MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Uso da levotiroxina no controlo de nódulos
tiroideus benignos
Sofia Maria da Silva Pereira Castro
M
2019
Uso da levotiroxina no controlo de nódulos
tiroideus benignos
Artigo de Revisão Bibliográfica
Estudante
Sofia Maria da Silva Pereira Castro
Nº de aluno: 201306151
6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Correio eletrónico: sofiapereira17@gmail.com
Orientadora
Dr.ª Maria Raquel Peixoto Braga
Assistente Graduada de Medicina Geral e Familiar na USF Lagoa, ULS
Matosinhos
Docente Auxiliar Convidada do Instituto de Ciências Biomédicas Abel
Salazar
Coorientador
Prof. Dr. Luís Andrés Amorim Alves
Assistente de Medicina Geral e Familiar na USF Santo André de Canidelo
Docente Auxiliar Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel
Salazar
Uso da levotiroxina no controlo de nódulos
tiroideus benignos
Autor: Sofia Maria da Silva Pereira Castro
Orientadora: Dr.ª Maria Raquel Peixoto Braga
Coorientador: Prof. Dr. Luís Andrés Amorim Alves
Agradecimentos
À minha orientadora, Dr.ª Raquel Braga, pelo apoio incansável, por estar sempre presente, por me ter orientado sempre ao longo do ano e por ser um pilar imprescindível neste processo. É não só uma excelente profissional como também uma pessoa muito humilde e atenta aos outros, e por isso sinto-me muito grata por me ter orientado ao longo deste projeto. Ao meu coorientador, Prof. Dr. Luís Alves, por me ter dado apoio e se ter mostrado sempre disponível neste projeto.
Aos meus pais, Maria Cristina e José Castro por todo o amor, paciência e apoio incondicional que me deram durante todo este percurso. Acreditaram sempre em mim e estou-vos muito grata por tudo. Agradeço também aos meus irmãos, Catarina e João e à minha avó, Maria Margarida, por todo o apoio, paciência e carinho.
Resumo
Introdução: O nódulo tiroideu é uma patologia com elevada frequência na população mundial. A
maioria são benignos (85-95%) e assintomáticos. Na sua abordagem é imprescindível o estudo da função tiroideia (TSH, T4L) e Ecografia cervical. Desde cedo se começou a estudar a sua evolução
natural e possíveis terapêuticas para impedir a progressão ou promover a regressão.
A hipótese do uso de hormona tiroideia exógena (levotiroxina) para redução do volume nodular num paciente eutiroideu (T4L e TSH dentro dos VR) parece ter uma sustentação teórica. A
administração de LT4, ao despoletar um mecanismo de feedback negativo levaria a uma diminuição
da secreção de TSH que, ao atuar como um fator de crescimento nodular, permitiria uma redução do tamanho nodular tiroideu. Foram realizados diversos estudos para avaliação desta hipótese terapêutica.
Objetivo: Avaliar o uso da terapêutica com levotiroxina na redução significativa (≥50%) do volume
de nódulos tiroideus benignos, e inibição do aparecimento de novos nódulos na tiroide;
Métodos: Foi efetuada uma revisão segundo a metodologia de revisão baseada na evidência. A
pesquisa foi feita recorrendo a sites de Medicina Baseada na evidência (Evidence Based Medicine online, Guidelines Finder, Canadian Medical Association Practice Guidelines Infobase, Cochrane Library, DARE Database, TRIP Database, Clinical Evidence e PubMed). Foram pesquisados artigos em inglês. Segundo uma estratégia, que seguiu uma metodologia em 4 passos, efetuou-se uma pesquisa em fontes secundárias e posteriormente em fontes primárias. Foram encontrados 1144 artigos e após leitura do título/abstract, remoção dos artigos repetidos e aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 27 artigos (2 Guidelines, 5 MA, 2 RS com MA e 18 estudos originais).
Resultados: Foram analisados 12 artigos (2 Guidelines, 5 MA, 2 RS com MA e 3 estudos originais).
Verificou-se que grande parte dos estudos analisados apresentam uma evidência favorável ao
outcome (4 em 7 das M.A.+R.S. e 1 estudo original). Os outros estudos, apesar de não demostrarem
uma redução estatisticamente significativa do volume nodular, demonstraram tendência para a redução do nódulo ou estabilização da sua progressão em participantes sob LT4.
Conclusões: A terapêutica com levotiroxina mostrou ser eficaz no Controlo do volume nodular
tiroideu, em pacientes eutiroideus com nódulo benigno e na restrição do aparecimento de nódulos adicionais. Apesar de se verificar uma evidência tendencialmente favorável ao outcome, não houve avaliação, na maior parte dos estudos, de melhoria sintomática, de efeitos laterais e o follow-up não foi prolongado.
Palavras-chave (termos Mesh): “tiroxina”; “nódulo da Glândula Tireoide”, “terapêutica”,
Abstract
Introduction: Thyroid nodules are frequent in the adult population. Most of them are benign
(85-95%) and asymptomatic. Serum TSH and T4 should be measured during the initial evaluation, as
well as performing an ultrasound. The natural evolution of a thyroid nodule has been studied throughout the times as well as possible therapies to prevent progression or promote regression. The hypothesis of the use of exogenous thyroid hormone (levothyroxine) to reduce nodular volume in an euthyroid patient (T4L and TSH within the reference values) seems to have a theoretical
support. Levothyroxine, by triggering a negative feedback mechanism, would lead to a decrease in TSH secretion, which, acting as a nodular growth factor, would allow a reduction in nodular thyroid size. Several studies were carried out to evaluate this therapeutic hypothesis.
Objective: To evaluate the use of levothyroxine in the reduction (≥50%) of the volume of benign
thyroid nodules and inhibition of the appearance of new thyroid nodules.
Methods: A review was conducted according to the evidence-based review methodology. The
research was done using Evidence Based Medicine websites (Evidence Based Medicine Online, Guidelines Finder, Canadian Medical Association Practice Guidelines Infobase, Cochrane Library, DARE Database, TRIP Database, Clinical Evidence and PubMed). Articles were searched in English. According to a strategy, which followed a four-step methodology, research was done on secondary sources and later on primary sources. A total of 1144 articles were selected and 27 articles (2 Guidelines, 5 Meta-analysis, 2 systematic reviews with Meta-analysis and 18 original studies) were selected after reading the title / abstract, removing repeated studies and applying the inclusion and exclusion criteria.
Results: Twelve articles (2 Guidelines, 5 Meta-analysis, 2 systematic reviews with Meta-analysis and
3 original studies) were analyzed. It was verified that a great part of the analyzed studies present evidence favorable to the outcome (4 in 7 of M.A. + S.R. and 1 study). The other studies, although not demonstrating a statistically significant reduction in nodular volume, showed a tendency to reduce the nodule or stabilize its progression in participants under LT4.
Conclusions: Levothyroxine therapy has been shown to be effective in nodular thyroid volume
control in euthyroid patients with benign nodules and in restricting the appearance of additional nodules. Despite evidence tending to be favorable to the outcome, there was no evaluation, in most studies, of symptomatic improvement, side effects and follow-up was not prolonged
Lista de Abreviaturas
BAAF - biópsia aspirativa com agulha fina BMN - bócio multinodular
IC- intervalo de confiança LT3 - triiodotironina LT4 - L-tiroxina ou levotiroxina M.A. - Meta-análise R.D. - Risk difference R.S. - revisão sistemática RR- risco relativo T3 - tri-iodotironina total
T4 - Tiroxina ou tetraiodotironina total
T4L - Tiroxina livre ou tetraiodotironina livre
Tg - tiroglobulina
TSH - Hormona Tiroestimulante ou tirotropina TRH - Hormona libertadora de tirotropina VR - valores de referência
Índice
Agradecimentos...i Resumo...ii Abstract...iii Lista de abreviaturas...iv Lista de tabelas...viLista de figuras ...vii
Introdução...1
Metodologia...3
Resultados...5
Discussão/Conclusão...14
Lista de tabelas
Tabela I – Expressões de pesquisa utilizadas ………...………...17 Tabela II – Resumo dos estudos incluídos nesta revisão ………...19
Lista de figuras
Introdução
A tiroide é uma glândula endócrina localizada na região cervical, abaixo da laringe, lateral e anteriormente à traqueia e posteriormente aos músculos infra-hioideus. Possui dois lobos, que estão conectados pelo istmo na linha média. 1,2
A nível microscópico, a glândula tiroideia é composta por múltiplos folículos, preenchidos por uma substância (colóide), secretada pelas células de revestimento (células epiteliais cuboides). O colóide é composto por tireoglobulina, uma glicoproteína cuja molécula contem as hormonas tiroideias. 1,2
A tiroide é desta forma responsável pela produção de hormonas tiroideias: T3 (triiodotironina) e T4
(tiroxina ou tetraiodotironina). Estas hormonas desempenham um papel crucial no organismo, nomeadamente na regulação da taxa metabólica basal e crescimento.
Para ocorrer a produção hormonal é necessário um estímulo proveniente do eixo hipotálamo-hipófise: A TRH (hormona libertadora de tirotropina) é produzida a nível do hipotálamo, que estimula a libertação de TSH (tirotropina) pela hipófise anterior; A TSH, por sua vez, atua a nível da glândula tiroideia onde estimula a libertação das hormonas tiroideias: T3 e T4.1,3
Outros fatores são necessários para a produção de hormonas tiroideias nomeadamente o iodo e a enzima peroxidase tiroideia. 1,3
O nódulo tiroideu é definido como uma lesão discreta na glândula tiroideia, radiologicamente distinta do parênquima tiroideu circundante. 4 O nódulo pode ser detetado
através da palpação da região cervical ou através de meios de imagem como a Ecografia cervical, Tomografia axial Computorizada e Ressonância Magnética. O progresso tecnológico dos métodos de imagem aliado a uma maior frequência da realização destes tem levado a um aumento da deteção dos nódulos tiroideus. Os nódulos não palpáveis detetados em exames de imagem são denominados de “incidentalomas”. A maior parte dos nódulos tiroideus são clinicamente assintomáticos. 5 De um modo geral, apenas os nódulos de tamanho superior a 1 cm devem ser
avaliados já que apresentam um maior risco de serem cancros clinicamente significativos. 4 A
presença de sintomatologia decorrente da presença de um nódulo tiroideu como disfagia, disfonia, rouquidão, sensação de globo ou a presença de linfadenopatia associada requer avaliação independentemente do tamanho do nódulo. 4 A avaliação inicial deve conter a medição laboratorial
do nível sérico de TSH. 4 Se este valor se encontrar diminuído deve ser realizada uma cintigrafia de
forma a documentar se o nódulo é hiperfuncionante (quente, capta mais), isofuncionante ou hipofuncionante(frio). O nódulo tiroideu hiperfuncionante raramente é maligno, sendo que nestes casos não se procede geralmente à avaliação citológica do nódulo. Por outro lado, se o valor sérico de TSH se encontrar normal ou elevado deve ser realizada uma Ecografia cervical e avaliados os
critérios ecográficos suspeitos de malignidade, sendo que a sua presença e/ou presença de risco clínico de malignidade aumentado irá determinar a realização de biópsia aspirativa por agulha fina para citologia. 6
A patologia nodular tiroideia é muito frequente na população adulta. 1,2 A sua incidência é
superior no idoso, no sexo feminino e em regiões com carência de iodo. A prevalência de nódulos palpáveis é de 3-7% e a de nódulos detetados por ecografia é de 20% a 76%. Apesar da elevada prevalência dos nódulos tiroideus, o cancro da tiroide ocorre apenas em 5-15% destes. 2
Os nódulos tiroideus são a manifestação clínica de diversas doenças tiroideias subjacentes, na sua grande maioria de causa benigna. Entre as etiologias mais comuns encontram-se os quistos colóides, adenomas foliculares e a tiroidite de Hashimoto. O risco de cancro é semelhante no nódulo tiroideu único e bócio multinodular. 4,6
Alguns autores sugerem que o desenvolvimento do nódulo tiroideu tem por base a heterogeneidade intrínseca das células foliculares tiroideias, que em resposta a determinados estímulos, entre eles a TSH, levam a uma hiperplasia tiroideia, resultando no desenvolvimento do nódulo tiroideu.7 A evolução natural de um nódulo tiroideu pode ser a sua progressão. Pensa-se
que a TSH pode ter um papel preponderante no crescimento dos nódulos tiroideus, atuando assim como um fator de crescimento dos mesmos, porém é ainda uma questão não consensual. Alguns estudos demostraram a existência de uma correlação positiva entre o valor de TSH sérico aumentado e o volume nodular tiroideu 8,9, outros não o demonstraram 10, sugerindo que a TSH
isoladamente não atua como um fator mitogénico11. A evolução natural dos nódulos tiroideus
benignos em pacientes eutiroideus permanece uma questão pouco investigada. Alguns dos estudos realizados neste âmbito concluíram que a maioria dos nódulos tiroideus não exibem um aumento significativo do seu tamanho durante um longo follow up (40 meses-5 anos).12, 13
A levotiroxina (LT4) é uma forma sintética de hormona tiroideia-tiroxina (T4), com utilidade
em casos de hipotiroidismo ou para supressão da libertação da TSH.3
Em pacientes eutiroideus (TSH e T4L dentro dos VR), o seu uso foca-se na supressão da libertação
da tirotropina (TSH). A administração de hormona tiroideia vai despoletar um mecanismo de
feedback negativo, diminuindo a TSH libertada pela hipófise anterior.
Presume-se que a TSH é necessária para o desenvolvimento do nódulo tiroideu, sendo que a sua supressão através do uso de hormona tiroideia pode teoricamente levar a um controlo ou até regressão do tamanho do nódulo tiroideu.
No entanto, a terapêutica com levotiroxina para supressão da TSH pode levar a efeitos deletérios no organismo nomeadamente aumento do risco cardiovascular e diminuição da densidade mineral óssea pelo risco de hipertiroidismo iatrogénico associado.3,4
Na prática clínica, o papel da supressão da TSH através da administração de levotiroxina (LT4) em pacientes eutiroideus com nódulos benignos solitários ou bócio multinodular não tóxico é
ainda um tema controverso. As Guidelines atuais não recomendam a terapêutica supressiva de nódulos tiroideus benignos em populações com suficiência de iodo.1,2 No entanto, a utilização da
levotiroxina é ainda frequente na prática clínica. Um estudo publicado em 2016 nos E.U.A. concluiu que 14% dos endocrinologistas usam terapêutica de supressão para nódulos tiroideus benignos. (3)
A estratégia de pesquisa assentou na pergunta “PICO”, em que a população estudada (“P”) corresponde aos pacientes com nódulos tiroideus benignos; a intervenção (“I”) a levotiroxina; o grupo controlo (“C”) a não intervenção, placebo ou iodeto de potássio e o resultado (outcome, “O”) a redução do volume nodular tiroideu significativa (≥50%) e/ou diminuição do aparecimento de nódulos adicionais.
O objetivo deste artigo de revisão bibliográfica é descrever qual a evidência do uso da levotiroxina no controlo do tamanho de nódulos tiroideus benignos. No conceito de controlo do tamanho dos nódulos tiroideus encontra-se subjacente a redução significativa (≥50%) do volume dos nódulos e/ou diminuição do aparecimento de novos nódulos.
Metodologia
Foi efetuada uma revisão segundo a metodologia de revisão baseada na evidência 14, 15.A
pesquisa bibliográfica foi feita recorrendo aos termos MeSH: “Thyroxine”; “Thyroid nodule”; “therapeutics”; “thyrotropin”. As expressões de pesquisa utilizadas encontram-se na Tabela I do apêndice.
A pesquisa baseou-se inicialmente na análise de fontes secundárias de informação, nomeadamente as revisões sistemáticas, meta-análises e normas de orientação clínica, progredindo para a pesquisa de fontes primárias de informação nomeadamente ensaios clínicos aleatorizados e controlados e estudos de coorte, sempre que estes não se encontravam analisados nas fontes secundárias ou quando existiam dúvidas relativas à sua análise.
A pesquisa foi feita recorrendo a sites de Medicina Baseada na evidência: “Evidence Based Medicine online, Guidelines Finder Canadian Medical Association Practice Guidelines Infobase, Cochrane Library, DARE Database,TRIP Database ,Clinical Evidence e PubMed”.
O esquema de pesquisa realizado encontra-se na Figura 1 do apêndice.
Na presente revisão, segundo a metodologia acima citada, foram obtidos 27 artigos, dos quais 5 meta-análises, 2 revisões sistemáticas com meta-análise, 18 estudos originais e 2 Guidelines.
• Critérios de inclusão e exclusão
Na presente revisão bibliográfica foram incluídos artigos escritos em Inglês, artigos cuja amostra dos doentes em estudo possuía níveis séricos de TSH e T4L iniciais dentro dos VR (doente
eutiroideu) e nódulos tiroideus com caraterísticas de benignidade avaliadas ecograficamente ou por citologia.
Os estudos incluídos avaliaram o uso da levotiroxina (hormona tiroideia exógena) para controlo do tamanho dos nódulos tiroideus (solitário ou bócio multinodular), e/ou menor aparecimento de novos nódulos. A dosagem da terapêutica instituída variou entre os diferentes estudos. A maioria dos estudos instituiu a LT4 em doses supressoras, ou seja, de forma a manter a TSH num limiar
inferior aos VR, através de ajustes de dose ao longo do follow up. Uma pequena amostra dos estudos avaliou a resposta nodular com administração de LT4 em doses não supressoras.
Para efetuar este controlo, foi medido o valor sérico da TSH no início e ao longo do follow up para possível ajuste de dose. Para avaliação da concentração sérica da TSH foram utilizadas técnicas de segunda geração (teste imunoradiométrico- IRMA) , técnicas de imunoensaio de terceira geração automatizado não isotópico (intervalo de referência da TSH de 0.4 a 4.6 mU/L e 0.4 a 4.4 mU/L, respetivamente) ou injeção de TRH.
Nos artigos selecionados, o volume dos nódulos tiroideus foi avaliado com recurso a Ecografia cervical, realizada antes e após a administração da LT4 e foram excluídos os artigos cuja
avaliação do tamanho do nódulo foi feita por estimativa através da palpação cervical.
A terapêutica com levotiroxina foi comparada com a ausência de tratamento, uso de placebo ou uso de outras terapêuticas como iodeto de potássio. Excluíram-se os artigos cuja terapêutica instituída foi hormona triiodotironina (LT3). Alguns dos estudos selecionados apresentaram
ausência de grupo de controlo. O follow-up dos estudos incluídos variou entre os 6 meses e os 5 anos.
• Avaliação do Volume do Nódulo Tiroideu
A Ecografia cervical é o método de imagem selecionado para a determinação do volume do nódulo tiroideu. A medição feita pelos diferentes observadores vai condicionar os resultados obtidos. A presença deste fator de variação entre observadores, quando realizada a ecografia leva a uma tentativa de definir o limite para o qual se deve considerar um crescimento nodular significativo.13
Brauer et al.16 ,tendo em conta este determinante publicaram um estudo prospetivo com o
objetivo de determinar a variação do volume nodular tiroideu para os diferentes observadores. Baseando-se numa variação entre os observadores de quase 50% de um mesmo volume nodular, definiram um aumento igual ou superior a 50% do volume nodular como o aumento mínimo significativo reproduzível, equivalente a um aumento de 20% em 2 das 3 dimensões nodulares. Nesta revisão são abrangidos estudos que investigaram uma redução do volume nodular igual ou superior a 50% 18-23,25-29,32,34,40,41,46,47,69,70 e estudos que colocaram limites distintos. Considerou-se
na presente revisão existir uma evidência favorável ao outcome quando se verificava uma redução significativa (≥50%) do volume nodular tiroideu ou redução significativa do aparecimento de nódulos adicionais. Contudo, a tendência de redução, ainda que inferior a 50% e não significativa e a estabilização do nódulo tiroideu foram também assinaladas.
Resultados
A terapêutica supressiva com levotiroxina para controlo do volume nodular tiroideu em doentes eutiroideus com nódulo tiroideu benigno, não é recomendada nas Guidelines atuais.4,5 Não
obstante, é mencionado que pode ser considerada uma prova terapêutica com LT4 em doses não
supressivas em pacientes jovens com bócio nodular de pequenas dimensões, em áreas geográficas com défice de suplementação de iodo.5 As Guidelines da American Thyroid association, publicadas
em 2015, referem que os estudos existentes nesta área, no seu conjunto, parecem demonstrar uma evidência favorável e moderada na redução do volume nodular tiroideu. Contudo, parece existir um risco de efeitos adversos inerentes à terapêutica com LT4 relacionada com o hipertiroidismo
iatrogénico.4
Estudos com evidência favorável ao outcome
Alguns dos estudos publicados neste âmbito demonstraram existir uma correlação positiva entre o uso da levotiroxina e o controlo do volume nodular tiroideu 17,22,34,47, sendo que uma parte
destes recomendou o seu uso na prática clínica, ainda que em situações excecionais, e os restantes não apoiaram o seu uso clínico.
Uma meta-análise realizada pela Cochrane Database em 2014 17 avaliou o uso da
levotiroxina na redução do volume nodular e/ ou diminuição do número de nódulos ou do seu aparecimento. A mesma meta-análise contemplou ainda o estudo de terapêuticas minimamente
invasivas (injeção percutânea de etanol, fotocoagulação com laser e ablação) e a sua eficácia especialmente em doentes com sintomas de compressão por nódulo tiroideu benigno ou queixas cosméticas, como uma alternativa à cirurgia.
Relativamente ao uso da LT4, esta meta-análise incluiu 16 estudos clínicos aleatorizados 18-33 com
uma amostra total de 2083 pessoas (789 no grupo submetido a LT4 e 1294 no grupo controlo).
Os autores excluíram os estudos que não eram ensaios controlados e aleatorizados.40,46 Foi ainda
excluído um estudo cuja avaliação do volume nodular foi feita por palpação cervical, ao invés do uso de métodos ecográficos.38
Os participantes foram submetidos a uma avaliação inicial da sua função tiroideia, com medida da TSH sérica, T3 e T4, de forma a comprovar que eram eutiroideus (T4 e TSH dentro dos VR). Para serem
incluídos nos estudos tinham que apresentar uma Ecografia com caraterísticas de benignidade e BAAF com citologia com critérios de benignidade. A maioria dos intervenientes eram do sexo feminino, dos 18 aos 69 anos de idade e apresentavam nódulo tiroideu único benigno ou bócio multinodular. Nos estudos incluídos, foram excluídas grávidas, intervenientes com doença cardiovascular, osteoporose ou Tiroidite de Hashimoto e aqueles com resultado citológico por BAAF suspeito ou positivo.
A duração do follow up dos estudos incluídos nesta meta-análise variou entre os 6 meses e os 5 anos. Dos estudos abrangidos, oito compararam o uso da terapêutica com levotiroxina com o uso de placebo 18,20,22,23,25,26,28,29, seis compararam a LT
4 com ausência de tratamento 19,21,24,30,31,33, um
dos estudos comparou a LT4 com o iodeto de potássio.27 Por último, um dos estudos comparou o
uso de LT4 com o de iodeto de potássio, com uma combinação de ambos ou o placebo. 32
O tamanho nodular tiroideu, número de nódulos e as suas caraterísticas (sólidos, mistos ou quistícos) foram avaliados com recurso a Ecografia. A redução ≥ 50% do volume nodular tiroideu em relação ao valor de base foi avaliada em 12 dos 16 estudos incluídos (75%).18-23,25-29,32
A dose de levotiroxina oral administrada ao grupo intervencionado variou entre 1 "g/Kg/dia 21 a 3
"g/Kg/dia 18, sendo ajustados para níveis de supressão da TSH que variaram entre valores ≤ 0.01
mU/L e 0.2 a 0.8 mU/L (na maior parte dos estudos o valor de referência para a TSH foi de 0.2 a 4.0 mU/L).
As hormonas tiroideias foram avaliadas no decorrer da investigação de forma a demonstrar a funcionalidade da tiroide durante a terapêutica com LT4. Adicionalmente, foi observado que 40%
dos estudos foram conduzidos em regiões não endémicas para BMN e 20% em regiões com falta de suplementação de iodo.
Os autores verificaram que a terapêutica com levotiroxina estava associada a uma redução significativa do volume nodular (≥50%) em 16 %, comparativamente ao grupo sem tratamento ou
meses de follow-up (RR= 1.57, IC=95%, 1.04 a 2.38); P=0.03; 958 participantes; 10 estudos; evidência de qualidade moderada).
Não houve investigação, em nenhum dos estudos incluídos relativos a esta terapêutica, de sintomas compressivos ou queixas cosméticas. Os autores verificaram que a pesquisa de sinais e sintomas relacionados com a toma de LT4 nomeadamente de hipertiroidismo iatrogénico (tome-se como
exemplo palpitações, ansiedade, tremor, hipersudorese), foi efetuada em 3 dos 16 estudos abrangidos, que observaram a sua presença em 25% dos participantes tratados com LT4 em
comparação com 7% no grupo com placebo, em 12-18 meses de seguimento (269 participantes; 3 estudos; evidencia de qualidade baixa). Dos estudos incluídos, 6 mencionaram o uso de fundos comerciais ou não-comerciais. 21-23,25,28,33
Um outro estudo, publicado pelo grupo de Sdano et al, em 2005 foi realizado com o objetivo de determinar a eficácia da terapêutica de supressão da TSH na redução do volume nodular (nódulos tiroideus benignos, solitários ou dominantes num bócio multinodular). 34
Os autores incluíram na meta-análise 9 ensaios clínicos aleatorizados 18-22,25,26,35,36, com um total de
609 participantes (309 com LT4; 299 placebo ou ausência de tratamento). A duração do follow up
dos estudos incluídos variou dos 6 18 aos 18 meses25 e a dose de LT4 instituída de 1.5 a 3.2 "g/Kg/dia
(TSH <0.1 ; 0.1-0.3 mU/mL).
Os autores excluíram os artigos com <6 meses de duração37, os que não utilizaram a Ecografia como
método de imagem para avaliação do tamanho nodular 38, aqueles que foram realizados em regiões
endémicas de bócio/deficiência de iodo 39-42,os não aleatorizados 37,39,40,42 ,os que não
apresentavam como controlo placebo37,39,41-43 e aqueles cujo sucesso não foi definido como uma
variação do volume nodular ≥ 50%. 44
Verificaram que dos 310 participantes tratados com terapêutica supressora de TSH, 69 destes apresentaram uma redução superior a 50% do seu volume nodular.
Os participantes que experienciaram a terapêutica supressora de TSH apresentavam uma probabilidade de 88% de redução do volume nodular significativa (>50%) em relação ao grupo com placebo ou sem terapêutica (RR=1.88; 95% IC= 1.18-3.0; P= 0.008). Verificaram também que os estudos que apresentavam um follow-up a seguir da cessação terapêutica com LT4 mostravam um
aumento substancial do volume nodular.26,44 Porém, para a terapêutica supressora de TSH surtir
efeito (redução ≥50% do volume nodular) em 1 participante, 8 teriam de ser tratados (RD = 0.13; IC=95% [0.06-0.19]; P = 0.0003; número necessário tratar = 1/RD ).
Os autores concluíram, através desta meta-análise, que o tratamento com LT4 parece surtir efeito
terapêutica. Estes fatores aliados à existência de fatores de risco com esta terapêutica levaram os autores a não recomendar o seu uso na prática clínica.
Zelmanovitz et al publicaram uma meta-análise em 1998 22, que incluiu sete estudos, dos
quais cinco (Ensaios clínicos aleatorizados) foram os mesmos que os abrangidos na meta-análise que Castro et al realizaram anos mais tarde, 18-22 e dois deles eram não aleatorizados, portanto,
com maior risco para viés de seleção.40,46
Um dos estudos incluídos foi realizado pelo mesmo grupo e publicado juntamente com a meta-análise. Aduração do follow-up dos estudos variou entre os 6 e os 24 meses. A amostra total foi de 440 participantes com nódulo tiroideu solitário ou bócio multinodular benignos, dos quais 242 foram submetidos a tratamento com LT4.
Num dos estudos incluídos 40, o grupo controlo apresentava contraindicações específicas para o
tratamento com hormona tiroideia exógena.
Demonstraram existir uma redução significativa (≥50%) do Volume dos nódulos tiroideus no grupo de participantes tratados com a LT4 (RD= risk difference 16.7%; IC = 95%, 5.8-27.6%) em comparação
com o grupo controlo. Verificaram também que o volume nodular aumentou numa percentagem menor de indivíduos submetidos a levotiroxina em relação ao placebo/sem tratamento (RR= 9.7% ; IC = 95%, 2.0-17.4%).
Concluíram que a LT4 está associada a redução do volume nodular em 17% dos pacientes e pode
inibir o seu crescimento em 10%, adicionalmente.
Apesar dos resultados obtidos, os autores não recomendaram o uso seu uso em todos os doentes com nódulos tiroideus. Colocaram a hipótese de, em doentes cuja terapêutica levasse a uma redução significativa do volume nodular, estes a prolongassem com uma dose de LT4 inferior.
Uma revisão sistemática, conduzida por Csako et al, publicada em 2000, avaliou o efeito da terapêutica supressora de TSH em pacientes com nódulos tiroideus solitários benignos.47
Para além da revisão sistemática, os autores realizaram uma meta-análise de artigos selecionados e ainda um inquérito direcionado a um grupo de endocrinologistas (n=30) com um caso clínico com questões relacionadas com a pertinência da terapêutica supressora de TSH nos nódulos tiroideus benignos, de forma a avaliar a consistência das opiniões clínicas.
Relativamente à revisão sistemática, foram incluídos 30 estudos 18-22,37-41,46,48-66. Destes, 17
apresentaram critérios de exclusão da presente revisão, 38,48-62,64,66 nomeadamente uso da
triiodotironina como terapêutica supressora, avaliação do nódulo tiroideu por palpação, inclusão de cancro da tiroide, tiroidite de Hashimoto. Por apresentarem critérios de exclusão, não foi feita
a análise destes artigos, o que pode tornar difícil a interpretação dos resultados obtidos por Csako et al.
Os autores do estudo assumiram uma dose de hormona tiroideia supressora quando esta era superior a 110 "g/dia (>1.6 "g/Kg). Verificaram existir uma redução de ≥50% do volume nodular em 9 dos 30 estudos incluídos inicialmente. Porém, o facto de 17 dos 30 estudos iniciais apresentarem critérios de exclusão na presente revisão, pode dificultar a sua validação. Dos 9 estudos com resposta completa na redução do volume nodular, seis deles apresentaram critérios de inclusão na presente revisão.
A meta-análise realizada pelo mesmo grupo incluiu 4 estudos selecionados por parecerem apropriados para este tipo de metodologia (inclusão de grupo controlo, aleatorização, supressão da TSH com LT4, uso de ecografia para medição do volume nodular e objetivo de redução do volume
nodular ≥50%). 18-22 Verificou-se um benefício quase duas vezes superior (benefit ratio=1.86; IC=
1.01 – 3.41) na redução significativa do volume nodular (≥50%) no grupo de participantes com supressão da TSH, com recurso ao teste de Mantel-Haenszel.
Relativamente ao inquérito dirigido ao grupo de endocrinologistas (n=30), 22 destes responderam, sendo que a maior parte recomendavam a terapêutica com levotiroxina a uma doente jovem e saudável e mais de metade recomendava o seu uso em pacientes idosos ou jovens com comorbilidades cardíacas. Apenas 1/5 dos médicos questionados não recomendava de todo esta prática.
Baseando-se nos resultados da meta-análise realizada, revisão sistemática e avaliação das respostas aos inquéritos, os autores concluíram que a terapêutica de supressão de TSH parece levar a uma redução significativa do volume nodular tiroideu ou inibição da sua progressão num subgrupo de doentes com nódulo tiroideu benigno solitário. Mencionam que esta redução poderá levar a uma melhoria consequente de sintomas compressivos ou queixas cosméticas, porém, esta questão não foi investigada nos estudos incluídos.
Estudos com evidência menos favorável ao outcome: Tendência de redução
do volume nodular <50% ou sem significado estatístico
Em parte dos estudos incluídos, a terapêutica supressora de TSH não demonstrou eficácia estatisticamente significativa na redução do volume nodular tiroideu.67,69,70
Uma meta-análise publicada em 2010 por Yousef et al 67 avaliou o uso da terapêutica com
meta-análise abrangeu 11 estudos, 18-22, 24,25, 35,40,46, 68 dos quais 8 eram ensaios clínicos aleatorizados e 3,
estudos de Coorte.
A amostra total foi de 743 pessoas, das quais 417 foram submetidas à terapêutica com LT4 e 326 a
placebo. A dose de LT4 instituída variou de 1.5 "g/Kg/dia a 3 "g/Kg/dia, com valores de supressão
da TSH <0.1, 1.52 ±0.74 mU/L. O período de follow up variou entre os 6 meses e os 2 anos. A avaliação dos nódulos tiroideus (comprovadamente benignos) foi feita através do recurso a Ecografia.
Pela diferente metodologia dos artigos incluídos, os autores realizaram análises separadas de cada grupo e, num segundo momento, uma análise conjunta. O risco relativo (RR) foi usado como uma medida entre o tratamento com a LT4 e o risco de redução nodular, ou seja, um valor igual a 1 indica
equivalência e superior a 1 um maior risco de redução nodular no grupo tratado com LT4. O RR de
redução após o período de follow up foi de 2.95 (IC=95% 1.2-7.2) para os estudos de Coorte, 1.34 (IC = 95% 0.92-1.95) para os ensaios clínicos aleatorizados num centro e 1.75 (IC=95% 1.3-2.4) para os ensaios clínicos aleatorizados multicêntricos, através do uso do quality model effect. Estes resultados indicam que um indivíduo tratado com LT4 apresenta uma probabilidade quase 2 vezes
maior de redução do seu volume nodular, em comparação com um paciente a fazer placebo, no final do follow-up. Desta forma, os autores demonstraram existir uma correlação positiva entre o uso da LT4 e a redução do volume nodular tiroideu. No entanto, o critério de redução do volume
nodular nos estudos incluídos foi variável, o que não permite afirmar uma redução significativa (≥50%) do volume nodular.
Sugeriram que o uso clínico da LT4 é inapropriado em doentes com mais de 60 anos e mulheres
pós-menopausa pelos possíveis riscos associados de hipertiroidismo subclínico. Em jovens sem comorbilidades recomendaram o uso de baixos níveis de supressão da TSH, sendo que no mínimo 1 de 6 doentes tratados com LT4 iria demonstrar redução significativa do volume nodular e
possivelmente uma redução da hipótese de malignizar.
Uma meta-análise e revisão sistemática conduzida por Castro et al 69 analisou 6 estudos
clínicos aleatorizados publicados entre 1987 e 1999 18-22,35 que contaram com um total de 346
pacientes (175 no grupo com LT4, 171 placebo ou sem terapêutica), a maioria do sexo feminino
(90%).
Os autores avaliaram o uso da terapêutica supressora de TSH na redução do volume nodular tiroideu. Incluíram na meta-análise os estudos que utilizaram LT4 em pacientes que apresentavam
nódulos tiroideus benignos solitários. A duração do follow up variou dos 6 aos 12 meses. A dose de LT4 usada variou entre 1.5 a 3.0 "g/Kg/dia e a supressão da TSH foi comprovada em todos os
estudos com recurso a técnicas de medição da TSH por testes de 2ª ou 3ª geração ou teste de estimulação com TRH.
Dos seis estudos incluídos, cinco demonstraram não existir uma redução estatisticamente significativa do volume do nódulo tiroideu com a LT4 18-20,22,35 e um deles demonstrou existir uma
correlação positiva com significado estatístico da terapêutica com LT4 comparativamente à
ausência de tratamento 21, sendo que este foi o único estudo dos incluídos que não usou o placebo
como controlo e incluiu exclusivamente nódulos tiroideus sólidos. Observaram também que num dos estudos incluídos foi demostrada a redução do aparecimento de novos nódulos a formar-se na glândula tiroideia com o uso da LT4, estatisticamente significativo. 20
Através do uso do random effects model o RR foi igual a 1.9 (IC=95%, 0.95-3.81), a favorecer o efeito da terapêutica com LT4.
Verificaram que, apesar de se demonstrar uma redução >50% do volume nodular em mais pacientes tratados com LT4, a resposta terapêutica não atingiu uma diferença estatisticamente
significativa.
Apesar dos autores não demonstrarem a existência de uma resposta favorável com significado estatístico, recomendam o possível uso da LT4 em casos selecionados como em pacientes com baixa
probabilidade de desenvolver potenciais efeitos laterais e sugerem a descontinuação da terapêutica em indivíduos que não apresentaram uma redução significativa após um período pré-determinado.
Richter et al, no mesmo ano de publicação da meta-análise do grupo de Castro et al, realizaram uma revisão sistemática com meta-análise 70, cujo objetivo era determinar o impacto da
terapêutica supressora de TSH na redução do tamanho nodular e estabilização do crescimento do nódulo tiroideu.
Os autores analisaram um total de 9 estudos (ensaios clínicos aleatorizados) 18-22, 24,25,38,66 com uma
amostra de 596 participantes, dos quais 301 foram submetidos a terapêutica supressora de TSH, 175 a tratamento com placebo e 120 sem terapêutica. O follow up dos estudos abrangidos durou de 3 meses até aos 5 anos. A dose de LT4 instituída variou de 1.94 a 3 "g/Kg/dia. A maioria dos
participantes eram mulheres com uma idade média compreendida entre os 36 e 48 anos. Dos nove estudos mencionados, dois deles apresentavam critérios de exclusão para a presente revisão: uso de terapêutica com triiodotironina (LT3)66 e uso da palpação para medição do tamanho do nódulo
e inclusão de cancro da tiróide.38 Os autores verificaram que a terapêutica supressora de TSH inibe
Quanto à meta-análise realizada, foram elegidos 5 estudos 18-20,22,38 e usado o random effects model.
Verificou-se a existência de uma resposta não significativa na redução dos nódulos tiroideus (redução ≥ 50% volume nodular por Ecografia) com a levotiroxina (RR= 1.83 , IC= 95%, 0.90-3.73). Seis estudos 20-22,24,25,38 avaliaram a proporção de pacientes que experienciaram crescimento
nodular e os autores verificaram, através de uma meta-análise que a terapêutica com levotiroxina leva a um menor crescimento comparativamente com o grupo controlo (RR= 0.66, IC=95%, 0.51-0.86). Contudo, verificou-se uma heterogeneidade significativa (P=0.001) entre os estudos. Concluíram que apesar da terapêutica supressora de TSH reduzir o volume nodular (resultado não estatisticamente significativo) e inibir a progressão, continua a existir incerteza em relação a esta questão aplicada na prática clínica. O facto de estarem incluídos estudos com critérios de exclusão38,66 torna mais difícil a interpretação dos resultados.
• Avaliação do volume nodular – Evolução ao longo de 5 anos
Entre os estudos abrangidos nesta revisão, existe uma questão que permanece muitas vezes sem resposta, que é em que medida um maior tempo de duração da terapêutica supressora de TSH vai influenciar os resultados no crescimento do nódulo tiroideu e aparecimento de novos nódulos. Com o intuito de preencher esta lacuna bibliográfica, o grupo de investigadores Papini et al 24,
publicaram um estudo com o maior follow-up até então avaliado nesse âmbito, 5 anos.
No estudo publicado em 1998, prospetivo, aleatorizado e multicêntrico, em Roma (região não endémica de bócio), 100 pacientes foram aleatorizados para um grupo em que se instituiu a LT4 e
outro (grupo controlo) que não se administrou qualquer tipo de terapêutica. Os participantes apresentavam um nódulo tiroideu único e foi instituída a dose de 2 "g/Kg dia no grupo de doentes submetidos a LT4. Dos 100 participantes iniciais, 83 completaram o estudo (42 no grupo da LT4; 41
no grupo controlo). Dos 17 participantes que não completaram, 14 abandonaram o estudo (8 no grupo LT4 e 6 no grupo controlo) e 3 (2 do grupo tratado e 1 do grupo controlo) foram submetidos
a cirurgia por progressão do nódulo.
Dos participantes incluídos no grupo com LT4, 3 deles experienciaram efeitos laterais (ansiedade,
taquicardia, cefaleias) e abandonaram o estudo.
Verificou-se, ao fim de 5 anos de follow-up, que no grupo controlo o tamanho médio do nódulo tiroideu aumentou significativamente (2.12 ± 1.46 Vs 1.46 ± 0.77 mL; P=0.001). No grupo submetido a levotiroxina, o tamanho médio do nódulo tiroideu mostrou uma redução não significativa (1.45 ± 1.17 Vs 1.53 ± 0.61 mL; P=0.61).
mais frequentemente de tamanho e reduziam o tamanho menos frequentemente em relação ao grupo com LT4.
• Uso de LT4 em doses não supressoras
A terapêutica supressora de TSH é definida como uma dose de tiroxina suficiente para suprimir a secreção hipofisária de TSH para concentrações abaixo do limite inferior do normal.71
Com o intuito de avaliar a evolução de nódulos tiroideus benignos sob a terapêutica com LT4 em
doses não supressoras foi realizado um estudo de Coorte em 2014, não aleatorizado e não oculto, por Puziello et al.72 O tempo de evolução dos nódulos tiroideus variou no intervalo de tempo de 1
a 9 anos, com uma amostra total de 356 mulheres, das quais 165 foram submetidas a terapêutica com LT4 em doses não supressoras. Verificou-se que o tratamento crónico com a LT4 numa dose
não supressora reduziu o crescimento nodular. Concluíram ainda a partir da análise dos resultados obtidos, que os nódulos tiroideus, de uma forma natural crescem pouco ao longo do tempo, evidenciando uma média de crescimento inversamente correlacionada com a duração do
follow-up em ambos os grfollow-upos.
• Sintomas clínicos compressivos
A presença de nódulos tiroideus pode levar ao aparecimento de sintomas compressivos, pelo local anatómico e pelo efeito de massa que provocam (maior tamanho nodular). Apesar da existência de múltiplos estudos relativos ao uso da levotiroxina no controlo do tamanho nodular, existem poucos estudos que permitem avaliar a repercussão da terapêutica na sintomatologia do doente.
Para avaliar esta questão, entre outras, Bennedbaek et al realizaram em 1998 um estudo clínico prospetivo aleatorizado,41 em que compararam o uso de levotiroxina em doses supressoras (Dose
inicial =1.5 "g/Kg BW e ajustada mensalmente para reduzir a TSH < 0.40 um/L) com injeções de etanol a 98% em pacientes com sintomas de desconforto local (N=50). A sintomatologia dos doentes foi avaliada através de um inquérito em que classificavam o desconforto local como sendo ligeiro, moderado ou severo. O mesmo inquérito foi utilizado no final do follow up (12 meses). Verificou-se uma redução do volume nodular não significativa no grupo submetido a LT4 (9% (CI,
7;22; P =0.09)). Apesar deste resultado, foi também verificada uma redução do volume tiroideu perinodular de 20% (CI, 11;31; P = 0.03) neste grupo. Através da utilização do questionário verificou-se que 8 dos 25 pacientes com LT4 (32%) apresentaram resposta clínica satisfatória, com
apresentavam com sintomas compressivos classificados pelos próprios como “leves” abandonaram o seguimento por perceção que não beneficiariam com qualquer um dos tratamentos instituídos.
Discussão/Conclusão
A frequência de nódulos tiroideus na atualidade é muito elevada.6 De facto, o próprio
desenvolvimento da Medicina e de métodos de diagnóstico imagiológico contribuem para este incremento, no sentido em que nem todos os nódulos tiroideus são palpáveis e a maior parte dos mesmos são assintomáticos.
Sendo esta patologia tão prevalente algumas questões podem ser colocadas, nomeadamente em que sentido a intervenção terapêutica com intuito de controlar o tamanho do nódulo irá ajudar, o que acontecerá se esta terapêutica não for instituída, quais são os riscos inerentes à mesma.
O uso da levotiroxina para controlo do volume nodular e/ou restrição do aparecimento de novos nódulos é pouco consensual. De facto, parece existir uma sustentação teórica para a restrição do crescimento nodular. Apesar de as Guidelines atuais 4,5 não recomendarem o seu uso
em todos os nódulos tiroideus benignos, poderão existir exceções.
Verificou-se nesta revisão baseada na evidência, que grande parte dos estudos realizados neste âmbito, principalmente as meta-análises e revisões sistemáticas mostraram existir uma evidência favorável ao outcome,17,22,34,47, no sentido de redução significativa (>50%) do volume
nodular e menor aparecimento de nódulos adicionais.
Duas questões importantes surgem dos resultados obtidos que são se o controlo do volume nodular que se verifica tem impacto clínico e se esta terapêutica altera a evolução natural de um nódulo tiroideu benigno num indivíduo eutiroideu.
Para responder a uma das questões é necessário conhecer a evolução natural de um nódulo tiroideu benigno. Sabe-se que um nódulo tiroideu pode naturalmente regredir, estabilizar ou aumentar o seu tamanho. Seria importante saber o que é mais comum acontecer aos mesmos, contudo existem poucos estudos realizados neste âmbito e os que existem são discordantes. Alguns dos estudos concluíram que a maioria dos nódulos tiroideus não exibiam um aumento significativo do seu tamanho durante um longo follow-up (40 meses-5 anos) 12,13 e outros verificaram um maior
aparecimento de nódulos adicionais e um aumento mais frequente dos nódulos em grupos com ausência de tratamento (evolução natural) em relação a grupos tratados com levotiroxina.24
O facto de existir esta discordância e lacuna bibliográfica relativas à evolução natural de um nódulo tiroideu, tornam a pertinência da terapêutica mais difícil de avaliar.
Outra das questões que se levanta é em que sentido uma diminuição do volume nodular irá levar a um impacto clínico nos indivíduos com nódulos tiroideus benignos. Para conseguir responder a esta questão seria necessária a avaliação inicial e após a terapêutica com levotiroxina dos sintomas compressivos ou queixas cosméticas sentidos pelos mesmos. Porém, e apesar de ser conhecido que a maioria dos nódulos tiroideus são assintomáticos, a maior parte dos estudos não faz qualquer referência à presença/ ausência de sintomatologia /queixas cosméticas potencialmente provocadas pelo nódulo tiroideu. Um dos estudos realizados nesta vertente 41 usou doses
supressoras de LT4 e avaliou através de um inquérito os sintomas compressivos iniciais dos doentes
e após a terapêutica. Apesar de verificar que a redução do volume nodular neste grupo não era significativa, verificou uma redução do volume perinodular de 20% neste grupo. Através da utilização do questionário verificou-se que 8 dos 25 pacientes com LT4 (32%) apresentaram resposta
clínica satisfatória, com resolução completa da sua sintomatologia. Estes resultados mostraram que, apesar de não se verificar uma redução do volume nodular significativa, conseguiu-se uma resolução sintomática em 32% dos indivíduos submetidos à terapêutica, que não deve ser desprezável. Contudo, este estudo apresentou abandonos por indivíduos que apresentavam inicialmente sintomas” leves”.
No momento em que se institui uma terapêutica, devem ser tidos em conta os possíveis efeitos laterais e avaliado o Risco Vs Benefício da sua administração e a levotiroxina não é exceção.
De facto, a administração de hormona tiroideia exógena num paciente inicialmente eutiroideu pode induzir um estado de hipertiroidismo subclínico (TSH suprimida e T4L e/ou T3
normais), que pode levar a efeitos deletérios no paciente, tais como taquiarritmias, aumento da contractilidade cardíaca e diminuição da densidade mineral óssea4, que parece ser superior em
mulheres após a menopausa. 73,74 Num indivíduo idoso, com doenças cardíacas ou aumento do seu
risco ou com perda de mineralização óssea, estes efeitos podem ter um maior impacto, com consequências que não devem ser desprezadas. A maioria dos estudos não avalia a existência de efeitos laterais. Dos estudos que avaliam,20,24-26,30,41 verifica-se que cerca de 3-25% dos indivíduos
submetidos à LT4 apresentam efeitos laterais como palpitações, hipersudorese e ansiedade.
Quanto ao grau de supressão da TSH, é um tema que ainda necessita de mais investigação. De facto, esta poderia ser uma medida eficaz na redução de efeitos laterais e maior segurança no uso da levotiroxina. O estudo realizado neste âmbito, por Puziello et al 72, avaliou o uso de LT
4 em
doses não supressivas e verificou que o tratamento crónico com a LT4 levou a uma redução do
volume nodular, ainda que não estatisticamente significativa. Contudo, o facto de existirem poucos estudos direcionados para esta questão torna a análise dos resultados obtidos mais difícil de validar.
Verifica-se pela análise dos resultados obtidos, que a maior parte dos estudos demonstra existir uma redução do volume nodular, ainda que não significativa em alguns estudos, no grupo de doentes submetidos a LT4. A presença de vários estudos com resposta favorável ao outcome,
permite dizer com alguma segurança que o grupo com LT4 experienciou uma redução real do
volume nodular, já que o valor estabelecido para considerar a redução significativa foi ≥ 50%. Uma análise mais individual dos artigos incluídos, presente na Tabela II permite perceber que apenas uma pequena minoria dos estudos não verifica qualquer redução ou estabilização do nódulo tiroideu com a terapêutica. Os estudos que avaliaram a presença de nódulos adicionais, observaram que em participantes intervencionados com levotiroxina, surgiam menos nódulos novos em relação ao grupo controlo.
Alguns autores referem que se poderá ponderar o seu uso em doentes jovens, sem comorbilidades, em doses com baixa supressão da TSH, sendo que existe a hipótese de redução do volume nodular, com menor risco de efeitos adversos.
Conclui-se assim, que apesar da existência de evidência sustentada do controlo do volume nodular com o uso da levotiroxina e menor aparecimento de nódulos adicionais na tiroide, são ainda várias as questões que carecem de investigação, nomeadamente o impacto clínico desta medida, a evolução natural de um nódulo tiroideu, os riscos a que são submetidos os doentes e se as doses não supressivas de levotiroxina são igualmente eficazes no controlo do tamanho nodular.
Apêndice
Tabela I-Expressões de pesquisa
Sites Expressões de pesquisa
(palavras MeSH)
PubMed (Clinical Queries) Therapy/Broad[filter] AND
(("thyroxine"[MeSH Terms] OR "thyroxine"[All Fields]) AND ("thyroid nodule"[MeSH Terms] OR ("thyroid"[All Fields] AND "nodule"[All Fields]) OR "thyroid
nodule"[All Fields] OR ("thyroid"[All Fields] AND "nodules"[All Fields]) OR "thyroid
nodules"[All Fields]))
Guidelines Finder “thyroid nodules thyroxine”
CMA Infobase “thyroxine thyroid nodules”
Canandian Medical Association “thyroid nodules thyroxine”;
“thyroxine”
Cochrane “thyroxine” AND “thyroid nodule”
DARE - Database “thyroxine” AND “thyroid nodules”
Clinical Evidence - BMJ “thyroxine thyroid nodule”
TRIPDATABASE
“thyroxine thyroid nodules thyrotropin” “thyroxine thyroid nodules”
PubMed (Clinical Queries) DARE- Database Evidence Based Medicine online Clinical Evidence- BMJ TRIPDATABASE Cochrane Guidelines Finder Canadian Medical Association CMA Infobase
54
65
6
0
236
373
1
409
0
373+ 236 + 54 +409 + 1 + 65 + 6 = 1144 artigos 53 artigos1091 artigos excluídos após a leitura do título/abstract
28 artigos
25 artigos excluídos após a remoção dos repetidos
27 artigos
1 artigo excluído por abordar: • Método de medição nodular
por palpação: n= 1
• Inclusão de participantes com cancro da tiróide: n= 1
27 artigos incluídos:
5 meta-análises + 2 Revisões sitemáticas com meta-análise + 18 estudos originais + 2 Guidelines 1º– Resultados da pesquisa inicial
Tabela II - Resumo dos estudos incluídos nesta revisão
ESTUDO
N
n
Follow-up Tipo de
população
Grupos
comparados
Critério de
resposta de
redução após LT
4Efeitos
laterais
Resultado
Limitações
dos
estudos
META-ANÁLISES
M.A. DA COCHRANE
INCLUI 16 RCT
Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Richter B. Levothyroxine or minimally invasive therapies for benign thyroidnodules. Cochrane Database Syst Rev 2014 17 N= 2083; n= 789 6 meses até 5 anos Nódulo tiroideu solitário benigno ou BMN LT4 (1 a 3 !g/Kg/d - TSH < 0.01 mU/L a 0.2 a 0.8 mU/L) Vs Placebo/ ausência de tratamento/ iodeto de potássio Avaliados em 5 estudos Evidência favorável ao outcome RCT 1 - Gharib et al.
1987 18 N= 53 n=28 6 m solitário (por Nódulo
palpação inicial) LT4 (3!g/Kg/d) Vs Placebo Redução do volume nodular ≥50% Maior redução do VN no grupo com LT4: Não E.S. Avaliação inicial dos nódulos por palpação (pacientes com mais que um nódulo)
RCT 2 - Reverter et al.; 1992 19 N=40 n=20 6 aos 12 m (LT4) 12m (controlo) Nódulo solitário LTdurante 2 4 (100 !g/d semanas, depois 200 !g ) Vs Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50% Redução do volume nodular não E.S. ; Sem diferença significativa entre os 2 grupos -Amostra de participante s reduzida; -Elevado número de abandonos RCT 3 - Papini et al.; 1993 20 N=101
n=51 12 m Nódulo solitário ; ¥ LT4 ajustado) (2!g/Kg/d;
Vs Placebo Redução do volume nodular ≥50% Presentes em 10/51
LT
4 *1 Maior redução do VN no grupo com LT4 – Não E.S. Maior número de nódulos que reduziu com LT4 RCT 4 – La Rosa et al; 1995 21 † N=70n=23 12 m + 4 m Nódulo solitário ¥ LT/kg/d)- dose 4 (1 a 1.8 !g ajustada para TSH <0.3 mU/L Vs Ausência de tratamento Vs iodeto de potássio Redução do volume nodular ≥50% Redução do volume nodular E.S. Estudo terminou antes do previsto † RCT 5 – Zelmanovitz et al.; 1998 22 † N=45 n=21 12 m Nódulo solitário !g/Kg/d) - LT4 (2.5-3 ajustada para TSH <0.3 mU/L Vs Redução do volume nodular ≥50% Maior redução do VN no grupo com LT4 – Não E.S. Terapêutica supressora de TSH 1 ano antes em 19% LT4 Tabela II - Resumo dos estudos incluídos nesta revisão- continuação
RCT 6- Boguszewski et al; 1998 23 †
*
3 12 m Nódulo solitário LT4 (< 70 kg: 200 μg/d ; participantes > 70 kg: 250 μg) Vs Placebo Redução do volume nodular ≥50%*
3 RCT 7- Papini et al.; 1998 24 N=83n=42 5 anos Nódulo solitário LT4 (2!g/Kg/d)
Vs Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥11.7% Presentes em 7/51
LT
4 *1 Redução não significativa do volume nodular. Menor aparecimento de nódulos adicionais. -Elevado número de abandonos (14,) + 3 que saíram por necessidade de cirurgia RCT 8- Weaumeau et al; 2002 25 † N=123 n=64 18 m Nódulo solitário (2.5 !g/Kg/d) – LT4 ajustada após 4 sem. para TSH <0.3 mU/L Vs Placebo Redução do volume nodular ≥50% Presentes em 2/64LT
4 *1 Redução significativa do volume nodular RCT 9- Koc et al.; 2002 26 N=40 n=21 12 m de intervençã o; 24 m de follow up Nódulosolitário Alta supressão da Intervenção 1: TSH (<0.01 mU/L); LT4 3!g/Kg/d Intervenção 2: Baixa supressão da TSH (0.4 a 0.6 mU/L); LT4 1.5 !g/Kg/d Redução do volume nodular ≥50% Presentes em 4/21
LT
4 *1 Redução significativa do volume nodularem
ambos os grupos (baixa e alta supressão), com a mesma eficáciaRCT 10- Grineva et al;
2003 27 N=118 n=59 6 m Nódulo solitário !g/d- adaptada LT4 (75 a 150
para atingir níveis de TSH≤0.5 mU/L) Vs Iodeto de potássio Redução do volume nodular ≥50% Redução E.S.
do VN Alto risco de viés de seleção† RCT 11-Larijani et al; 200528 † N=58 n=31 24 m Nódulo solitário ‡ LT!g/Kg/d) 4 (1.5-2 Vs Placebo Redução do volume nodular ≥50% Sem diferença do volume nodular significativa entre os 2 grupos RCT 12- Tsai et al; 2006 29 N=60 n=30 6 m Nódulo solitário LT4 (100 !g/d) Vs Placebo Redução do volume nodular ≥50% Redução significativa do volume nodular RCT 13- Cesareo et al ; 2010 30 N=71 n=36 12 m (N=71); 24 m (N=41) Mulheres pré menopausica s com Bócio multinodular (2 a 5 nódulos) LT4 (2!g/Kg/d) Vs Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥7% Presentes em 3/71
LT
4 *1 Redução do volume nodular + Menor aparecimento de novos nódulos Elevado número de abandonos RCT 14- Ozkaya et al; 2010 31 N=62 n=35 12 m Nódulo solitário ¥ LT4 (50 a 100 mg/d) Vs Ausência de Tratamento Redução do volume nódulo dominante Sem diferença E.S. no volume nodular tiroideuRCT 15- Grussendorf et al; 2011 32 † N=405 n=206 12 m Nódulo solitário ou Bócio MN LT4 (75 μg/d; dose ajustada para TSH entre 0.2 a 0.8 mU/L-doses não supressivas) + Vs iodeto de potássio Vs LT4+ iodeto de potássio Vs placebo Redução do volume nodular ≥50% Sem referência a efeitos laterais de origem medicam entosa Maior redução do VN no grupo com LT4 em relação ao placebo - Não E.S. Eventos adversos sérios em 38(hospitali zação por acidentes, infeção, cirurgias), não especificara m em que grupo assumiram não ter relação com LT4 RCT 16- Bayani et al; 201233 N=40
n=20 6 m Nódulo solitário ¥ LTde 50 !g/d- 4 (Dose inicial adaptada para atingir níveis de TSH<0.5 mU/L) Vs Ausência de tratamento Redução do tamanho nodular ≥50% (dimensão transversa e longitudinal) Sem alteração significativa no tamanho nodular entre o placebo e LT4 Amostra pequena
M.A. Yousef et al – inclui 11 estudos: 8 RCT e 3 Estudos de Coorte
Estudos incluídos: Gharib, Reverter, Papini 93 e 98, La Rosa, Mainini, Lima, Zelmanovitz, Larijani 99, Sakalauskiene,Wemeau
Yousef A, Clark J, Suhail AR.Thyroxine suppression therapy for benign, non-functioning solitary thyroid nodules: a quality-effects meta-analysis. Clinical Medicine and Research
N=743 n=417 6m – 2 anos Nódulo tiroideu solitário ou BMN LT4 (1.5 !g/Kg/d a 3 !g/Kg/d) Vs Ausência de Tratamento/ Evidência menos favorável ao outcome Incluídos estudos não aleatorizad os;
1 – Mainini et al; 1995 46 § N=55
n=45 2 anos Nódulo solitário ¥ (1.7 !g/Kg/d) LT4 Vs Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50% Sem efeitos laterais verificado s -Menor aparecimento de nódulos adicionais no grupo LT4 (E.S.) -Maior redução do VN no grupo LT4 (NÃO E.S.) Viés de seleção 2 – Lima et al ; 1997 40 § ‡ N=74 n=54 12m Nódulo solitário e BMN LT4 (2.48 ± 0.9 !g/Kg/d Vs Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50% Redução E.S. do Volume do nódulo solitário e do BMN (VN combinado) Viés de seleção- O grupo controlo apresentava CI para a terapêutica com LT4 RCT 3- Larijani et al; 1999 35 N=62 n=32 12 m Nódulo solitário (incluídos nódulos quísticos) LT4 (1.5 !g/Kg/d a 2 !g/Kg/d) Vs placebo Qualquer redução Sem diferença E.S. entre o grupo com LT4 e o grupo controlo Supressão da TSH avaliada em 10 participante s de cada grupo RCT 4- Sakalauskiene, et al; 2002 68 N=62 n=37 6m Nódulo solitário ou BMN LT4 (58.8 ± 30.97!g/d para TSH < 0.38 mU/L) Vs Ausência de Estabilização do nódulo, crescimento < 5mm, redução ou desaparecimento Alteração E.S. do tamanho dos nódulos tiroideus (Estabilização ou redução)
M.A. Sdano et al – incluiu 9 estudos
Larijani 99, Wemeau, Zelmanovitz, Papini98, La Rosa, Reverter, Gharib, Koc, Uzunkoy
*2.1Sdano MT, Falciglia M, Welge JÁ, Steward DL. Efficacy of thyroid hormone supression for benign thyroid nodules : a meta-analysis of randomized trials. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005; 133(3):391-6 34 N=609 n=309 6m -18m Nódulo tiroideu solitário benigno ou BMN (nódulo dominante) LT4 (1.5 !g/Kg/d a 3.2 !g/Kg/d) Vs Placebo / Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50% Evidência favorável ao outcome
M.A. Zelmanovitz et al – incluiu 7 estudos: 5 RCT e 2 não
aleatorizadosGharib, Reverter, Papini 93, LaRosa, Mainini,Lima, Zelmanovitz
Zelmanovitz F, Genro S, GrossJL 1998 Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules: a double-blind controlled clinical study and cumulative meta-analyses. J Clin Endocrinol Metab 83:3881–388522 N=440 n=242 6m– 24m Nódulo solitário (1.7 !g/Kg/d a LT4 3!g/Kg/d) Vs Placebo / Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50% ou impedir a sua progressão Evidência favorável ao outcome Inclusão de estudos não aleatorizad os
M.A. Csako et al,inclui:
Gharib, papini 93, reverter, zelmanovitz
Csako G, Byrd D, Wesley RA,Sarlis NJ, Skarulis MC, Nieman LK, Pucino F. Assessing the effects of thyroid suppression on benign solitary thyroid nodules. A model for using quantitative research N=239 n= 120 6m – 12m Nódulo solitário (1!g/Kg/d a LT4 3!g/Kg/d) Vs Placebo / Ausência de Redução do volume nodular ≥50% Evidência favorável ao outcome Tabela II - Resumo dos estudos incluídos nesta revisão- continuação
M.A.Castro et al; inclui: 6 RCT
Gharib, Reverter, Papini 93, La Rosa, Zelmanovitz, Larijani 99
Castro MR, Caraballo PJ, Morris JC. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary thyroid nodules: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4154-4159 69 N= 346 n= 175 6m - 12 m Nódulo solitário LT4 (1!g/Kg/d a 3!g/Kg/d) Vs Placebo / Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50%
Evidência
menos
favorável ao
outcome;
M.A. Richter et al; inclui 5 estudos
Cheung (excluído da presente revisão)*
2, Gharib et al, Papini 93, Reverter 92, Zelmanovitz 98
Richter B, Neises G, Clar C. Pharmacotherapy for thyroid nodules. A systematic review and meta-analysis. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31:699-722. 70 N=358 n=180 6m – 12m Nódulo solitário LT4 (1!g/Kg/d a 3!g/Kg/d) Vs Placebo / Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50%
Evidência
menos
favorável ao
outcome
-Maior redução do VN no grupo com LT4 – Não E.S.REVISÃO SISTEMÁTICA
R.S. Richter et
al ; incluiu 9 estudosBadillo et al (excluído)*2, Cheung et al (excluído )*2, Gharib et al, Reverter et al, Papini et al 93, La Rosa et al, Papini et al 98, Zelmanovitz et al, Wemeau et al
Richter B, Neises G, Clar C. Pharmacotherapy for thyroid nodules. A systematic review and meta-analysis. Endocrinol Metab Clin North Am 2002;31:699-722. 70 N=596 n=285 (16 sob LT3) 3m -5 anos Nódulo solitário (1 !g/Kg/d a LT4 3 !g/Kg/d) Vs Placebo / Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50%
Evidência
menos
favorável ao
outcome
Redução do volume nodular não E.S. no grupo com LT4 Inibição da progressão do nóduloR.S.Csako et al ;
incluiu 30 estudos*
Estudos coorte e caso-controlo: Papper et al *2, Astwood et al *2, Schneeberg et al*2, Lamberg et al *2, Glassford et al*2, Greensapan et al*2, Shimaoka et al*2,
Thomas et al *2, Gershengord et al, Liechty et al*2, Burrow et al*2, Miller et al *2, Blum et al*2, Persson et al, Galli et al *2, Morita et al, Celani et al, Spiliotis et al, Ensaios clínicos não aleatorizados : Greer et al *2, Diacinti et al, Mainini et al, Lima et al, Bennedbaek et al
Ensaios clínicos aleatorizados : Badillo et al *2, Gharib et al, Cheung et al *2, Reverter et al, Papini et al, La Rosa et al, Zelmanovitz et al
Csako G, Byrd D, Wesley RA, Sarlis NJ, Skarulis MC, Nieman LK, Pucino F. Assessing the effects of thyroid suppression on benign solitary thyroid nodules. A model for using quantitative research N=1924 n=1659 3m-36 m Nódulo solitário LT4 (1 !g/Kg/d a 3 !g/Kg/d) / LT3 Vs Placebo / Ausência de tratamento Redução do volume nodular ≥50% Redução significativa (≥50%) do volume nodular em 9 /30 estudos incluídos em pelo menos Inclusão de estudos não aleatorizad os Inclusão de estudos com critérios de
