CÂNCER DE MAMA HER2+ E TRATAMENTO COM TRASTUZUMABE
Loureiro, Bethânia Rodrigues1 Bastos, Bruna de Oliveira2 Silva, Layana Brito3 Silva, Marcela Almeida4 Meireles, Sarah Hilario5 Morato, Maria José F.6
RESUMO
Câncer é o nome dado a um conjunto de diversas doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos. O câncer de mama é o segundo tipo mais frequente no mundo, e cerca de 25% das pacientes são do tipo HER-2 positivo. As células desse tipo de câncer caracterizam-se por apresentarem um número anormal (elevado) de genes HER-2. Este artigo tem como objetivo descrever as características do câncer de mama HER-2 positivo, seu diagnóstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal trastuzumabe. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma redução no risco de recidiva da ordem de 25 a 52% nestas pacientes. A realização do teste HER-2 é fundamental para um diagnóstico preciso e rápido, por meio dos testes de Imuno Histoquímica e Hibridização in situ por Fluorescência. O trastuzumabe bloqueia a porção extracelular dos receptores, impedindo a ligação destes com os fatores de crescimento e inibindo as vias de sinalização intracelular. A monoterapia com o trastuzumabe em mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER-2 resultou em sobrevida mediana de 13 meses. Assim como os outros agentes antitumorais o trastuzumabe também causa efeitos adversos, sendo a cardiotoxicidade o mais importante. Com base nos dados da literatura, o trastuzumabe é altamente eficaz no tratamento do câncer de mama HER-2 positivo, desde que seja diagnosticado precocemente. Este é capaz de eliminar as células remanescentes evitando a metástase celular.
Palavras-chave: Câncer de mama; Câncer de mama HER 2 positivo; Trastuzumabe; Imuno Histoquímica;
Hibridização in situ por Fluorescência. 1
Bethania Rodrigues Loureiro, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce. E-mail: bethaniatloureiro@hotmail.com
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Bruna de Oliveira Bastos, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce E-mail: bruna.oliveira.bastos@hotmail.com
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Layana Brito Silva, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce E-mail: layanabs@hotmail.com
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Marcela Almeida Silva, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce E-mail: marcela_almeidasilva@hotmail.com
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Sarah Hilário Meireles, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce E-mail: sarahilario_8@hotmail.com
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Profa. Dra. Maria José F. Morato, Orientadora E-mail: mjmorato@univale.br
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1 INTRODUÇÃO
Câncer é o nome dado a um conjunto de diversas doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo (INCA), 2010).
Constituindo um grupo de doenças com morbidade e mortalidade elevadas e prevalência crescente em nosso meio, o câncer no estado de São Paulo - Brasil é a terceira causa mais frequente de morte nos dois sexos, e a segunda no sexo feminino. Atualmente mais da metade dos nove milhões de novos casos de câncer ocorre em países em desenvolvimento. A falta de acesso da população à informação e à precariedade de recursos, na área da saúde nesses países, acarreta em um diagnóstico tardio da neoplasia. Assim, em 80% dos casos, o processo patológico é identificado em fases muito avançadas, quando a doença é incurável e o tratamento, paliativo (CORRÊA, 2008).
Sendo o câncer de mama o segundo tipo mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres, o número de casos novos de câncer de mama no Brasil em 2010 foi de 49.240, com um risco estimado de 49 casos a cada 100 mil mulheres, e acredita-se que a cada ano cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama (INCA, 2010).
As mamas são glândulas formadas por lobos, que são divididos em estruturas menores denominadas lóbulos e ductos mamários. A principal classificação do câncer de mama diz respeito à estrutura em que se originou o tumor. O carcinoma que se origina das células dos ductos mamários é o ductal, o das células dos lóbulos mamários é chamado carcinoma lobular, podendo ser ainda do tipo inflamatório, onde dissemina-se por toda a pele da mama, devido à presença de células tumorais nos vasos linfáticos e do tipo hormonal em consequência à presença dos receptores para hormônios femininos (estrógeno e progesterona) que indica sensibilidade das células tumorais a esses hormônios (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Os tumores mamários são classificados molecularmente de acordo com o tipo de marcador presente na superfície das células da epiderme mamária: luminal A (positivos para receptores estrógeno – RE, para receptores de progesterona – RP; e negativos para HER-2); luminal B (RE +, RP + e HER-2 +); tumores com superexpressão do HER-2 (RE -, RP – e HER-2 +); tipo basal (triplo-negativos: RE-, RP- e HER-2-; e também positivos para
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citoqueratinas basais); não classificável (tumores com negatividade para todos estes marcadores) (DE BROT et al. 2009).
Cerca de 25% das pacientes com câncer de mama são do tipo HER-2 positivo. A sigla HER-2 significa: Human Epidermal growth factor Receptor-2 (Receptor-2 do fator de crescimento da Epiderme Humana) (PICCART-GEBHART et al. 2005).
As células de câncer do tipo HER-2 positivo caracterizam-se por apresentarem um número anormal (elevado) de genes HER-2, e consequentemente aumento dos receptores nas superfícies das células tumorais. A esse fenômeno denomina-se superexpressão do receptor HER-2 (HUDIS, 2007).
Existem estudos prospectivos que avaliam o papel de um novo tratamento com anticorpo monoclonal, bloqueador do receptor HER-2 (trastuzumabe). Isto porque a superexpressão do HER-2, ainda que possa estar associada a pior prognóstico, pode ser inibida, funcionando com uma imunoterapia adjuvante à quimioterapia de mulheres com câncer de mama HER-2 positivo (MARTINS; YAMAMOTO, 2008).
Este artigo tem como objetivo descrever as características do câncer de mama HER-2 positivo, seu diagnóstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal trastuzumabe.
2 METODOLOGIA
Utilizando os bancos de dados MEDLINE e LILACS-BIREME, foram selecionados artigos publicados no período de 1987 a 2011, abordando o tratamento do câncer de mama HER2-positivo. Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chaves ou descritores) foram utilizados em várias combinações: “câncer de mama”, “tratamento câncer”, “câncer de mama HER-2 positivo”, “trastuzumabe”, “anticorpos monoclonais” e “câncer”.
A pesquisa bibliográfica incluiu artigos originais, artigos de revisão, livros e documentos de informação técnica sobre o tema abordado.
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3 DESENVOLVIMENTO
Dentre as patologias ginecológicas, o câncer de mama apresenta grande importância, não só pela incidência elevada, mas também pelos fatores emocionais, sociais, psicológicos e estéticos envolvidos (FUGITA; GUALDA, 2005).
Sendo o câncer de mama um dos tumores malignos mais comuns na população feminina, a questão que se impõe é saber qual o modo mais eficiente no tratamento destas mulheres, potenciais candidatas ao uso do trastuzumabe. A utilização do trastuzumabe no tratamento adjuvante de mulheres com câncer de mama HER-2 positivo está baseada em sólidas evidências científicas. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma redução no risco de recidiva da ordem de 25% a 52% nestas pacientes (MARTINS; YAMAMOTO, 2008).
O HER-2 é um receptor de proteína que está situado na membrana da célula, sendo este o mais agressivo pelo fato de disseminar-se mais rapidamente que os outros tipos de câncer (MULHER CONSCIENTE, 2011). Devido à heterogeneidade molecular dos tumores mamários, estes diferem no comportamento, evolução e resposta ao tratamento, podendo apresentar a mesma classificação histológica com aspectos moleculares e evolução biológica variados, o que torna os carcinomas mamários não identificados morfologicamente, um importante desafio ao estudo e tratamento do câncer de mama (DE BROT et al. 2009).
O câncer de mama HER-2 positivo resulta de alterações moleculares que são induzidas geneticamente, ou por fatores externos. A alteração molecular mais significativa observada é realmente a amplificação do gene HER-2 localizado no cromossomo 17 ao contrário do gene para EGFR (Fator de crescimento das células da epiderme) localizado no cromossomo 7. Uma característica da agressividade do câncer de mama HER-2 positivo está relacionada ao encontro de número aumentado de linfonodos comprometidos, em estágios precoces do desenvolvimento do tumor (SLAMON et al. 1987). Desta forma a transcrição do gene é aumentada, originando altos níveis de RNAm HER-2, aumento da síntese protéica com consequente superexpressão da proteína HER-2 na superfície celular. A família erbB ou HER é composta de HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4 (figura 1), podendo ocasionar a ativação constitutiva dos receptores homodímeros do HER-2 (OLIVEIRA et al. 2003).
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Figura 1 – Família dos receptores HER-2
Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g46_docetaxel/mecacca.htm
Existem proteínas transmembrana extras, funcionando como receptores do fator de crescimento na superexpressão do HER-2, induzindo à dimerização. O HER-2 é um receptor transmembrana de atividade tirosina-quinase, que ativa vias de sinalização intracelular, influenciando o crescimento, a sobrevida, a mobilidade e a adesão celular (NAHTA; ESTEVA, 2003). Essa proteína é encontrada em células de todos os indivíduos fisiologicamente sem diagnóstico de câncer de mama HER-2 positivo, sendo que, sua superexpressão ocasiona um crescimento e divisão rápida das células do câncer, tornando sua evolução mais agressiva (figura 2) (BACCHI et al., 2008).
Com a agressividade desse tipo de câncer, com os avanços genéticos e a crescente compreensão das bases moleculares do câncer, novas e efetivas opções terapêuticas tem sido desenvolvidas, dentre as quais as chamadas terapias-alvo, com ação em sítios específicos nas células tumorais (HADDAD, 2010).
Por isso, a realização do teste HER-2 é fundamental para um diagnóstico preciso e rápido. A detecção da superexpressão proteica é realizada no mesmo material da biópsia
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mamária em que foi diagnosticado o câncer de mama por meio de dois testes: Imuno-Histoquímica (IHQ) e Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) (BACCHI et al., 2008).
Figura 2 – Amplificação do gene HER-2
Fonte: http://www.mediconerd.com/2011/06/medicine-6-uma-chance-para-viver.html
O teste IHQ quantifica a proteína HER-2 presente na superfície da célula tumoral. Sendo este graduado (escore) de zero a três, de acordo com a coloração celular. Indivíduos com tumor que apresentam escores 0 e 1 são considerados negativos, escore 3 indica positividade para HER-2 e escore 2 são considerados equívocos, necessitando realizar o teste de FISH para confirmação da positividade (MULHER CONSCIENTE, 2011).
O teste de FISH verifica se as células do câncer têm ou não um número normal de genes HER-2. A reação é lida em microscópio de imunofluorescência e, após contar-se no mínimo trinta núcleos interfásicos de células neoplásicas, determina-se quantos genes HER2 existem, em comparação com outros genes normais. Os casos são classificados então da seguinte forma: se houver dois genes ou mais de HER2 para cada gene normal nas células do câncer, o tumor é HER-2 positivo (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Uma das terapias desenvolvidas em 1992 foi um anticorpo monoclonal anti-HER-2 humanizado (trastuzumabe), que se liga com grande afinidade ao domínio extracelular do HER-2, inibindo a transmissão de sinais desde a estimulação até o crescimento celular (figura 3). O trastuzumabe demonstrou suprimir a ação do HER-2, resultando em benefícios significativos no tratamento do câncer de mama HER-2 positivo. O anticorpo é uma IgG que contém trechos humanos que se ligam ao HER-2 e é produzido em laboratórios, tendo origens
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humana, murina ou mista. Em alguns tumores sólidos há receptores para EGF (SILVEIRA et
al., 2008).
O trastuzumabe bloqueia a porção extracelular dos receptores, impedindo a ligação destes com os fatores de crescimento. Com isso, inibem-se as vias de sinalização intracelular (fosfatidilinositol-3-quinase e as quinases ativadas por mitógenos – MAPK) que determinam a proliferação celular, resultando em efeitos citostático (interrupção do ciclo celular em G1) e citotóxico mediado por NK (apoptose) (HADDAD, 2010).
A monoterapia com trastuzumabe em mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER-2 resultou em sobrevida mediana de 13 meses. Por isso este é bastante utilizado em combinação com outros antitumorais (paclitaxel, doxorrubicina, docetaxel e ciclofosfamida), reduzindo o risco de recorrência do câncer
Figura 3 – Inibição da sinalização intracelular
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em 50% em comparação com a quimioterapia isoladamente (ANELLI; CUBERO, 2004).
Assim como outros agentes antitumorais o trastuzumabe também causa efeitos adversos, porém estes não estão associados com os que ocorrem normalmente com a quimioterapia, tais como alopecia, mielossupressão, náuseas e vômitos. A cardiotoxicidade é o efeito adverso mais importante, ocorrendo em torno de 1,4 % das mulheres que receberam a monoterapia com o trastuzumabe, e já em quadro metastático (PICCART-GEBHART et al., 2005).
Abaixo são mostrados os efeitos adversos que ocorrem em mais de 2% dos usuários do trastuzumabe.
Tabela 1- Efeitos adversos relatados em um ano em mais de 2% dos pacientes por grupo de tratamento em um estudo randomizado.
Sistema orgânico
Evento adverso (EA) Somente observação Trastuzumabe 1 ano
N= 1.708 N= 1.678
Nº(%) Nº (%)
Total de pacientes com pelo menos 792 (46) 1.179 (70)
um EA
2.251 5.248
Número total de EA
Distúrbios musculoesqueléticos Artralgia 98 (6) 137 (8)
e do tecido conjuntivo Lombalgia 59 (3) 91 (5)
Mialgia 17 (<1) 63 (4)
Espasmos Musculares 3 (<1) 45 (3)
Infecções e infestações Nasofaringite 43 (3) 135 (8)
Influenza 9 (<1) 69 (4)
Infecção do trato respiratório superior 20 (1) 46 (3)
Distúrbios gerais e condições Fadiga 44 (3) 128 (8)
do local de administração Pirexia 6 (<1) 100 (6)
Astenia 30 (2) 75 (4)
Calafrios - 85 (5)
Distúrbios gastrintestinais Diarréia 16 (<1) 123 (7)
Náusea 19 (1) 108 (6)
Vômito 10 (<1) 58 (3)
Distúrbios do sistema nervoso Cefaléia 49 (3) 161 (10)
Tontura 29 (2) 60 (4)
Distúrbios vasculares Hipertensão 35 (2) 64 (4)
Pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea 10 (<1) 70 (4)
Distúrbio ungueal - 43 (3)
Distúrbios respiratórios, Tosse 34 (2) 81 (5)
torácicos e mediastinais
Distúrbios cardíacos Palpitações 12 (<1) 48 (3)
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Cada organismo reage de maneira diferente devido à diversidade biológica, por isso não é possível prever quais efeitos colaterais ou reações adversas que uma pessoa poderá ter, ou se o tratamento com o trastuzumabe será efetivo. Por isso é importante examinar junto com o médico e o farmacêutico os potenciais benefícios e riscos, visando o custo e expectativas do tratamento (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Outros trabalhos mostram que dentre os efeitos cardíacos observados, o enfraquecimento do miocárdio e a redução da função cardíaca podem aumentar a chance de problemas sérios no coração, sendo assim, é necessário certificação e monitoramento médico quanto à condição cardíaca da paciente (PICCART-GEBHART
et al., 2005).
4 CONCLUSÃO
Com base nos dados da literatura, o trastuzumabe é altamente eficaz no tratamento do câncer de mama HER2 positivo, desde que seja diagnosticado precocemente como os demais tipos de câncer. Mas, dada agressividade do câncer, o trastuzumabe é bastante eficaz após o tratamento convencional com quimioterapia, quando grande parte das células já foram eliminadas, e o trastuzumabe é capaz de eliminar as células remanescentes, evitando a metástase celular.
BREAST CANCER AND HER 2 POSITIVE TREATMENT WITH TRASTUZUMAB
ABSTRACT
Cancer is the name given to a number of different diseases that have in common the uncontrolled growth of cells that invade tissues and organs. Breast cancer is the second most common type in the world, and about 25% of patients are HER2 positive. The cells of this type of cancer characterized by an abnormal number present (high) HER2 gene. This article aims to describe the characteristics of HER2-positive breast cancer, its diagnosis and treatment with the monoclonal antibody traztuzumab. It was shown that the use of this medicine promotes a reduction in the risk of recurrence of the order of 25 to 52% in these patients. The HER2 testing is essential for accurate diagnosis and fast,
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through tests Immuno Histochemistry and Fluorescence in situ hybridization. Traztuzumab blocks the extracellular portion of the receptors, preventing the binding to these growth factors and inhibiting intracellular signaling pathways. Monotherapy with traztuzumab in women with metastatic breast cancer overexpressing the HER2 resulted in a median survival of 13 months. As with other antitumor agents traztuzumab also causes adverse effects, cardiotoxicity being the most important. Based on literature data, traztuzumab is highly effective in the treatment of breast cancer HER 2 positive, provided it is diagnosed early. This can eliminate the remaining cells preventing metastasis.
Keywords: Breast cancer, breast cancer HER 2 positive, traztuzumab; Immuno Histochemistry, Fluorescence in situ hybridization.
REFERÊNCIAS
ANELLI, A; CUBERO, D. I. G. Terapia antineoplásica direcionada a alvos moleculares. Pratica Hospitalar, ano 6,.n.34, 2004.
DE BROT, M. D. et al.,. Carcinomas mamários de tipo basal: perfil clínico-patológico e evolutivo. Revista da Associação Medica Brasileira, v.55, n.5, p.529-534, 2009.
CORRÊA, F. M. Epidemiologia In: GUIMARÃES, J. R. Q. Manual de oncologia. 3ª Ed. São Paulo: BBS, 2008. cap 1.
FUGITA, R. M. I.; GUALDA, D. M. R. A causalidade do câncer de mama à luz do Modelo de Crenças em Saúde. Ver Esc Enferm USP, São Paulo, v.40, n.4, p.501-506, 2006.
HADDAD, Cássio Furtini. Trastuzumab no câncer de mama. FEMMA, Lavras-MG, v.38, n.2, Fev. 2010.
HUDIS, C. A. Trastuzumab – Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. N
Engl J M, v.357, n.1, p.39-51,Jul. 2007.
INCA. Instituto Nacional do Câncer. Disponível em:
<http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322>. Acesso em: 10 de maio 2011.
MARTINS, S. J.; YAMAMOTO, C. A. Aspectos clínico-econômicos da quimioterapia adjuvante no câncer de mama HER2 positivo. Revista Associação Médica Brasileira, São Paulo, v.54, n.6, p.494-499, 2008.
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MULHER CONSCIENTE. Disponível em: <http://mulherconsciente.com.br/Cancer-de-Mama/diagnostico-positivo.aspx> Acesso em: 11 de maio 2011.
NAHTA, R; ESTEVA F. J. HER-2-targeted therapy: lessons learned and future directions. Clin Cancer Res, v.9, n.14, p. 5078-5084, Nov. 2003.
OLIVEIRA, Marilene Almeida de et al. Imunoexpressão da proteína Her-2 em punção aspirativa com agulha fina de carcinoma de mama: correlação com os achados da peça cirúrgica. RGBO, São Paulo, v.25, n.1,p.23-28 , 2003.
PICCART-GEBHART, M. J. et al. Trastuzumabe after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med, v.353, n. 16, p.1659-1672, 2005.
SILVEIRA, Luis Alberto. Princípios dos agentes antineoplásicos In: GUIMARÃES, J. R. Q. Manual de oncologia, 3ª Ed. São Paulo: BBS, 2008. Cap.14.
SLAMON, Dennis J. et al. Human Breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu Oncogene. Science. Los Angeles, v.235, n.177, p.177-182,1987
