PROPOSTA DE FORMULAÇÕES PARA EXCIPIENTES-PADRÃO DE FÁRMACOS CLASSIFICADOS PELO SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO
BIOFARMACÊUTICA
MIRANDA, Letícia Paula (Farmácia Unitri, letícia.paula.miranda@gmail.com) CARDOSO, Mayara Gois(Farmácia Unitri, mayaragc@hotmail.com)
MORAES, Anamaria Junqueira de (Docente Farmácia Unitri, Correspondência: junqueirademoraes@bol.com.br)
RESUMO
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica, SCB, estabelecido por AMIDON et al. (1995) organizou fármacos em quatro classes, de classe I com altas solubilidade e permeabilidade, de classe II com baixa solubilidade e alta permeabilidade, de classe III com alta solubilidade e baixa permeabilidade e de classe IV com baixas solubilidade e permeabilidade. A biodisponibilidade dos fármacos via oral é influenciada por diversos fatores, principalmente solubilidade e permeabilidade, sendo necessário minimizar esta influência através da incorporação de substâncias que os melhorem (BRASIL, 2007). Os excipientes farmacêuticos possuem inúmeros representantes com funções variadas (ANSEL et al.,2000), sendo adequado para seleção, estudos das características dos fármacos, dos próprios excipientes e da estabilidade gerada nas formulações (BRASIL, 2007). O objetivo desse trabalho é propor quatro formulações para serem usadas como excipientes-padrão para as classes do SCB para manipulação em cápsulas, a fim de favorecer a biodisponibilidade destes. A metodologia seguida foi leitura, análise e documentação bibliográfica sobre diversos excipientes, suas funções e compatibilidades, além de estudo aprofundado e comparativo do material analisado e posterior proposição das fórmulas. Dentre os excipientes selecionados estão: celulose microcristalina, aerosil, lauril sulfato de sódio, amido, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, manitol, polissorbato 80 e docusato sódico.
INTRODUÇÃO
O setor magistral tem tido a necessidade de aperfeiçoamento constante quanto à qualidade, tanto de produtos, de processos quanto de relações humanas. A ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária, tem dado atenção especial para o setor através das resoluções que dispõem sobre as Boas Práticas de Manipulação, BPM. A RDC 87/2008 que dá novas alterações à RDC 67/2007, instrui os estabelecimentos quanto as diretrizes a serem seguidas para a execução das BPM, além de preconizar especificamente que os excipientes utilizados na manipulação de medicamentos devem ser padronizados de acordo com embasamento técnico-científico (BRASIL, 2008). Os excipientes têm papel importante na qualidade, segurança e no desempenho dos medicamentos e exercem influência in vitro e in vivo na liberação dos fármacos a partir das cápsulas (VILLANOVA, 2009).
A biodisponibilidade é um dos fatores determinantes da eficácia clínica de um fármaco e depende diretamente das propriedades de solubilidade e permeabilidade deste fármaco. Baseado nestas propriedades, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), consolidou-se como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos. O SCB tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas devido às limitações técnicas e econômicas, assim sendo a avaliação das propriedades de solubilidade e permeabilidade dos fármacos oferece indicações sobre a eficácia dos medicamentos, sem trazer riscos à população (DEZANI, 2010). O SCB estabelece quatro classes de fármacos, classes I, II, III, IV. Os de classe I apresentam alta solubilidade e alta permeabilidade, os de classe II baixa solubilidade e alta permeabilidade, os de classe III alta solubilidade e baixa permeabilidade e os de classe IV baixa solubilidade e permeabilidade (CAMPOS, 2008).
Os fármacos, raras vezes são administrados isoladamente, geralmente fazem parte de uma formulação combinada com um ou mais agentes não farmacológicos com funções de solubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsificar, estabilizar, conservar, colorir, flavorizar, enfim possibilitar a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes. O uso seletivo desses agentes não farmacológicos, denominados excipientes farmacêuticos, resulta em formas farmacêuticas variadas. Os excipientes são adicionados às formulações para melhorar e possibilitar sua ação terapêutica, podendo atuar permitindo a mudança físico-química dos fármacos, como por exemplo, aumentando a solubilidade (ANSEL et al.,2000).
Este trabalho tem como objetivo propor quatro formulações para serem usadas como excipientes-padrão para a manipulação de cápsulas contendo os fármacos pertencentes às quatro classes do SCB, a fim de favorecer a biodisponibilidade destes.
METODOLOGIA
A metodologia seguida foi leitura, análise e documentação bibliográfica sobre as diversas classes de excipientes, suas funções e compatibilidades, além de estudo aprofundado e comparativo do material analisado e posterior proposição de quatro formulações.
Para a coleta de informações foram utilizados artigos publicados em periódicos relacionados à saúde, farmácia magistral e aos medicamentos contidos na base de dados SCIELO, literaturas clássicas de farmácia, dissertações de mestrado e doutorado, artigos técnicos e pesquisas em entidades coletivas: ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
O SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica, SCB, foi proposto por Amidon et al. em 1995 para distinguir os fármacos em relação à sua solubilidade fisiológica (alta ou baixa) e permeabilidade intestinal (alta ou baixa). Esta classificação se tornou uma ferramenta importante para prever o comportamento “in vivo” de um fármaco formulado levando-se em conta o ensaio de dissolução “in vitro” deste, sendo também decisivo no desenvolvimento de metodologias para os testes de dissolução. Baseado na solubilidade, permeabilidade gastrintestinal e consequentemente na absorção de fármacos, o SCB subdivide os fármacos em quatro classes.
Classe I: composta por fármacos com alta solubilidade e alta permeabilidade,
que se dissolvem rapidamente quando administrados em formas farmacêuticas de liberação imediata e são também, transportados rapidamente pela parede do intestino (AULTON, 2005). Alguns dos fármacos pertencentes à classe I estão demonstrados no quadro 1.
Quadro 1: Fármacos pertencentes à classe I. Fármacos Alprazolam Amitriptilina Azitromicina Besilato de Amlodipina Cloridrato de Diltiazem Cloridrato de Fluoxetina Cloridrato de Labetalol Cloridrato de Paroxetina Cloridrato de Propranolol Cloridrato de Sertralina Cloridrato de Verapamil Digoxina Domperidona Isoniazida Lorazepam Maleato de Enalapril Prednisona Ramipril Tartarato de Metoprolol Fonte: Adaptado VILLANOVA (2009).
Classe II: esta classe é composta por fármacos que apresentam baixa solubilidade e alta permeabilidade, sendo sua velocidade de dissolução a etapa limitante da velocidade de absorção oral (AULTON, 2005). Esse grupo tem sido o alvo principal de estudos em tecnologia farmacêutica justamente por apresentarem problemas de dissolução e não de permeabilidade membranar, em se tratando de administração via oral. Alterações podem então ser feitas na formulação do medicamento para melhorar esta solubilidade, sem partir para modificações moleculares (LIRA, 2004). O quadro abaixo cita alguns fármacos pertencentes à classe II e a sua solubilidade em água e solventes auxiliares.
Quadro 2: Fármacos pertencentes à classe II. Fármacos Albendazol Carvedilol Cetoprofeno Cloroquina Dexametasona Diazepam Espironolactona Fenitoína Sódica Itraconazol Lamotrigina Loratadina Lorazepam Lovastatina Nifedipina Nimesulida Ritonavir Ursodil Fonte: FERREIRA, 2008.
Classe III: os fármacos da classe III se caracterizam por apresentar alta solubilidade e baixa permeabilidade, sendo a permeação do fármaco através da membrana intestinal a etapa limitante no processo de absorção (FLACH &DALLA, 1999). Apesar de apresentarem boa solubilidade, têm dificuldade de passar através da parede do intestino com uma velocidade suficiente para que haja uma absorção completa (AMARAL, 2003). O quadro 3 mostra alguns fármacos da classe III.
QUADRO 3 - Fármacos pertencentes à classe III. Fármacos Acetominofeno Acido ascórbico Acetilcisteína Atenolol Captopril Cefaclormonoidratado Cimetidina Ciprofloxacina cloridrato Codeína fosfato Ranitidina cloridrato Salbutamol (albuterol) Lamivudina Lisonopril desidratado Losartana potássica Metaclopramida cloridrato Metildopa Fonte: Adaptado de VILLANOVA (2009)
Classe IV: são fármacos que apresentam baixa solubilidade e baixa permeabilidade, sendo classificados como escassamente solúveis e pouco permeáveis e apresentando baixa biodisponibilidade oral (AULTON, 2005). Alguns dos fármacos pertencentes a esta classe estão elencados no quadro 4:
Quadro 4: Fármacos pertencentes à classe IV do SCB
Acetazolamida Ácido nalidíxico
Allopurinol Amoxicilina triidratada
Azatioprina Carbocisteína Dapsona Doxiciclina Eritromicina Famotidina Furosemida Glicazida Glipizida Griseofulvina Meloxicam Mesalazina
Nitrofurantoína Oxcarbazepina Oxicodona Paracetamol Pirimetamina Propiltiouracil Ritonavir Sulfadiazina Sulfametoxazol Teofilina Trimeotoprima Fonte: FERREIRA, 2008
A solubilidade de um fármaco pode ser determinada através da sua dissolução em meio aquoso. Este fenômeno é importante pois é condicionante para se ter absorção sistêmica. Para que um fármaco se solubilize e possa ser absorvido, inicialmente deve ocorrer a desintegração da forma farmacêutica sólida em pequenas partículas contendo os fármacos e excipientes (BONAMICI, 2009).
A velocidade de dissolução pode ser o fator limitador da absorção, pois a solubilização no meio é condição essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo (BARCELLOS, 1998). Quando a velocidade de dissolução de um fármaco no organismo é o fator limitante, tudo que a afeta influenciará também a absorção, consequentemente a velocidade de dissolução poderá alterar o início, a intensidade e a duração da resposta, além de controlar a biodisponibilidade (ANSEL et al., 2000). Se a solubilidade de um fármaco for menor que a desejada, é preciso considerar seu aprimoramento, através da adição ou substituição de excipientes que aumentem a solubilidade.
A permeabilidade dos fármacos é baseada diretamente na extensão da absorção intestinal em humanos ou indiretamente, por medidas de taxas de transferências de massa através da membrana intestinal humana, sendo definida teoricamente como a permeabilidade efetiva do fármaco na parede do jejuno (BRASIL, 2002). Quando se administra por via oral, as formas farmacêuticas são inicialmente deglutidas, ocorrendo pouca absorção até que o fármaco alcance o intestino delgado (RANG E DALE, 2001). O processo de absorção do fármaco está relacionado com a permeabilidade do mesmo através das membranas biológicas, sendo esta portanto influenciada por características físico-químicas como a sua lipossolubilidade (BARCELLOS, 1998). Fármacos de alta permeabilidade são geralmente aqueles estáveis nas condições do trato gastrintestinal e que apresentam biodisponibilidade absoluta maior que 90%, ou aqueles para os quais essa propriedade foi determinada experimentalmente (BRASIL, 2002).
EXCIPIENTES FARMACÊUTICOS
O conceito tradicional de excipiente farmacêutico postula-os como substâncias que não apresentam funções farmacológicas e que são inseridos em uma formulação para facilitar sua administração e promover sua preservação. A qualidade destes excipientes está intimamente ligada à qualidade do medicamento e sua ação terapêutica esperada no organismo (LIRA, 2004).
As fórmulas farmacêuticas podem ser compostas por diversas classes de excipientes como diluentes, absorventes, veículos, agentes suspensores, revestimentos, agentes estabilizantes, flavorizantes, corantes, edulcorantes, agentes molhantes, desagregantes, deslizantes, dentre outros (FERREIRA, 2008). Porém as que apresentam importância para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral são: dessecantes, desintegrantes, diluentes, lubrificantes e molhantes.
Os dessecantes, são substâncias que por serem higroscópicas, protegem a formulação contra umidade. Os desintegrantes ou desagregantes são utilizados para acelerar a desintegração das formas farmacêuticas sólidas em água ou nos líquidos do organismo. A presença do agente desintegrante na formulação visa facilitar a desagregação da forma farmacêutica, aumentando a área superficial e promovendo a dissolução do fármaco (VILLANOVA, 2009). Os diluentes são substâncias geralmente inertes, adicionadas ao fármaco com a finalidade de fornecer formas farmacêuticas sólidas com volume adequado. A presença de diluentes muito hidrofílicos como a lactose, pode aumentar a captura de líquidos e, conseqüentemente aumentar a molhabilidade das partículas, acelerando a velocidade de liberação dos fármacos. Os lubrificantes favorecem o fluxo dos pós, facilitando seu deslocamento no momento do preparo. Os agentes molhantes quando adicionados à formulação, aumentam a molhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissolução do fármaco. (FERREIRA, 2008).
PROPOSIÇÃO DAS FÓRMULAS DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA OS FÁRMACOS CLASSIFICADOS PELO SCB
1. Seleção de excipientes
Foi realizada uma pesquisa dos medicamentos industrializados e comercializados na forma farmacêutica cápsula que contivessem fármacos de cada uma das classes. As fórmulas foram analisadas e a partir destas foram relacionados, no quadro 5, os excipientes mais utilizados e que tivessem alguma relação com os aspectos de solubilidade e permeabilidade.
Quadro 5 – Excipientes pré-selecionados para compor a fórmula padrão. Amido Glicolato de Sódio Lactose Anidra
Amido de Milho Lactose Monoidratada
Carragenina Lauril Sulfato de Sódio
Celulose Microcristalina Manitol
Croscarmelose Sódica Metabissulfito de Sódio Dióxido de Silício Coloidal – Aerosil Metilcelulose
Docusato sódico Polissorbatos 20, 60, 80 Edetato Dissódico – EDTA Sacarose
Goma Xantana Sorbato de Potássio
Glicolato sódico de amido Talco
2. Proposição das formulações
Através da pré-seleção dos excipientes, foram escolhidos os mais adequados a cada classe do SCB, a fim de melhorar a permeabilidade e solubilidade dos fármacos. Além disso, a concentração de cada excipiente selecionado foi proposta de acordo com as faixas usuais descritas em literatura.
A. Para os fármacos da Classe I
Devido os poucos problemas de biodisponibilidade apresentados pelos fármacos da classe I, a escolha dos excipientes para compor a formulação padrão se tornou mais simples. Foram levados em consideração apenas os
aspectos técnicos comuns às cápsulas, isto é, foram selecionados excipientes das classes dessecante, lubrificante e diluente. O aerosil foi escolhido por contribuir na diminuição da higroscopia, aumentando a estabilidade do fármaco frente à umidade, além de manter a distribuição do pó uniforme e auxiliar na encapsulação. O talco foi selecionado, pois, além de ser ótimo lubrificante e facilitar o fluxo dos pós, tem também efeito secante, favorecendo a estabilidade da fórmula. Já o amido foi escolhido devido a não toxicidade, por não causar irritação, além de ser um diluente hidrofílico que contribui com a dissolução e não apresentar nenhum relato de incompatibilidades.
A fórmula para o excipiente padrão para os fármacos da classe I do SCB está representada no tabela 1.
Tabela 1: Fórmula padronizada para os fármacos da classe I
Excipientes Quantidade (% p/p) Classe
Aerosil (dióxido de silício coloidal)
1,0 Dessecante
Talco 30,0 Diluente/Lubrificante
Amido q.s.p. 100,0 Diluente
B. Para os fármacos da Classe II
Os fármacos dessa classe têm um fator limitante da absorção que é a solubilidade. Para estes fármacos que apresentam baixa solubilidade e alta permeabilidade é recomendável optar por excipientes que favoreçam a dissolução, isto é, diluentes solúveis, dessecantes, agentes molhantes e agentes desintegrantes. Os estudos realizados mostraram que os agentes molhantes e agentes desintegrantes são os principais excipientes que afetam a biodisponibilidade dos fármacos. Foram então escolhidos de forma a proporcionar o aumento da solubilidade e conseqüente aumento na biodisponibilidade.
O aerosil foi escolhido como dessecante e facilitador do fluxo. Como agente molhante foi selecionado o lauril sulfato de sódio por ser um tensoativo que diminui a tensão superficial e melhora a molhabilidade dos fármacos em água, apresentando capacidade de aumentar sua solubilidade. A partir das análises sobre os agentes desintegrantes, foi possível perceber que o amido glicolato de sódio interfere na formulação aumentando a solubilidade dos fármacos e facilitando a desintegração dos mesmos, sendo então um excipiente facilitador da dissolução. O manitol apresentou-se como melhor opção para ser usado como diluente em cápsulas de baixa solubilidade, por apresentar compatibilidade com os demais excipientes da formulação, ser solúvel e auxiliar na desintegração (VILLANOVA; SÁ, 2009).
A fórmula para o excipiente-padrão para os fármacos da classe II do SCB está representada no tabela 2.
Tabela 2: Fórmula padronizada para os fármacos da classe II
Excipientes Quantidade (% p/p) Classe
Aerosil (dióxido de silício coloidal)
0,5 Dessecante
Lauril sulfato de sódio 1,5 Agente molhante Amido glicolato de
sódio
3,0 Desintegrante
Manitol q.s.p. 100,0 Diluente
C. Para os fármacos da Classe III
A permeabilidade à membrana biológica é considerada como passo limitante do processo de absorção dos fármacos da classe III. Foram sugeridos para composição da fórmula de excipiente-padrão excipientes que favoreçam a permeabilidade dos fármacos, aumentando assim, sua biodisponibilidade.
O pequeno tamanho das partículas do aerosil/dióxido de silício coloidal e sua grande área de superfície proporcionam características desejáveis de fluxo, sendo selecionado como adsorvente, dessecante e deslizante. O lauril sulfato de sódio é empregado como agente molhante e lubrificante de cápsulas. Tem sido empregado como agente molhante para aumentar a dissolução e biodisponibilidade de fármacos veiculados em formas farmacêuticas sólidas e também para neutralizar forças eletrostáticas e aumentar moderadamente a permeabilidade dos fármacos por três horas. A celulose microcristalina pode ser usada tanto como diluente, quanto como lubrificante, desagregante e adsorvente. Apesar de ser insolúvel na água, auxilia na desagregação da forma farmacêutica sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente. Como diluente, foi escolhido o amido, um polissacarídeo de origem vegetal, que apesar de insolúvel em água, não interfere na solubilidade do fármaco veiculado. O amido é um diluente de primeira escolha por não apresentar incompatibilidade entre os fármacos. É necessário associá-lo a outro diluente por ser coesivo e apresentar pobre característica de fluxo. Nessa fórmula, ele é associado com a celulose microcristalina, que é um bom diluente para cápsulas que apresentam fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento e auxiliando na desagregação da forma farmacêutica.
A fórmula para o excipiente-padrão para os fármacos da classe II do SCB está representada na tabela 3.
Tabela 3: Fórmula padronizada para os fármacos da classe III
Excipientes Quantidade (% p/p) Classe
Aerosil (dióxido de sílicio coloidal)
0,5 Dessecante/Deslizante
Lauril sulfato de sódio 2,0 Agente Molhante Celulose
microcristalina
25,0 Diluente
Amido q.s.p. 100,0 Diluente
D. Para os fármacos da Classe IV
Foram selecionados excipientes com características para favoráveis tanto à solubilidade quanto à permeabilidade pois, os fármacos desta classe IV tem estas características desprivilegiadas.
Foi determinado que a melhor composição para este excipiente-padraão seria a partir de dessecante, desintegrantes, diluentes e molhantes.
Tabela 4: Fórmula padronizada para os fármacos da classe IV
Excipientes Quantidade (% p/p) Classe
Aerosil(Dióxido de silício coloidal)
0,5 Deslizante
Polissorbato 80 2,0 Agente molhante
Lauril Sulfato de Sódio 2,0 Agente molhante Docusato sódico 0,5 Desintegrante e agente
molhante
Amido q.s.p 100,0 Diluente
O aerosil /dióxido de silício coloidal foi selecionado na classe dos agentes dessecantes na concentração de 0,5%, por ter função dessecante e antiaderente. Na classe dos agentes molhantes foi escolhido o lauril sulfato de sódio, que é um tensoativo solúvel em água, usado para aumentar a dissolução e biodisponibilidade dos fármacos além de favorecer a permeabilidade cutânea. Também o docusato sódico que além de molhante também agiria como
desintegrante. Ainda na classe dos molhantes, foi selecionado o polissorbato 80, que é um bom solubilizante e tanto o lauril sulfato de sódio, quanto o docusato sódico e o polissorbato 80, favorecem a dissolução dos fármacos e melhoram a solubilidade e absorção. Por fim, como diluente foi escolhido o amido que não possui relato de incompatibilidades e é amplamente utilizado no preparo de cápsulas, além de ter um custo interessante.
CONCLUSÃO
A utilização de excipientes específicos que ajam favorecendo a liberação e absorção dos fármacos é essencial ao bom desempenho terapêutico dos medicamentos.
Através do SCB, do agrupamento dos fármacos, a elaboração de excipientes que pudessem favorecer características desprivilegiadas se tornou menos trabalhosa. Para a elaboração de uma fórmula de excipiente-padrão, as características dos fármacos e principalmente dos excipientes devem ser exaustivamente analisadas.
Dentre todas as classes de excipientes existentes e seus inúmeros constituintes, foram selecionados aqueles que mais contribuíram quanto a solubilidade e/ou permeabilidade dos fármacos, os quais foram: celulose microcristalina, aerosil, lauril sulfato de sódio, amido, amido glicolato de sódio, aerosil (dióxido de silício coloidal), manitol, polissorbato 80 e docusato sódico.
Logo, a padronização de excipientes se torna um fator importante para que os medicamentos tenham maior segurança e qualidade final.
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