 2005 (HARTMAN, 2013). As incidências em diversos estudos variaram de 22,8% na Espanha a 0% no Japão, sendo também próxima de zero (0,3%) em estudo colombiano (JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012; SHIME, 2012; PÉREZ, 2014). A prevalência no presente estudo (13,9%) é maior que nos últimos estudos, embora também tenhamos observado queda progressiva no número de casos durante o período de coleta de dados (de 13,3% em 2011 para 8,3% em 2013). A baixa porcentagem das culturas positivas (36%) pode ter influenciado esse resultado.
O Streptococcus pneumoniae, um dos principais agentes etiológicos em Pediatria na era pré-vacina, apresentou-se como o sexto agente etiológico mais prevalente neste estudo (5,5% das hemoculturas positivas). A prevalência observada está próxima da literatura, que apresenta dados de 2,9% a 11,8% (WATSON, 2003; GAINES, 2012; JARAMILLO-BUSTAMANTE, 2012; SHIME, 2012; PÉREZ, 2014). Estudo comparativo
