CENTRO UNIVERSITÁRIO SÃO LUCAS JÉSSICA MORAES FOSQUEANO
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE E DEPRESSÃO RELACIONADOS À SÍNDROME DE CUSHING.
Porto Velho/RO 2016
JÉSSICA MORAES FOSQUEANO
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE E DEPRESSÃO RELACIONADOS À SÍNDROME DE CUSHING.
Monografia apresentada à Banca Examinadora do Centro Universitário São Lucas, como requisito de aprovação para obtenção do Título de Bacharel em Biomedicina.
Orientador(a): Prof. Ma. Fabiana Daltro
Porto Velho/RO 2016
JÉSSICA MORAES FOSQUEANO
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE E DEPRESSÃO RELACIONADOS À SÍNDROME DE CUSHING.
Monografia apresentada à Banca Examinadora do curso de Biomedicina do Centro Universitário São Lucas, como requisito de aprovação para obtenção do Título de Bacharel em Biomedicina.
Orientadora Prof. Ma. Fabiana Daltro
Porto Velho, ______ de ________________ de 2016.
Avaliação/Nota: __________
Banca Examinadora
_________________________________
Titulação e Nome Nome da Instituição
_________________________________
Titulação e Nome Nome da Instituição
_________________________________
AGRADECIMENTOS
Agradeço aos meus professores do decorrer do curso.
Em especial a Profª. Fabiana Daltro pela orientação do trabalho.
A minha família pelo apoio incondicional para a minha caminhada como acadêmica e ser humano.
Aos amigos que conquistei; e
RESUMO
O cortisol é um hormônio esteróide produzido pela glândula supra-renal mediante ativação do eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e possui importantes funções no organismo como em ações anti-inflamatórias, catabólicas e homeostáticas. Quando em excesso, o cortisol passa a provocar uma desordem no organismo, causando uma série de alterações metabólicas e psicológicas. Esse hipercortisolismo é característico de patologias como a Síndrome de cushing e transtornos de depressão e ansiedade. O aumento da síntese de cortisol na Síndrome de cushing pode ser de origem endógena, classificando-se como dependente ou independente do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou de origem exógena, devido ao consumo de glicocorticóides em excesso. Para diagnóstico, é necessária a confirmação através de exames laboratoriais pela dosagem do hormônio cortisol em urina de 24h, saliva noturna, teste de supressão do cortisol com dexametasona. Este trabalho descreve a relação da Síndrome de cushing com os transtornos de ansiedade e depressão, bem como, os principais fatores fisiológicos que causam essas patologias e os métodos diagnósticos mais específicos descritos em artigos científicos.
ABSTRACT
Cortisol is a steroid hormone produced by the adrenal gland by activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and has important functions in the body as anti-inflammatory, catabolic and homeostatic actions. When excess, cortisol begins to cause a disorder in the body, causing a series of metabolic and psychological changes. This hypercortisolism is characteristic of diseases such as Cushing’s Syndrome, and disorders of depression and anxiety. Increased cortisol synthesis in Cushing’s syndrome can be of endogenous origin, ranking as dependent or independent of adrenocorticotropic hormone (ACTH) or exogenous origin, due to consumption of excess glucocorticoids. For diagnosis, it is necessary to confirm through laboratory tests for dosage of the hormone cortisol in 24-hour urine, saliva night and cortisol suppression test with dexamethasone. This paper describes the relationship of Cushing’s syndrome with anxiety disorders and depression, as well as the main physiological factors that cause these diseases and more specific diagnostic methods described in scientific articles.
SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO ... 07 1.1 Problemática ... 09 1.2 Objetivo ... 09 1.2.1 Objetivo geral ... 09 1.2.2 Objetivo específico ... 09 1.3 Delimitação do Estudo ... 09 1.4 Relevância do Estudo ... 09 2 METODOLOGIA ... 10 2.1 Tipo de Estudo ... 10
3 SÍNDROME DE CUSHING / HIPERCORTISOLISMO ... 11
3.1 Hipercortisolismo na SC Endógena... 15
3.1.1 ACTH-dependente ... 15
3.1.2 ACTH-independente ... 16
3.2 Hipercortisolismo na SC Exógena ... 17
4 EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL (HHA) ... 19
4.1 Disfunção do Eixo HHA e Transtornos Psicológicos ... 20
4.1.1 Transtornos de ansiedade e depressão ... 21
5 DIAGNÓSTICO ... 25
5.1 Cortisol Livre Urinário (CLU) ... 25
5.2 Cortisol Salivar Noturno ... 26
5.3 Teste de Supressão Com Dexametasona ... 26
5.4 Dosagem do hormônio adrenocorticotrofina (ACTH) ... 27
DISCUSSÃO ... 28
CONCLUSÃO ... 31
1 INTRODUÇÃO
A Síndrome de Cushing (SC) é causada por exposições a altas concentrações de cortisol e se deve ao consumo de glicocorticóides em terapia prolongada, tumores adrenais ou hipofisária (ESPINOSA et al., 2007, p.1). Essa síndrome pode afetar pessoas de qualquer idade, mas a prevalência de caso é na segunda e terceira década de vida (MACHADO et al., 2016, p.267).
As manifestações clínicas mais específicas da SC incluem: vermelhidão facial, fragilidade capilar, estrias violáceas na pele, fraqueza muscular proximal, osteoporose e ganho ponderal. Em crianças, a característica típica é o ganho de peso com redução da velocidade do crescimento (COSTENARO et AL., 2012, p.160).
Findling, Nieman e Vigersky (2008), descreveram que o hipercortisolismo na SC pode ser de origem exógena ou endógena (dependente ou independente do hormônio adrenocorticotrópico ACTH). O hipercortisolismo exógeno é considerado o mais comum devido à vasta utilização de glicocorticóides sintéticos pela população. É uma situação que deve exigir atenção médica, pois correspondem a 99% dos casos de SC (COSTENARO et al., 2012, p.160). O uso de medicamento glicocorticóide são como imunosupressores e utilizados para tratamento de reações alérgicas severas, como anafilaxia, angioedema e outras doenças inflamatórias. Após a interrupção do tratamento, geralmente, desaparece os sintomas da SC (BUENO e GOUVÊA, 2011, p.440).
Segundo Findling, Nieman e Vigersky (2008), o hipercortisolismo endógeno, na maioria dos casos, é causado por tumores que segregam hormônios nas glândulas supra-renais ou hipófise. Nas glândulas supra-renais, os tumores (geralmente não cancerosos) produzem um excesso de cortisol. Na hipófise, o tumor produz um excesso do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), um hormônio que estimula as glândulas supra-renais para a produção de cortisol.
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), é o sistema responsável por regular e integrar funções endócrinas e neurológicas (ALHEIRA e BRASIL, 2005, p.177). Sendo responsável pela produção do hormônio cortisol e inibição da síntese através do feedback negativo, atuando como um sistema regulador de hormônios endócrinos. Este eixo também exerce um papel fundamental na resposta aos
estímulos externos e internos, incluindo os estressores psicológicos (JURUENA, CLEARE e PARLANTE, 2004, p.190).
Juruena, Cleare e Pariante (2004) descreveram que no hipocampo, hipotálamo e hipófise se localizam inúmeros receptores de glicocorticóides e estes são responsáveis por realizar o feedback negativo para controle de hormônios, como no caso da SC, o cortisol.
Anormalidades do eixo HHA podem estar relacionados às mudanças na capacidade do cortisol circulantes em exercer seu feedback negativo na secreção dos hormônios (JURUENA, CLARE e PARLANTE, 2004, p.190). Havendo então, uma falta de controle na síntese dos hormônios, provocando uma produção exagerada influenciada pelo eixo HHA.
A hipercortisolemia associada à ativação aumentada e prolongada do eixo HHA, ocasiona transtornos psicológicos como depressão e ansiedade, anorexia nervosa, com ou sem desnutrição, transtorno obsessivo-compulsivo, pânico, alcoolismo crônico (JURUENA, CLEARE e PARLANTE, 2004, p.190). Esses transtornos psicológicos estão relacionados também quanto aos receptores de serotonina localizados no hipocampo
O diagnóstico da SC é realizado pela presença de manifestações clínicas sugestivas de hipercortisolismo associadas a exames laboratoriais confirmatórios de hipersecreção de cortisol e a etiologia da SC que dependente de exames de imagem (COSTENARO et al., 2012, p.160; CASTRO e MOREIRA, 2002, p.100). Entre os exames para confirmação de hipercortisolismo, estão a ausencia de supressão do cortisol após 1mg de dexametasona “overnight”, o excesso de cortisol livre no teste de urina 24horas e a presença de cortisol salivar noturno elevado (CASTENARO et al., 2012, p.160). Após a confirmação, sugere a dosagem do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) para pesquisar a etiologia do hipercortisolismo.
Segundo Machado, et.al. (2016), o teste de supressão com baixa dose de dexametasona constitui um dos métodos mais utilizados para a triagem e avalia a falta de feedback negativo do cortisol sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Esse teste embora contestado por alguns autores, é ainda útil na avaliação do hipercortisolismo para diagnóstico da Síndrome de Cushing (SC), depressão e ansiedade.
1.1 Problemática
Determinar os possíveis fatores fisiológicos que contribuem para o aparecimento da Síndrome de Cushing e que são verificados nos transtornos de ansiedade e depressão.
1.2 Objetivos 1.2.1 Objetivo geral
Demonstrar através de revisão bibliográfica os estudos referentes à Síndrome de Cushing associados aos transtornos de ansiedade e depressão.
1.2.2 Objetivos Específicos
Revisar informações sobre a Síndrome de Cushing, a sintomatologia dos pacientes relacionados aos transtornos psíquicos como ansiedade e depressão.
Revisar as informações sobre disfunções do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e a importância do Cortisol nesse processo.
Relatar através de revisão literária recente, os métodos de diagnósticos mais utilizados para confirmação da Síndrome de Cushing.
1.3 Delimitação do estudo
Associar os fatores em comum que desencadeiam tanto a Síndrome de Cushing como os transtornos de ansiedade/depressão, demonstrando através de artigos científicos, as alterações fisiológicas que estes podem causar.
1. 4 Relevância do Estudo
Demonstrar através de pesquisa bibliográfica as alterações endocrinológicas do eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) que acometem portadores da Síndrome de Cushing.
2 METODOLOGIA
2.1 Tipo de Estudo
Este estudo possui caráter de revisão bibliográfica sobre os transtornos de ansiedade e depressão associados à Síndrome de Cushing.
A pesquisa baseou-se em análises de artigos científicos no período de 2001 a 2016, disponíveis nos sites da Scielo, Google acadêmico, psyneuen-journal, e PubMed.
3 SÍNDROME DE CUSHING/ HIPERCORTISOLISMO
Define-se como Síndrome de Cushing (SC) o conjunto de manifestações fisiológicas e clínicas derivadas da presença de concentrações elevadas de cortisol, denominada hipercortisolismo (CRUZ et al., 2009, p.266).
Segundo Alheira e Brasil (2005), na síntese do cortisol, as células neurossecretoras do núcleo paraventricular do hipotálamo secretam o hormônio de liberação da corticotropina (HLC) e a arginina vasopressina, na adeno-hipófise ou hipófise anterior, elas irão estimular a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Este último promove, no córtex supra-renal, a liberação do cortisol sendo este, o produto final do eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Após a síntese, o cortisol passa para a corrente sanguínea onde a maior parte (mais de 60%) encontra-se ligada a proteínas como a transcortina ou globulina ligante de cortisol e a albumina (BUENO e GOUVÊA, 2011, p.436). Os demais 40% de cortisol se encontra na sua forma ativa, livre no plasma.
Alheira e Brasil (2005) também descreveram que a principal função do córtex supra-renal consiste em produzir hormônios esteróides, dos quais o cortisol e a aldosterona são os de maior importância no ser humano. O córtex supra-renal é dividido em três zonas: glomerular, que produz aldosterona; reticular; e fasciculada, as duas últimas ocupam cerca de 75% da glândula e são responsáveis pela produção do cortisol e androgênios. Os esteróides são sintetizados a partir do colesterol e produzidos na zona fasciculada da suprarrenal sob o controle do eixo HHA e a síntese de mineralocorticóides ocorre na zona glomerulosa por estímulo do sistema renina-angiotensina-aldosterona, hipovolemia e hipercalemia (ROMANHOLI e SALGADO, 2007, p.1281).
O cortisol é um hormônio conhecido pela sua função catabólica, anti-inflamatória, homeostática e proteica sendo também considerado o mais importante avaliador das situações indutoras de estresse (CASANOVA et.al., 2015, p.152). Segundo Bueno e Gouvêa (2011), a ação mais importante do cortisol no metabolismo é facilitar a conversão das proteínas em glicogênio, sobretudo as proteínas musculares, disponibilizando aminoácidos para gliconeogênese. Este tipo de resposta, em uma intensidade normal tem benefícios fisiológicos, mas os excessos de cortisol prolongado acabam diminuindo as reservas protéicas corporais, particularmente no músculo, osso e conjuntivo.
O cortisol possui a capacidade de aumentar a taxa de glicose sanguínea e proteger o organismo da hipoglicemia, sendo considerado um hormônio de extrema importância durante o jejum prolongado (CORTEZ e SILVA, p.99, 2007).
Bueno e Gouvêa (2011) afirmaram que o cortisol, como qualquer esteróide, atravessa as membranas celulares e atua em um receptor glicocorticóide, presente no citoplasma e núcleo. Esses são denominados receptores de glicocorticóides tipo l com alta afinidade pelo cortisol circulante e pela aldosterona, aparentemente responsável pelo ritmo circadiano; e o tipo ll, que tem menor afinidade pelo cortisol e parece estar envolvido na regulação de altos níveis de cortisol por feedback, são pertencentes à superfamília de esteróides, retinóides e hormônios tireoideanos.
Segundo Bueno e Gouvêia (2011), a quantidade de cortisol presente na corrente sanguínea é estimada em 5mg a 10mg e tem variações ao decorrer do dia, denominado ritmo circadiano, onde os níveis podem estar mais altos pela manhã e níveis mais baixas à noite, várias horas após o sono. A síntese de cortisol pode aumentar cerca de 5 a 10 vezes em condições de estresse, chegando a um nível máximo de 100mg/dia (ROMANHOLI e SALGADO, 2007). O mecanismo de feedback negativo consiste na regulação desses níveis de cortisol sanguíneos diários, inibindo a liberação do ACTH quando em altas concentrações para que a glândula supra-renal não sintetize cortisol.
Figura 1 – Níveis de cortisol diário.
Fonte: http://corticoidesehormonios.blogspot.com.br/2013/11/ciclo-circadiano-e-corticoides.html
Alterações na síntese de cortisol são associados a níveis anormais de ACTH, como na Síndrome de Cushing (SC), depressão, estresse prolongado, trauma, dor, medo, exercícios físicos e temperaturas extremas (BUENO e GOUVÊA, p.438, 2011).
O excesso de cortisol no organismo, denominado hipercortisolismo, caracteriza os sintomas da síndrome de cushing (SC) e, segundo Castro e Moreira (2000), as estratégias diagnósticas para a confirmação, é a determinação do cortisol urinário livre, em duas ou três medidas repetidas e consecutivas, sobretudo quando os valores de cortisol urinário livre excederem quatro vezes o limite superior do método. A avaliação da perda da variação diurna do cortisol no plasma ou da saliva, com coleta às 23:00h, podem auxiliar na confirmação do hipercortisolismo, assim como também o teste de dexametasona.
Machado et.al. (2016) afirmou que os falso-positivos podem ocorrer em estados de hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, como por exemplo, no estado de depressão, alcoolismo e quando o paciente está em tratamento com corticóides, que representa até 50% dos falsos positivos e requer uma interrupção de pelo menos 6 semanas antes do teste. Outro falso-positivo pode ocorrer na gravidez, pois o cortisol participa da formação do feto.
Segundo Machado et.al. (2016), a SC tem uma incidência de 2 a 3 casos estimados por 1.000.000 habitantes/ano e afeta mais as mulheres. Os pacientes com SC têm uma maior mortalidade do que a população em geral, principalmente devido ao desenvolvimento de doença cardiovascular, diabetes mellitus (secundária ao hipercortisolismo) e infecções devido ao estado de imunossupressão.
Castro e Moreira (2002) descreveram que a suspeita clínica de hipercortisolismo deverá ser avaliada com base na epidemiologia da SC e sempre confirmada pela avaliação laboratorial, cujos principais parâmetros serão a dosagem do principal corticóide da camada fasciculada, o cortisol.
Cruz et.al. (2009) descreveu que a Síndrome de Cushing (SC) pode ser de origem endógena, classificada como dependente ou independente do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), ou exógena, induzida por fator externo, como o uso de glicocorticóides sintéticos em terapia prolongada.
A SC é caracterizada por manifestações clínicas típicas, essas manifestações se devem à exposição prolongada a quantidades excessivas de cortisol circulante, decorrentes da produção aumentada de cortisol pelas adrenais, hipófise ou uso terapêutico de glicocorticóides exógenos (HAYASHI et al., 2011, p.506).
Segundo Romanholi e Salgado (2007), o excesso de cortisol aumenta a lipólise elevando os níveis de glicerol e ácidos graxos livres havendo o aumento na deposição de gordura visceral, que é característico do hipercortisolismo. Esse efeito
paradoxal pode ser justificado pelo aumento de apetite associado aos esteróides e ao efeito lipogênico da hiperinsulinemia presente no hipercortisolismo com depósito de gordura na região central: face, região cervical, supraclavicular e abdomen preservando as extremidades. Os GC inibem a captação periférica de glicose pelo músculo e tecido adiposo, sendo, portanto hiperglicemiante, com resistência à ação da insulina. O cortisol age como antagonista fisiológico da insulina, por promover a quebra de moléculas de carboidratos, lipídios e proteínas, desta maneira mobilizando as reservas energéticas, isto aumenta a glicemia e a produção de glicogênio pelo fígado. (BUENO e GOVÊIA, 2011, p. 438).
No sistema muscular, o hipercortisolismo promove a redução de massas musculares o que leva os pacientes a se queixarem de fraqueza (ANTONOW, MONTEIRO e ARAUJO, 2007, p.60). Romanholi e Salgado (2007) afirmaram que a fraqueza muscular é em geral proximal, motora, de membros superiores e inferiores e cursa com níveis normais de enzimas musculares (CK). O excesso de cortisol inibe a formação de novas estruturas ósseas, por redução da síntese de colágeno tipo I (componente fundamental da matriz óssea), redução da velocidade de diferenciação de células-osteoprogenitoras em osteoblastos ativos, diminuição da absorção de Ca²+ pelo trato gastrointestinal e além disso, estimula a reabsorção óssea potencializando as ações do paratormônio e da vitamina D no osso promovendo fosfatúria e hipercalciúria. O nível de cálcio negativo associado à diminuição da formação óssea e o aumento de reabsorção óssea resultam em aparecimento de osteoporose. Essa diminuição da densidade mineral óssea ocorre principalmente em osso trabecular.
O hipercortisolismo realiza a imunossupressão, devido às altas concentrações de cortisol, influenciam o sistema imunológico com maiores chances de infecções graves e oportunistas devido a deficiência de macrófagos e neutrófilos (PEIXOTO et al., 2010, p.888). Possuem diversos efeitos deletérios tanto na imunidade inata quanto adquirida, aumentando a predisposição a processos infecciosos. Esses efeitos incluem a diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias (prostaglandinas e interleucinas) e da função fagocítica (ROMANHOLI e SALGADO, 2007, p.1287; PALMA et al., p. 36, 2007).
No tecido conjuntivo, a inibição do fibroblasto pelo excesso de cortisol, produz diminuição da espessura cutânea e das paredes vasculares, podendo provocar pequenas hemorragias cutâneas. A perda de colágeno produz púrpuras, equimoses,
formação de estrias e distúrbios de cicatrização (ANTONOW, MONTEIRO e ARAÚJO, 2007, p.61; BUENO e GOVÊIA, p. 439, 2011). No sistema vascular, há a redução de prostaglandinas, de ação vasodilatador que no global, ajuda a manter a pressão arterial porque diminui a permeabilidade vascular endotelial, evitando perdas de volume circulante (BUENO e GOVÊIA, p.439, 2011).
Os pacientes também apresentam distúrbios psiquiátricos, incluindo depressão, diminuição da concentração e memória, irritabilidade e insônia (MACHADO et al., 2016, p.268), proveniente da alteração do eixo HHA, que na SC apresenta hiperatividade devido ao aumento da síntese de cortisol.
3.1 Hipercortisolismo na SC Endógena
A SC endógena defini-se pela existência de secreção de cortisol de forma autônoma e desregulada, não completamente suprimida pelo feedback hipofisário. É um endocrinopatia rara, que resulta de secreção aumentada, persistente e inapropriada de cortisol, que não é regulado pelo eixo HHA e nem pelo ritmo circadiano. Pode ser classificada em ACTH-dependente ou ACTH-independente (BORGES et al., 2012, p.361; DUARTE et al., 2009, p.91).
O hipercortisolismo endógena é causada por um tumor primário (adenoma ou carcinoma) da própria adrenal, classificada como ACTH-independentes, ou pela produção excessiva do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) por um tumor de origem hipofisária, classificada como ACTH dependente (HAYASHI et al., 2011, p.506).
3.1.1 ACTH – Dependente
Pereira, Araújo e Bisi (2001); Sorto (2011) afirmaram que na SC ACTH-dependente, devido a um adenoma hipofisário também chamada de “doença de cushing”, os valores de ACTH estarão aumentados, estimulando a produção de cortisol pelo córtex supra-renal resultando em perda do ritmo circadiano. O aumento de ACTH induz a uma hiperplasia supra-renal e hipersecreção de cortisol, suprimindo a liberação de corticotropina (HLC) hipotalâmica através do feedback negativo.
Costenaro et.al. (2012) descreveu que após a confirmação de hipercortisolismo através de exames laboratoriais, o diagnóstico etiológico nos pacientes é estabelecido por meio da presença de adenoma em imagem hipofisária por
tomografia computadorizada (sensibilidade 20%-50%) ou por ressonância magnética (sensibilidade 60%-70%). Devido a baixa sensibilidade do exame de tomografia computadorizada da sela túrcica, sugere-se sempre como método de imagem de escolha a utilização da ressonância magnética de sela túrcica para investigação. Atualmente, a cirurgia hipofisária transfenoidal com adenomectomia seletiva constitui-se no tratamento de escolha para a maioria dos pacientes. Após a cirurgia hipofisária transfenoidal, os pacientes curados apresentam mortalidade em longo prazo semelhante à população em geral, controlada para sexo e idade (COSTENARO et.al., 2012; TELLA,HERCULANO, DELCELLO e AGUIAR, 2002, p.114).
3.1.2 ACTH - Independente
A SC ACTH-independente resulta da secreção excessiva de cortisol por tumores adrenocorticais unilaterais, benignos ou malignos, ou pela hiperplasia adrenal bilateral (RÊGO et al., 2007, p.398). Vilar et.al. (2007) afirmou que o ACTH estará suprimido, porque o cortisol está sendo estimulado pela própria adrenal sem necessidade do ACTH hipofisário, e através de feedback negativo, o cortisol inibe o HLC hipotalâmico através dos receptores do hipocampo e consequentemente não haverá a sintese de ACTH
A SC ACTH-independente corresponde de 15% a 20% dos casos e se deve usualmente a adenomas adrenais, e em menor proporção, carcinoma adrenal, hiperplasia adrenal macronodular ou micronodular pigmentada primária. Nesses casos, os valores de ACTH e CRH estão diminuídos (SORTO et al., 2011).
Na hiperplasia macronodular bilateral independente de ACTH há um considerável aumento do tamanho das glândulas supra-renais, que contém nódulos benignos, nao pigmentados, >5mm (SORTO et al., 2011), devido a hiperatividade na produção de cortisol.
O diagnóstico etiológico da SC ACTH-independente, após a confirmação de hipercortisolismo, é feito por uma ressonância magnética ou tumografia computadorizada da gândula supra-renal (SORTO et al., 2011). A imagem tumoral é facilmente detectável pela tumografia computadorizada (VILAR et.al., 2007, p.567).
Segundo Sorto et.al. (2011), O tratamento baseado no hipercortisolismo de origem supra-renal, deve ser a cirurgia, que será unilateral nos casos de adenoma ou bilateral nos casos de hiperplasia supra-renal macro ou micronodular. Após a
cirurgia, os pacientes passam a se sentir melhor gradualmente, pode levar tempo até sentir-se completamente normal, perder peso e recuperar as forças. É importante lembrar que níveis elevados de cortisol modificam fisicamente o corpo e o cérebro e que os sintomas podem desaparecer lentamente.
Figura 2 – Níveis plasmáticos do ACTH (em pg/ml) de acordo com a etiologia da Síndrome de Cushing: 2,5-9,8 nos tumores adrenais e 18-320 Doença de cushing(adenomas hipofisários).
Fonte: Vilar et.al, p.569, 2006. Com modificações.
3.2 Hipercortisolismo na SC Exógena
Sorto et.al. (2011) afirmou que o hipercortisolismo na síndrome de cushing exógena se apresenta em consequência de um fator externo do organismo, usualmente, o consumo de esteróides com função análoga ao cortisol, que são utilizados para tratar patologias inflamatórias como artrite reumatóide, alergias e etc. A SC exógena é temporária e desaparece uma vez suspensa a terapia com corticóides.
Romanholi e Salgado (2007) descreveu que a SC exógena ou iatrogênica é cosiderada a mais comum devido à vasta utilização de glicocorticóides sintéticos pela população. Infelizmente, os glicocorticóides são utilizados de maneira errônea e inapropriada sem que a eficácia clínica ou o mecanismo de ação sejam rigorosamente estabelecidos.
Diversos fatos influenciam nos efeitos terapêuticos e adversos dos glicocorticóides (GC), dentre eles: propriedades farmacocinéticas do GC em uso,
dose diária, fracionamento de doses, duração de tratamento e diferenças individuais no metabolismo esteróide (ROMANHOLI e SALGADO, 2007, p.1281).
Os GC exógenos também atuam no eixo HHA, suprimindo a produção CRH hipotalâmico e ACTH hipofisário e em tratamento prolongado, pode levar à diminuição acentuada da secreção de cortisol endógeno. O primeiro caso de insuficiência adrenal após o uso de GC exógeno foi descrito em 1961 (ROMANHOLI e SALGADO, 2007, p.1287).
As manifestações clínicas da SC exógena são parcialmente semelhantes àquelas presentes na SC endógena, porém diferem desta em relação ao tempo de evolução. No hipercortisolismo endógeno o quadro clínico tende a ser gradual e de evolução mais lenta (ROMANHOLI e SALGADO, 2007, p.1287).
É importante ressaltar que muitos dos pacientes portadores da síndrome podem apresentar certo grau de dependência psicológica em relação ao GC. O consumo de GC pelos pacientes devem ser interrompidos de maneira gradativa até que o paciente somente utilize GC nas situações de estresse durante um período de aproximadamente 1 ano após a retirada da terapia (ROMANHOLI e SALGADO, 2007, p.1289).
4 EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL(HHA)
Juruena, Cleare e Pariante (2004) afirmaram que a atividade do eixo HHA é governada pela secreção do hormônio liberador de corticotropina (HLC) e vasopressina (AVP) pelo hipotálamo, os quais, por sua vez, ativam a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela hipófise, que finalmente estimula a secreção de cortisol pelo córtex adrenal. O cortisol, então, interage com seus receptores em múltiplos tecidos-alvo, incluindo o eixo HHA, onde são responsáveis pela inibição negativa por feedback da secreção do ACTH pela hipófise e do HLC a partir do hipotálamo. Embora o cortisol regule a função de quase todos os tecidos do corpo, o efeito fisiológico mais conhecido desses hormônios é a regulação do metabolismo energético. Os efeitos antiinflamatórios e imunossupressores dos glicocorticóides são evidentes em doses farmacológicas, ao passo que, fisiologicamente, esses hormônios possuem um importante papel regulatório no sistema imunológico.
Figura 3 – Diagrama esquemático do Eixo hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA), descrevendo a regulação e o feedback negativo (-) do cortisol por via dos receptores de glicocorticóides (GRs).
Palma et.al. (2007) descreveu em sua pesquisa que o eixo HHA tem a função principal de manter o equilíbrio interno, esse eixo é mobilizado toda vez em que há um perigo para a vida, seja ele real ou imaginário. Dessa forma, os comportamentos apropriados poderão ocorrer e as alterações metabólicas fornecerão a energia necessária para lidar com tais situações. Uma ativação inadequada do eixo HHA, seja para menos ou para mais, resultará em doenças, como transtornos psicológicos e doenças auto-imunes.
4.1 Disfunção do Eixo HHA na SC e Transtornos Psíquicos
Segundo Juruena, Cleare e Parlante (2004), a disfunção do eixo HHA está relacionada à incapacidade do cortisol em exercer o seu feedback negativo, processo que controla os níveis de corticóides na circulação impedindo que estes venham a se exceder e realizar um controle na secreção dos hormônios por meio da ligação aos seus receptores de mineralocorticóides (RM) e glicocorticóides (RG) nos tecidos do eixo HHA.
Juruena, Cleare e Parlante (2004) afirmaram que a hiperatividade do eixo HHA é um dos achados mais consistentes em psiquiatria. Um percentual significativo de pacientes com SC apresentam depressão com concentrações aumentadas de cortisol no plasma, na urina e na saliva; resposta exagerada de cortisol após estimulação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); e aumento tanto da hipófise como das glândulas adrenais. Em um recente estudo, o primeiro episódio de psicose foi associado ao volume aumentado da hipófise, sugerindo que isso se deva à hiperativação do eixo HHA.
A associação com a depressão é uma complicação importante da SC, pois ocorre em até 80% dos pacientes. Os sintomas mais freqüentes incluem fadiga, anergia, irritabilidade, déficit de memória e concentração, humor deprimido e insônia (LACERDA et.al., p.104, 2009).
Lacerda et.al. (2009) descreveu que no sistema nervoso central (SNC), os corticóides têm receptores mais densamente localizados no hipocampo, no septo e na amígdala, partes do cérebro intimamente envolvido no comportamento, no humor, no aprendizado e na memória. Os corticóides também interferem na atividade neural pré e pós-sináptica, como nas concentrações de receptores de serotonina 1ª (5HT1A) e 2 (5HT2) e de noradrenalina α-2 e β-2, bem como na
corticosteróides na função serotonérgica podem ser especialmente importantes nas funções afetivas e vegetativas. No entanto, disfunções nos sistemas de neurotransmissão podem dessensibilizar os receptores de glicocorticóides, diminuindo o feedback inibitório pelo cortisol e promovendo uma hiperatividade do
eixo HHA.
4.1.1 Transtorno de Depressão e Ansiedade
Cortez e Silva(2007) descreveram que o cortisol influencia no sistema nervoso desde a regulação de processos básicos de multiplicação e diferenciação celular até alterações da atividade eletrofisiológica, pois se ligam com grande especificidade em pontos do cérebro, especialmente em estruturas do sistema límbido e no hipocampo. Certas habilidades do sistema nervoso, como no processamento de informações, são dependentes do cortisol, estando sob sua influência os padrões de humor, de motivação e aprendizagem, já que interfere nos sistemas de neurotransmissores. O cortisol também ativa a síntese de enzimas do sistema colinérgico e aumenta a síntese do triptofano-hidroxilase, enzima relacionada com a produção da serotonina 5HT. Os circuitos da 5HT do cérebro tem papel importante nas respostas autônomas, comportamentais e neuroendócrinas, sendo parte instrínseca do mecanismo do sono e determinação do estado de humor, pois regulam o nível de ansiedade e motivação.
Alheira e Brasil (2004) descreveram que os efeitos do cortisol nos receptores podem desempenhar um importante papel nas funções vegetativas e afetivas. Isto foi verificado em um experimento com animais de laboratório e percebeu-se que em animais cronicamente estressados apresentavam níveis elevados de cortisol circulante, predominância de comportamentos depressivos como menor locomoção, redução de atitude exploratória e anorexia. Porém, após 5 a 7 dias de exposição contínua ao estresse, observou-se uma normalização do receptor serotonérgico 5HT, assim como no comportamento.
Joca, Padovan e Guimarães (2003) descreveram que o hipercortisolismo parecer ser um dos principais fatores que predispõe um indivíduo à depressão levando a um envolvimento do eixo HHA observados também em pacientes com SC que apresentam déficits cognitivos e alterações da estrutura e função hipocampal, semelhantes àquelas encontradas em pacientes deprimidos. Foi relatado que no hipocampo se localizam grandes receptores, incluindo o do cortisol, e quando
ativados inibem a atividade do eixo HHA para o controle do nível de cortisol, porém, como observados nos pacientes com SC, o aumento do cortisol dessensibiliza esses receptores impossibilitando de estes se ligarem e, além disso, parecem ter um efeito neurotóxico ao hipocampo, devido ao aumento do cortisol, predispondo ao desenvolvimento da depressão.
Graeff (2003) descreveu o papel da glândula hipófise na estimulação do córtex adrenal, pelo hormônio adrenocorticotrófico, abrindo caminho para o conceito do eixo hipotalâmico-hipófise-adrenal como eixo hormonal do estresse. O funcionamento do eixo HHA é modulado por estruturas límbicas, como amígdala e hipocampo, responsáveis pela elaboração das emoções. O que leva a crer que, estresse prolongado também influencia o eixo HHA em uma hiperatividade resultando em alterações de funções cognitivas e emocionais.
Soares e Alves (2006) relataram em seu artigo que a resposta hormonal provocada pela ativação do eixo HHA é denominada Síndrome de adaptação geral. Graeff (2007) afirmou que os estímulos que induzem a síndrome de adaptação geral são denominados estressores e a resposta do organismo é a reação ao estresse. Soares e Alves (2006) descreveram que na primeira fase (alarme), ocorrem as mudanças fisiológicas no organismo caracterizado pelas reações necessárias para satisfação do agente estressor (físico ou psicológico). A hipófise secreta hormônio adrenocorticotrófico e este induz o córtex adrenal à produção de cortisol, começa então a ter um aumento na produção do hormônio nessa fase. Na segunda fase, ocorre a resistência, ou seja, é a fase de adaptação do organismo ao estressor com a conseqüente melhoria ou desaparecimento dos sintomas, a síntese hormonal permanece alta mas estável. A terceira fase ocorre a exaustão, onde só acontece se o estressor for suficientemente muito severo e prolongado, levando a incapacidade da hipófise e da adrenal de segregar os hormônios, deixando o organismo incapaz de se adaptar. Por conseguinte, os sintomas reaparecem e se a resposta do estresse continua, órgão vulneráveis poderão desenvolver patologias e, em última instância, levar à morte.
Um estudo desenvolvido por Alheira e Brasil (2005), confirmou que os níveis de cortisol plasmático em pacientes com depressão eram maiores do que em indivíduos saudáveis. Os estudos referentes à atividade do eixo HHA verificaram que em pacientes deprimidos, há um aumento na produção de cortisol estimulado pelo ACTH, resposta diminuída do cortisol à hipoglicemia, resposta diminuída do ACTH à
estimulação com HLC e resistência à supressão de cortisol com dexametasona. Segundo Alheira e Brasil (2005) há relação de hipercortisolismo e aumento da concentração de HLC no LCR em paciente deprimido, o que leva a crer que há uma desregulagem no feedback negativo realizado pelo cortisol endógeno.
Juruena, Cleare e Parlante (2004) afirmaram que foi encontrada em pacientes deprimidos, a hipertrofia da adrenal e esse achado corresponde ao encontrado na SC endógena independente de ACTH, onde a suprarrenal está hiperativa produzindo cortisol de maneira descontrolada. Também foi observado aumento da hipófise, sendo considerado um marcador de ativação excessiva do eixo HHA.
Alheira e Brasil (2005) descreveram que o teste de supressão com dexametasona determina a integridade funcional do mecanismo de feedback negativo mediado pelos receptores de glicocorticóides. Com isso, o mecanismo de supressão na produção do cortisol pelos glicocorticóides sintéticos (dexametasona) funciona também como um indicador do funcionamento dos receptores de glicocorticóides. A ausência de supressão do cortisol em pacientes deprimidos e bipolares após dexametasona sugere anormalidades dos receptores de glicocorticóides e parece haver uma redução no número desses receptores em pacientes deprimidos.
Vismari, Alves e Neto (2008) descreveram que a elevação prolongada dos níveis de cortisol, como acontece no estresse crônico e na depressão, ocasiona uma baixa sensibilização dos receptores centrais e, provavelmente dos macrófagos, o que justifica os diversos sintomas imunes apresentados na SC, e que a exposição excessiva ao cortisol também seria capaz de reduzir os níveis de noradrenalina no locus coeruleus, correlacionando o estresse à depressão.
Soares e Alves (2006); Graeff (2003) defenderam a tese de que altos níveis de cortisol produzem um ambiente tóxico na região hipocampal, levando a destruição dos receptores neuroquímicos e quando houvesse a ativação do eixo HHA, o cortisol entraria em circulação, mas não encontraria esses receptores, e segundo Graeff (2003), o hipocampo é onde se concentra mais receptores de glicocorticóides, e no hipotálamo também. Graeff destacou que a atrofia do hipocampo é constatado na SC e em transtornos depressivos, devido a hipoatividade do local caracterizado pela falta de feedback negativo, considerando que em ambas as patologias o cortisol está aumentado. Um estudo realizado em animais de laboratório mostrou que os corticóides potencializam o efeito neurotóxico de aminoácidos excitatórios,
levantando a hipótese de que atrofia hipocampal seja resultante de uma toxicidade provocada pelo aumento de corticóides promovidos pela SC ou estresse.
Segundo Graeff (2007) tanto o eixo HHA como o eixo simpático-adrenal são ativados pela ansiedade antecipatória. Na ansiedade aguda, a ativação do eixo HHA é adaptativa, os corticóides reduzem o medo percebido evitando a recuperação da memória que induz emoção. Na ansiedade crônica, a ativação de longo tempo do eixo HHA pode ser prejudicial já que o cortisol em excesso não consegue realizar o feedback negativo no hipocampo.
Segundo Graeff (2007), evidências pré-clínicas demonstraram que os receptores de 5HT no hipocampo facilitam o desenvolvimento da tolerância ao estresse crônico, porém, corticóides em excesso diminui a sensibilidade dos receptores 5HT no hipocampo, prejudicando o mecanismo de adaptação ao estresse. Do mesmo modo nos transtornos de depressão onde a regulação por feedback negativo do cortisol sanguíneo está prejudicada resultando em altos níveis de cortisol circulante levando a dessensibilização dos receptores 5HT no hipocampo, perpetuando a condição clínica. Um mecanismo-chave para antidepressivos seria melhorar a eficácia da neurotransmissão de 5HT, isso restauraria a capacidade de tolerar o estresse crônico.
Neto e Elkis (2007) concluíram que com o tratamento eficaz da SC, constatou-se redução significativa dos sintomas depressivos. Em 70% dos pacientes, a melhoria da depressão esteve associada à redução do nível de cortisol. A depressão moderada a grave responde com mais freqüência ao tratamento da síndrome de cushing.
Lacerda et.al. (2009) descreveu que os antidepressivos não parecem ser efetivos isoladamente e propôs que a associação de antidepressivos com inibidores da produção de esteróide costuma ser definitiva para a resolução de quadros depressivos refratários e secundários à SC.
5 DIAGNÓSTICO
A triagem de pacientes suspeitos de SC, bem como a tentativa de sua comprovação laboratorial é um dos maiores desafios da clínica endocrinológica e por isso requer métodos de triagem sensível e específica (VIEIRA, NAKAMURA e CARVALHO, 2005, p. 292). As estratégias diagnósticas para confirmar a Síndrome de Cushing devem, inicialmente, confirmar o excesso de produção de cortisol. A confirmação do hipercortisolismo é o primeiro passo, e então depois pesquisar a etiologia (CRUZ et. al., 2009).
A investigação laboratorial de pacientes suspeitos de SC é realizada após a exclusão do uso de glicocorticóides exógenos pela anamnese do paciente para evitar os falsos-positivos (HAYASHI, et.al., p.506, 2011).
Segundo Vieira, Nakamura e Carvalho(2005), os métodos mais utilizados e aceitos por muitos autores, é a dosagem de cortisol livre urinário, medidas de cortisol salivar coletado à meia-noite e o teste de supressão com baixa dose de dexametasona.
5.1 Cortisol Livre Urinária (CLU)
A dosagem de Cortisol urinário é utilizada quando há suspeita de um aumento na produção de cortisol para posterior confirmação do hipercortisolismo. À medida que aumenta a secreção de cortisol, a capacidade de transporte da globulina transportadora é ultrapassada, resultando em um aumento de cortisol livre na urina, assim, a dosagem de CLU nos dá uma medida integrada de cortisol livre (ALVES, NEVES e MEDINA, p.66, 2010).
Segundo Espinosa et.al. (2007), a determinação de cortisol é realizado em urina de 24h para quantificar a produção diária de cortisol e verificar o ritmo circadiano, estando livre de proteínas transportadoras. A amostra é processada por cromatografia que consiste na separação do cortisol de outros metabólitos e depois passada pelo radioimunoensaio como método de detecção. É considerado normal um nível menor que 100µg.
Segundo Vieira, Nakamura e Carvalho (2005), a dosagem de cortisol livre na urina de 24 horas apresenta como vantagem o fato de não estar ligada à proteína carregadora de cortisol, e de representar a integração da secreção de 24 horas, eliminando a variável do ritmo circadiano. A desvantagem é nas interferências do
método de coleta da urina pelo paciente e também alterações da função renal que modificam os resultados.
5.2 Cortisol Salivar Noturno
Segundo Alves, Neves e Medina(2010), a avaliação de cortisol salivar verifica o ritmo circadiano, ou seja, a secreção diária. No período da manhã(6h-9h), há uma produção aumentada de cortisol para preparo do organismo às atividades diárias, e ao tardar do dia (23h-02h), essa produção tende a cair, com níveis plasmáticos inferiores a 2mg/dl. Os níveis de cortisol plasmático de manhã não têm utilidade no diagnóstico, é verificado apenas cortisol salivar noturno onde valores acima de 7.5mg/dl são confirmatórios para síndrome de cushing.
Em um estudo realizado por Almeida et.al.(2014), foram analisados em alunos, amostras de saliva noturna e centrifugadas a 1500rpm por 5 minutos, utilizando uma centrífuga para separar o precipitado das proteínas salivares, depois, a saliva (líquido sobrenadante) foi aspirada e colocada em eppendorf (1,5ml). O cortisol salivar foi verificado por meio de espectrofotometria a um comprimento de onda 450nm, aspirados 25µL em duplicata e utilizando kit específico para cortisol salivar. Esse método mostrou-se suficiente para obter um resultado confiável, sendo utilizado por muitos autores.
Segundo Alves, Neves e Medina (2010), as vantagens da análise do cortisol na saliva é que este também não possui a proteína transportadora ligada, diminuindo assim os interferentes, não precisa de hospitalização e com isso há redução do efeito do estresse, fácil coleta, o cortisol na saliva é estável durante semanas, permitindo a junção de amostras. A desvantagem do teste é a sua especificidade, pois falsos positivos podem ocorrer em situação de estresse, distúrbio de sono, e contaminação da amostra, como por exemplo, creme de mão com corticóides.
5.3 Teste de Supressão com Dexametasona
Hayashi et.al. (2011) afirmou que, os glicocorticóides têm a capacidade de suprimir a produção de ACTH e cortisol em indivíduos saudáveis em um processo denominado feedback negativo, que é ativado pela ação do cortisol circulante, este atua sobre os receptores de glicocorticóides situados no hipocampo, onde sua concentração é muito alta, bem como no hipotálamo, inibindo a secreção de ACTH.
Castro e Moreira (2002) afirmaram que a Dexametasona é um potente glicocorticóide sintético, não sendo detectado na maioria dos imunoensaios do cortisol. A dexametasona, mesmo em baixas doses, consegue inibir a secreção de ACTH impedindo a síntese de cortisol.
Segundo Machado et.al.(2016), esse teste consiste na ingestão de 1mg de dexametasona de um dia para o outro (23:00-00:00). A coleta de sangue é realizada no dia seguinte no período da manhã (08:00 – 09:00) para medição do cortisol sérico. Valores acima de 1,8mg/dl são considerados anormais.
Alves, Neves e Medina (2010) concluíram que o teste de supressão com dexametasona possui alta sensibilidade (95%), porém baixa especificidade, sendo necessários exames adicionais. Os resultados falso-positivos podem ocorrer em casos de hospitalização, doença aguda e crônica, depressão, ansiedade, distúrbios alimentares, alcoolismo e insuficiência renal. Os falso-positivos podem ocorrer em pacientes com hepatopatias crônicas ou em tratamentos com glicocorticóides.
O teste de supressão com dexametasona mostrou eficiência por ser um método que possui facilidade operacional e baixo custo (HAYASHI et.al. p.506, 2011).
5.4 Dosagem do Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH)
Alves, Neves e Medina (2010) descreveram que a dosagem de ACTH é considerado um exame diferencial na determinação da SC dependente ou independente de ACTH. Em geral, os níveis plasmáticos de ACTH estão suprimidos nos casos de excesso de cortisol suprarrenal autônomo, em conseqüência do feedback negativo no hipotálamo e hipófise. Em contrapartida, os pacientes com síndrome de cushing dependente apresentam níveis aumentados de ACTH. Por isso, após a confirmação de hipercortisolismo nos testes adicionais, é importante realizar a dosagem do ACTH plasmático para verificar se é SC dependente ou independente de ACTH para então, direcionar o exame de imagem caso seja dependente, deverá realizar uma ressonância magnética da hipófise, caso seja independente de ACTH, deverá realizar uma tumografia computadorizada da suprarrenal para determinar a etiologia do hipercortisolismo.
DISCUSSÃO
Há ainda, muita controvérsia na literatura estudada quanto à participação dos transtornos psíquicos na Síndrome de Cushing. Muitos artigos estudados tornaram evidente a participação do hipercortisolismo na síndrome de Cushing (SC) como o desencadeador dos transtornos psíquicos e a desregulação do eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), visto que, o aumento da síntese de cortisol promove uma alteração endocrinológica e de estruturas límbicas, comprometendo também o hipocampo, sendo estes responsáveis pela regulação do hormônio cortisol juntamente com a hipófise e a suprarrenal.
Foi apontado no artigo de Palma et. al.(2007) e em outros artigos estudados que os glicocorticóides endógenos na SC são incapazes de realizar o feedback negativo através dos receptores de glicocorticóides localizados no hipocampo, hipotálamo e hipófise, impossibilitando a regulação do cortisol no plasma.
Casanova et.al. (2015) descreveu que há um estímulo causador na síntese do hormônio liberador de corticotropina (HLC) no hipotálamo e este, por sua vez, seria o indutor da hiperatividade do eixo HHA visto que, após a liberação de HLC, a hipófise passa a produzir o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) para conseguinte produção de cortisol pela suprarrenal. Descrito também por Joca et.al. (2003) que esse estímulo causador do aumento de HLC seria o estresse prolongado sobre o eixo HHA. Ambas teses se correlacionam, porém não caracterizam uma SC de fato, pois, um estresse mesmo que em tempo prolongado pode influenciar na hiperatividade do eixo HHA, alterar funções hipocampais e causar a depressão primária, mas não caracteriza os sintomas cushingóides como na síndrome. Podemos embasar essa pesquisa no artigo realizado por Juruena, Cleare e Pariante (2004); Alheira e Brasil (2005) que ao contrário de Joca et.al, diferenciaram os transtornos psíquicos causados no hipocampo pelo estresse e pelo hipercortisolismo na síndrome de cushing: no estresse, os níveis de HLC estão aumentados, tanto no hipotálamo como extra-hipotalâmico provavelmente devido à falta de feedback negativo pelos glicocorticóides endógenos danificando o hipocampo; na SC o aumento do cortisol livre é causado por uma hiperfunção hipofisária, como na SC endógena ACTH dependente, ou hiperfunção da suprarrenal ACTH independente, causando atrofia hipotalâmica pois, a produção do cortisol não está sendo estimulada de forma adequada pelo HLC, ela está sendo produzida de forma
autônoma pela hipófise ou pela suprarrenal e além dos distúrbios metabólicos causados pelo excesso de cortisol livre na clínica do paciente com sintomas aparentes, há uma alteração, de certa forma, nos receptores de glicocorticóides e de outros neurotransmissores no hipocampo, hipotálamo e hipófise caracterizando os transtornos psíquicos.
Outros estudos afirmaram o conceito da sinalização deficiente dos receptores como sendo o mecanismo-chave nos transtornos psíquicos da SC. Lacerda et.al. (2009); Neto e Elkis (2007); Juruena, Cleare e Pariante (2004) e outros autores também descreveram em seus artigos os estudos sobre os receptores glicocorticóides e também de serotonina (5HT) como participantes nos transtornos de depressão e ansiedade. Como descrito nessa revisão, o hipocampo é o local onde mais se concentra receptores de corticosteróides intimamente envolvidos no comportamento, no humor e na aprendizagem. Os corticóides possuem efeitos na função serotonérgica como nas funções emotivas e deprimidas, no entanto, quando há disfunção nos sistemas de neurotransmissão, os receptores são dessensibilizados impossibilitando a ligação destes. Joca,Padovan e Guimarães (2003) acrescentaram em seu artigo que, pela falta de feedback negativo devido a não ligação corticóide-receptor, causa a hipercortisolemia e este seria considerado neurotóxico ao hipocampo como verificado em um estudo realizado por Graeff (2007) com animais de laboratório.
Com base nos estudos sobre os receptores hicocampais e hipotalâmicos, Juruena, Cleare e Parlante (2004); Alheira e Brasil (2005), Vilela e Juruena (2014) e tantos outros autores, descreveram que a opção para tratamentos em pacientes com transtornos psíquicos, seria a princípio, a remissão da síndrome de cushing após diagnóstico laboratorial e etiológico do hipercortisolismo e depois o tratamento com antidepressivos que exerçam seus efeitos clínicos diretamente nos receptores, para aumentar a expressão dos receptores, intensificar a sua função e promover sua translocação nuclear, receptor-cortisol para intensificar o feedback negativo no controle do cortisol plasmático.
Quanto ao diagnóstico confirmatório de hipercortisolismo, é necessário primeiramente, informar ao paciente quanto ao uso de glicocorticóides externos para documentar apenas o hipercortisolismo endógeno. Castro e Moreira (2002) opinaram que não há consenso quanto a melhor forma de confirmar o diagnóstico, embora destacaram que a dosagem de cortisol em urina de 24h é considerado padrão-ouro confirmando com os autores Alves, Neves e Medina (2010) que descreveram em seu artigo que a dosagem em urina é considerado o pilar de diagnóstico, realmente, é um dos testes com menos interferências em comparação à dosagem de cortisol em saliva noturna e o teste de supressão de cortisol com dexametasona. Muitos autores descreveram que, quando confirmado o hipercortisoliso endógeno, é realizado o teste diferencial que se baseia na detecção dos níveis plasmáticos basais de ACTH para diferenciar se a causa do hipercortisolismo é ACTH dependente(origem hipofisária) ou ACTH independentes(origem suprarrenal).
CONCLUSÃO
Conclui-se que, a relação de transtornos de ansiedade e depressão à síndrome de cushing consiste na hipersecreção de cortisol. Na Síndrome de Cushing de origem endógena ou exógena, o cortisol produzido em excesso altera uma série de relações metabólicas, constituindo os sintomas da síndrome, e também altera o eixo HHA, caracterizando uma hiperatividade ou hipoatividade, alterando também os receptores de glicocorticóides e 5HT no hipocampo resultando em transtornos de ansiedade e depressão.
Mediante ao tema proposto nessa pesquisa, e com base nos artigos estudados, verificou-se que nos pacientes diagnosticados com Síndrome de cushing apresentavam défices cognitivos e transtornos de humor caracterizando depressão e ansiedade. Através de exames de imagem foi verificado a atrofia do hipocampo, deduzindo que o hipercortisolismo proveniente da Síndrome de Cushing, altera as estruturas do hipocampo devido a toxicidade do cortisol em excesso, dessensibilizando os receptores de glicocorticóides, responsáveis pelo feedback negativo do cortisol, e de 5HT, receptor da neurotransmissora Serotonina responsável pelo controle de saciedade, regulação do sono e atividade motora .
Embora muitos artigos foram encontrados, são necessários mais pesquisas para esclarecer tais assuntos e sobre o efeito dos fatores psicológicos sobre os distúrbios endócrinos, o tema deve ser ainda mais explorado pois ainda não foram apresentados resultados satisfatórios quanto ao eixo HHA, como os receptores de glicocorticóides, métodos para resistência desses receptores frente ao excesso de cortisol para tratamento da Síndrome de Cushing e prevenção dos transtornos de depressão e ansiedade.
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