RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
▼Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.
1. NOME DO MEDICAMENTO
Depakine 400 mg/4 ml pó e solvente para solução injetável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
4,0 ml de solução injetável reconstituída contêm 400 mg de valproato de sódio, como substância ativa.
Excipiente(s) com efeito conhecido:
Sódio – 0,6025 mmol (13,84 mg) por 1 ml de solução injetável. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injetável.
O pó apresenta-se sobre a forma de uma massa liofilizada intacta ou fragmentada, praticamente branca.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
Depakine intravenoso está indicado em doentes nos quais a terapêutica oral não é temporariamente possível:
Tratamento das epilepsias generalizadas ou parciais, associadas a crises do tipo: - Ausência;
- Mioclónica; - Tonicoclónica; - Atónica; - Mista,
bem como, no quadro das epilepsias parciais: - Crises de sintomatologia simples ou complexa; - Crises secundariamente generalizadas;
- Síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut). 4.2 Posologia e modo de administração
Depakine deve ser administrado segundo critério médico.
A posologia diária deve ser estabelecida em função da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande suscetibilidade individual observada com o valproato.
Não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico. A posologia ótima será determinada essencialmente em relação à resposta clínica obtida. A determinação dos níveis séricos de ácido valpróico pode ser considerada como complemento da vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver suspeitas da existência de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas consideradas como terapêuticas estão normalmente
compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 micromol/L) de valproato de sódio. Tendo em vista o processo de libertação sustentada e a natureza dos excipientes na formulação, a matriz inerte não é absorvida no trato digestivo; é eliminada nas fezes após a libertação das substâncias ativas.
Crianças do sexo feminino, adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas
Depakine deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento de epilepsia ou doença bipolar. O tratamento só deve ser iniciado se outros não forem eficazes ou tolerados (ver secção 4.4 e 4.6) e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reavaliados em revisões regulares do tratamento. Preferencialmente Depakine deve ser prescrito como monoterapia e com a dose eficaz mais baixa, se possível como uma formulação de libertação prolongada para evitar picos elevados de concentrações plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses individuais.
Administração de Depakine por via intravenosa:
Os doentes que estejam a ser tratados de forma satisfatória com Depakine oral, podem continuar a fazer a sua dose normal através de uma perfusão contínua ou repetida; como exemplo, um doente estabilizado com 25 mg/kg administrado diariamente deve
A outros doentes pode ser inicialmente administrada uma injeção intravenosa lenta (durante 3 minutos), normalmente 15 mg/kg, seguida de uma infusão a uma perfusão de 1-2 mg/kg/hora, e ajustada de acordo com a resposta clínica.
A continuação da terapêutica utilizando a via oral deve ser considerada logo que possível, com a dose normalmente recomendada.
4.3 Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1;
- Hepatite aguda ou crónica;
- Antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa;
- Porfiria hepática;
- Valproato é contraindicado em doentes que tenham doenças mitocondriais causadas por mutações no gene nuclear que codifica a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher, e em crianças com menos de 2 anos de idade em que se suspeita de terem doenças relacionadas com a POLG (ver secção 4.4);
- Doentes com distúrbios do ciclo da ureia (ver secção 4.4). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Lesão hepática grave:
- Condições de aparecimento:
Foram referidos excecionalmente casos de lesão hepática de evolução grave, por vezes mortais.
Os recém-nascidos e as crianças com menos de três anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a lesões cerebrais, um atraso psíquico e/ou uma doença metabólica ou degenerativa de origem genética, são os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Após a idade de três anos, a incidência de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade.
Na grande maioria dos casos, estes danos hepáticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.
- Sinais evocatórios:
O diagnóstico precoce assenta, antes de tudo, nos sintomas clínicos. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (ver secção 4.4):
- Por um lado sinais gerais não específicos, geralmente de aparecimento súbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolência, acompanhados por vezes de vómitos repetidos e de dores abdominais,
- Por outro lado, um reaparecimento de crises epiléticas.
Recomenda-se informar o doente (ou a sua família no caso de crianças), que deve reportar de imediato ao médico o aparecimento destes sintomas. Devem ser realizados de imediato exames complementares de diagnóstico, incluindo avaliação clínica e avaliação laboratorial das funções hepáticas.
- Deteção:
Antes do início do tratamento e durante os primeiros seis meses de tratamento, deve ser efetuada periodicamente uma monitorização da função hepática. Entre os exames habituais, os testes que reflitam a síntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) são os mais relevantes. A confirmação de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras alterações biológicas (diminuição significativa do fibrinogénio e dos fatores de coagulação, aumento da bilirrubina, elevação das transaminases) deve conduzir à paragem do tratamento com Depakine.
Se houver prescrição simultânea de derivados dos salicilatos, o tratamento com estes últimos deve ser interrompido como medida de precaução. Uma vez que ambos os fármacos utilizam a mesma via metabólica.
- Pancreatite
Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser fatores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite.
Doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato de sódio deverá ser descontinuado. - Ideação e comportamento suicida
Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o valproato de sódio/ácido valpróico.
Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.
- Carbapenemes
O uso concomitante de valproato e carbapenemes não é recomendado. - Doentes com doença mitocondrial conhecida ou presumida
O valproato pode desencadear ou agravar sinais clínicos de doenças mitocondriais subjacentes causadas por mutações do ADN mitocondrial bem como do gene nuclear que codifica a POLG. Em particular, foram notificados com uma taxa mais elevada casos de insuficiência hepática aguda induzida pelo valproato e mortes relacionadas com o fígado em doentes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene para a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher.
Deve suspeitar-se de doenças relacionadas com a POLG em doentes com antecedentes familiares ou sintomas sugestivos das mesmas, incluindo, mas não limitado a
encefalopatia inexplicada, epilepsia refratária (focal, mioclónica), estado epiléptico como manifestação inicial, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia axonal sensoriomotora, miopatia, ataxia cerebelosa, oftalmoplegia ou enxaqueca complicada com aura occipital. A avaliação genética da mutação POLG deve ser efetuada de acordo com a prática clínica atual para a avaliação do diagnóstico destas doenças (ver secção 4.3).
- Convulsões agravadas
Tal como acontece com outros fármacos antiepiléticos, alguns doentes podem apresentar, em vez de uma melhoria, um reversível agravamento da frequência e gravidade das convulsões (incluindo o estado epilético), ou o aparecimento de novos tipos de convulsões com o valproato. Em caso de convulsões agravadas, os doentes devem ser aconselhados a consultar o seu médico imediatamente (ver secção 4.8). - Efetuar um controlo biológico da função hepática antes do início do tratamento (ver secção 4.3), e uma vigilância periódica durante os primeiros 6 meses, especialmente em doentes de risco (ver secção 4.4).
- É de sublinhar que, como na maior parte dos antiepiléticos, pode observar-se nomeadamente no início do tratamento, um aumento isolado e transitório das transaminases.
- Neste caso aconselha-se efetuar um controlo biológico mais completo (em particular taxa de protrombina), pode ser considerado um ajuste da posologia e repetir os exames se necessário.
- Análises clínicas ao sangue (contagem de células sanguíneas, incluindo contagem das plaquetas, tempo de coagulação e testes de coagulação) são recomendadas antes de se iniciar a terapêutica ou antes de cirurgias, ou em casos espontâneos de equimoses ou hemorragias (ver secção 4.8).
- Se bem que se reconheça que Depakine pode provocar apenas excecionalmente manifestações de natureza imunológica, a sua utilização em doentes com lúpus eritematoso sistémico, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco. - Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniemia com o valproato (ver secção 4.3).
- Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adotadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8).
- Doentes com uma deficiência tipo II em carnitina palmitoiltransferase subjacente (CPT) devem ser advertidos do risco aumentado de rabdomiólise ao tomar valproato. - A ingestão de álcool durante o tratamento com valproato não é recomendada. - População pediátrica
Em crianças com idade inferior a três anos, aconselha-se a utilização de Depakine apenas em monoterapia. O potencial benefício de Depakine deve ser avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do início do tratamento (ver secção 4.4.).
Em crianças com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrição simultânea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade.
- Insuficientes renais
Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a uma diminuição da dosagem. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas pode induzir em erro, a posologia deve ser ajustada em função da monitorização clínica (ver secção 5.2). - Recomenda-se antes do início do tratamento, antes de uma intervenção cirúrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontâneas um exame hematológico
(hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) (ver secção 4.8).
- Em caso de síndrome dolorosa abdominal agudo recomenda-se uma avaliação médica imediata, visto terem sido referidos casos excecionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato.
Crianças do sexo feminino, adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas:
Depakine não deve ser utilizado em crianças do sexo feminino, em adolescentes do sexo feminino, em mulheres em idade fértil e em mulheres grávidas a não ser que tratamentos alternativos não sejam eficazes ou tolerados, devido ao seu elevado potencial teratogénico e ao risco de alterações no desenvolvimento do feto exposto ao valproato no útero. Os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reavaliados em revisões regulares do tratamento, na puberdade, e urgentemente quando a mulher em idade fértil tratada com Depakine planeia uma gravidez ou fica grávida.
As mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e ser informadas dos riscos associados ao uso de Depakine durante a gravidez (ver secção 4.6).
O médico deve garantir que é fornecida informação completa dos riscos do
medicamento juntamente com os materiais relevantes, tal como o guia de informação ao doente, para apoiar a compreensão desses riscos.
Em particular, o médico deve garantir que o doente compreende:
• A natureza e a magnitude dos riscos de exposição durante a gravidez, em particular os riscos teratogénicos e os riscos de alterações no desenvolvimento.
• A necessidade de utilizar métodos contracetivos eficazes. • A necessidade de revisão periódica do tratamento.
• A necessidade de consultar imediatamente o médico se está a pensar engravidar ou existe a possibilidade de gravidez.
Em mulheres que planeiam engravidar devem ser feitos todos os esforços para
implementar um tratamento alternativo apropriado, se possível antes da concepção (ver secção 4.6).
A terapia com valproato só deve ser continuada após uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para o doente, realizada por um médico com experiência no tratamento de epilepsia ou doença bipolar.
- Este medicamento contém 2,41 mmol (55,36 mg) de sódio por 4 ml. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão de sódio controlada.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Efeitos do valproato nos outros medicamentos
- Neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas
O Depakine pode potenciar o efeito dos outros psicotrópicos, tais como os
neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilância clínica e um eventual ajuste da posologia.
- Lítio
Depakine não tem efeito nos níveis séricos do lítio. - Fenobarbital
O Depakine aumenta as concentrações plasmáticas do fenobarbital (devido a inibição do catabolismo hepático) podendo ocorrer sedação, mais frequente nas crianças. É necessário, portanto, efetuar-se uma vigilância clínica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associação, com redução imediata das doses de fenobarbital após os primeiros sinais de sedação, e eventual controlo das taxas plasmáticas do
fenobarbital. - Primidona
O Depakine aumenta as taxas plasmáticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejáveis (sedação). Após administração prolongada, esta interação cessa. Deve efetuar-se uma vigilância clínica e uma eventual adaptação da posologia da primidona, mais particularmente no início da associação.
- Fenitoína
O Depakine diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Aumenta sobretudo a fração livre de fenitoína, podendo provocar sinais de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína dos seus locais de fixação às proteínas plasmáticas e reduz o seu catabolismo hepático). Recomenda-se, pois, uma vigilância clínica. Quando se
determinam os níveis plasmáticos de fenitoína, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre.
- Carbamazepina
Foi referida toxicidade clínica quando o valproato foi administrado com a
carbamazepina, já que o valproato pode potenciar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilância clínica, especialmente no início da associação terapêutica com eventual ajuste da posologia.
- Lamotrigina
Depakine reduz o metabolismo da lamotrigina e aumenta, em cerca de duas vezes, o tempo de semivida médio da lamotrigina. Esta interação pode conduzir a um aumento da toxicidade da lamotrigina, especialmente erupções graves na pele.
Assim sendo, é recomendada uma monitorização clínica e a posologia deverá ser ajustada (diminuição da dose de lamotrigina) quando apropriado.
O valproato pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.
- Felbamato
O ácido valpróico pode diminuir a depuração média do felbamato em até 16%. Efeito de outros medicamentos sobre o valproato
- Olanzapina
O ácido valpróico pode diminuir a concentração plasmática de olanzapina. - Rufinamida:
O ácido valpróico pode levar a um aumento do nível plasmático de rufinamida. Este aumento é dependente da concentração de ácido valpróico. É recomendada precaução, em particular nas crianças, visto o efeito ser maior nesta população.
- Propofol
O ácido valpróico pode levar a um aumento do nível sanguíneo de propofol. Quando co-administrado com valproato, deve ser considerada a redução da dose de propofol. Os antiepiléticos com efeito indutor enzimático (nomeadamente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do ácido valpróico. Em caso de associação, ajustar a posologia em função dos níveis sanguíneos e da resposta clínica. Por outro lado, a associação do felbamato com valproato diminui a depuração do ácido valpróico em 22% a 50% e consequentemente, aumenta as concentrações plasmáticas de ácido valpróico. Devem monitorizar-se as dosagens de valproato.
Os níveis dos metabolibos do ácido valpróico podem aumentar em caso de uso
concomitante com fenitoína ou fenobarbital. Assim, os doentes tratados com estes dois medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de hiperamoniémia.
A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e possui, além disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epiléticas em caso de associação.
A administração concomitante de valproato e de fármacos com uma fixação proteica importante (aspirina) pode conduzir a uma elevação dos níveis séricos livres de ácido valpróico.
A vigilância da taxa de protrombina deve ser efetuada em caso de administração concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K.
A administração concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas séricas de ácido valpróico (pela diminuição do seu metabolismo hepático).
Carbapenemes (panipenem, meropenem, imipenem…): Diminuições nos níveis sanguíneos de ácido valpróico foram notificadas quando este é coadministrado com carbapenemes, resultando numa diminuição de 60% a 100% dos níveis de ácido valpróico no espaço de dois dias, por vezes associada a convulsões. Devido ao rápido início e à extensão desta diminuição, a coadministração dos carbapenemes deve ser evitada em doentes que se encontram estabilizados por meio do ácido valpróico (ver secção 4.4). Se o tratamento com estes antibióticos não puder ser evitado, deve ser efetuada uma monitorização cuidadosa dos níveis sanguíneos de Depakine.
A rifampicina pode diminuir os níveis sanguíneos de ácido valpróico resultando numa ausência de efeito terapêutico. Assim sendo, a dose de valproato poderá ter de ser ajustada quando este for coadministrado com rifampicina.
Inibidores de protease
Os inibidores de protease, tais como o lopinavir, ritonavir, diminuem o nível plasmático de valproato quando co-administrados.
Colestiramina
A colestiramina pode levar a uma diminuição do nível plasmático de valproato quando co-administrados.
Outras interações:
A administração concomitante de valproato e topiramato ou acetazolamida tem sido associada a encefalopatia e/ou hiperamonemia. Doentes tratados com estes dois medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento de sinais e sintomas de Encefalopatia Hiperamonémica.
Quetiapina
A co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropénia / leucopénia.
Normalmente o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático, pelo que não diminui a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contraceção
hormonal.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.
Depakine não deve ser utilizado em crianças do sexo feminino, em adolescentes do sexo feminino, em mulheres em idade fértil e em mulheres grávidas, a não ser que
outros tratamentos não sejam eficazes ou tolerados. As mulheres em idade fértil têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Em mulheres que
planeiam engravidar devem ser feitos todos os esforços para implementar um tratamento alternativo apropriado, se possível antes da concepção.
Risco associado a convulsões
Durante a gravidez a ocorrência de convulsões tónico-clónicas e estados epiléticos com hipóxia representam risco de morte quer para mãe quer para o feto.
Gravidez:
Risco de Exposição na Gravidez relacionado com o valproato
Tanto a monoterapia como a politerapia com o valproato estão relacionadas com resultados de gravidez anormais. Os dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepiléptica que inclui o valproato está associada a um maior risco de malformações congénitas do que a monoterapia com o valproato.
Nos animais: foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos no ratinho, rato e coelho.
Malformações Congénitas
Dados obtidos de uma meta-análise (incluindo registos e estudos de coorte) mostraram que 10,73% dos filhos de mulheres epiléticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez sofrem de malformações congénitas (IC 95%: 8,16 -13,29). Este risco de malformações major é superior ao risco da população em geral, para os quais o mesmo é de cerca de 2-3%. O risco é dependente da dose, mas não é possível
estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco.
Os dados disponíveis mostram um aumento da incidência de malformações major e minor. Os tipos mais comuns de malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, lábio leporino e fenda palatina, cranioestenose, patologias
cardíacas, renais e urogenitais, patologias nos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio), e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.
Alterações no desenvolvimento
Os dados mostraram que a exposição ao valproato in utero pode ter efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental dos fetos expostos. O risco parece ser dependente da dose, mas com base nos dados disponíveis não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco. O período gestacional exato de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante toda a gravidez não pode ser excluído.
Estudos realizados em crianças em idade pré-escolar, expostas ao valproato in utero, mostram que até 30-40% têm atrasos no seu desenvolvimento inicial, como falar e
andar mais tarde, habilidades intelectuais mais baixas, competências linguísticas pobres (fala e compreensão) e problemas de memória.
O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos), com história de exposição ao valproato in utero, foi em média de 7-10 pontos mais baixo do que em crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora não possa ser excluída a presença dos fatores de confundimento, há evidências que em crianças expostas ao valproato o risco de deficiência intelectual pode ser independente do QI materno. Os resultados são limitados a longo prazo.
Os dados disponíveis mostram que crianças que foram expostas ao valproato no útero estão em maior risco de patologia do espetro do autismo (aproximadamente três vezes mais) e de autismo infantil (cerca de cinco vezes mais) em comparação com a
população geral do estudo.
Dados limitados sugerem que crianças que foram expostas ao valproato no útero podem ser mais propensas a desenvolver sintomas de défice de atenção/ hiperactividade
(TDAH).
Considerando estes dados, as seguintes recomendações devem ser tidas em consideração:
Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar a menos que claramente necessário (i.e., situações em que outros tratamentos não são efetivos ou não são tolerados). Esta avaliação deverá ser feita antes de Depakine ser prescrito pela primeira vez ou quando a mulher com potencial para engravidar tratada com Depakine planear engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem usar uma contraceção efetiva durante o tratamento. Mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas dos riscos e benefícios do uso de valproato durante a gravidez.
Crianças do sexo feminino, adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil (ver acima e secção 4.4)
Se a mulher planeia uma gravidez
- Durante a gravidez, convulsões tónico-clónicas maternas e crises epiléticas com hipoxia, podem originar um risco particular de morte para a mãe e para o feto. - Em mulheres que pretendem engravidar ou que estão grávidas, a terapêutica com valproato deve ser reavaliada.
- Em mulheres que planeiam engravidar devem ser feitos todos os esforços para implementar um tratamento alternativo apropriado, se possível antes da concepção. - A terapêutica com valproato não deve ser interrompida sem uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para o doente, realizada por um médico com
cuidadosa dos riscos e benefícios do tratamento com valproato se conclui que a gravidez deve prosseguir, recomenda-se:
- Usar a menor dose eficaz e dividir a dose diária de valproato em várias pequenas doses a tomar ao longo do dia. O uso de uma formulação de libertação prolongada pode ser preferível a outras formulações farmacêuticas para evitar picos elevados de
concentrações plasmáticas.
- A suplementação com folatos antes da gravidez pode reduzir o risco de defeitos do tubo neural comuns a todas as gestações. No entanto, os resultados disponíveis não sugerem que esta suplementação impeça a ocorrência de defeitos ou malformações congénitas resultantes da exposição ao valproato.
- Instituir acompanhamento pré-natal especializado, com o objetivo de detetar possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural ou outras malformações.
Risco no recém-nascido
Foram reportados, muito raramente, casos de síndrome hemorrágico em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionado com trombocitopénia, hipofibrinogenémia e/ ou diminuição de outros factores de coagulação. Afibrinogenemia também tem sido reportada e pode ser fatal. No entanto, esta síndrome deve ser diferenciada da diminuição dos fatores de vitamina-K, induzido pelo fenobarbital e indutores enzimáticos. Portanto a contagem de
plaquetas, o nível plasmático de fibrinogénio, os testes de coagulação e os fatores de coagulação devem ser avaliados em recém-nascidos.
Foram reportados casos de hipoglicémia em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez.
Foram reportados casos de hipotiroidismo em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez.
Síndrome de abstinência (tais como, em particular, agitação, irritabilidade, hiper-excitabilidade, nervosismo, hipercinesia, doenças de tonicidade, tremor, convulsões e doenças alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre da gravidez.
Amamentação
O valproato é excretado no leite humano numa concentração de 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Foram reportadas doenças hematológicas em recém-nascidos/ lactentes amamentados por mulheres tratadas com valproato (ver secção 4.8). A decisão passa por se interromper a amamentação ou descontinuar/ abster-se da terapêutica com Depakine tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Têm sido reportados casos de amenorreia, ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona em mulheres que tomam valproato (ver secção 4.8). A administração de valproato também pode comprometer a fertilidade nos homens (ver secção 4.8). Foram reportados casos que indicam que as disfunções da fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O doente deve ser avisado do risco de sonolência, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5). 4.8 Efeitos indesejáveis
É utilizada a convenção MedDRA sobre frequência: Muito frequentes (≥ 1/10)
Frequentes (≥1/100, < 1/10)
Pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100) Raros (≥ 1/10 000, < 1/1000)
Muito raros (< 1/10 000)
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Frequentes: anemia, trombocitopenia (ver secção 4.4) Pouco frequentes: pancitopenia, leucopenia
Raros: insuficiência medular, incluindo aplasia células vermelhas puras. agranulocitose, anemia macrocítica, macrocitose.
Exames complementares de diagnóstico:
Raros: diminuição dos fatores de coagulação (pelo menos um), testes de coagulação anormais (como prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial, prolongamento do tempo de trombina, prolongamento da RNI) (ver secções 4.4 e 4.6), deficiência de biotina / deficiência de biotinidase.
Uma vez que o valproato é excretado maioritariamente através do rim na forma de corpos cetónicos, o teste de excreção de corpos cetónicos pode vir a dar um resultado falso positivo em doentes diabéticos.
Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: tremor
Frequentes: distúrbios extrapiramidais, estupor, sonolência, convulsões*, perda de memória, dores de cabeça, nistagmo, tonturas para a injeção intravenosa, as tonturas podem ocorrer dentro de alguns minutos e são geralmente resolvidas espontaneamente em alguns minutos).
Pouco frequentes: coma*, encefalopatia*, letargia* (ver em baixo), parkinsonismo reversível, ataxia, parestesia
Pouco frequentes: convulsões agravadas (ver secção 4.4)
Raros: demência reversível associada com atrofia cerebral reversível, distúrbios cognitivos
* Estupor e letargia levando a coma transitório/ encefalopatia durante o tratamento com valproato de sódio; foram casos isolados ou associados a um aumento da ocorrência de convulsões durante a terapêutica, regredindo com a interrupção do tratamento ou com a
diminuição da dose. Estes casos surgiram mais frequentemente durante a politerapia (em particular com o fenobarbital ou topiramato) ou com o aumento brusco da dose de valproato de sódio.
Doenças do metabolismo e da nutrição: Frequentes: hiponatremia, aumento de peso*
* O aumento de peso deve ser monitorizado cuidadosamente uma vez que constitui um fator de risco para a síndrome do ovário poliquístico (ver secção 4.4 e 4.6)
Raros: hiperamonemia* (ver secção 4.4), obesidade
* A ocorrência de casos de hiperamonemia moderados e isolados, sem alterações dos testes das funções hepáticas não devem ser motivo de descontinuação do tratamento. Também foi notificada hiperamonemia associada a sintomas neurológicos. Nestes casos, devem ser consideradas investigações adicionais.
Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: Estado confusional, alucinações, agressão*, agitação*, distúrbios na atenção*
Raros: comportamento anormal*, hiperatividade psicomotora*, perturbações na aprendizagem*
* Estes efeitos secundários são observados principalmente na população pediátrica. Afeção do ouvido e do labirinto:
Frequentes: perda de audição
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Pouco frequentes: derrame pleural
Vasculopatias:
Frequentes: hemorragia (ver secções 4.4 e 4.6) Pouco frequentes: vasculites
Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: náuseas*
Frequentes: vómitos, patologias da gengiva (principalmente hiperplasia gengival), dor no estômago, dor abdominal superior, diarreia ocorreram frequentemente em doentes no início do tratamento, e desaparecem alguns dias após a descontinuação do tratamento * Também observado alguns minutos após injeção intravenosa com resolução
espontânea após alguns minutos
Pouco frequentes: pancreatite, por vezes fatal (ver secção 4.4) Afeções hepatobiliares:
Frequentes: lesão hepática (ver secção 4.4). Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Frequentes: hipersensibilidade, alopécia transitória e/ou dose dependente, alterações nas unhas e leito ungueal
Pouco frequentes: angioedema, erupção, alterações do cabelo (tais como textura anormal, alteração da cor, crescimento anormal)
Raros: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (síndrome DRESS), Doenças endócrinas:
Pouco frequentes: síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH),
hiperandrogenismo (hisurtismo, virilismo, acne, alopécia com padrão masculino, e ou aumento dos androgénios).
Raros: hipotiroidismo (ver secção 4.6) Doenças renais e urinárias:
Raros: enurese, nefrite tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversível, no entanto o modo de ação é ainda desconhecido
Pouco frequentes: falência renal
Doenças dos órgãos genitais e da mama: Frequentes: dismenorreia
Pouco frequentes: amenorreia
Raros: infertilidade masculina, ovários poliquísticos
Perturbações gerais e alterações no local de administração: Pouco frequentes: hipotermia, edema periférico não grave. Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes: diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em doentes que fazem terapia com depakine há muito tempo. Desconhece-se o mecanismo através do qual o depakine afeta o metabolismo do osso.
Raros: lúpus sistémico eritematoso (ver secção 4.4), rabdomiólise (ver secção 4.4). Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Raros: síndrome mielodisplásica
Malformações congénitas e alterações no desenvolvimento (ver secção 4.4 e secção 4.6).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97
Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
4.9 Sobredosagem
Sinais de intoxicação aguda massiva apresentam-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, diminuição da função respiratória,
acidose metabólica, hipotensão e colapso circulatório / choque.
Os óbitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognóstico destas intoxicações é geralmente favorável.
Os sintomas podem, no entanto, variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presença de taxas plasmáticas muito elevadas. Foram relatados casos de hipertensão intracraneana relacionados com edema cerebral.
A presença de sódio, nas formulações de valproato pode levar a hipernatremia, quando tomadas em sobredosagem.
As medidas a tomar em meio hospitalar são sintomáticas: lavagem gástrica (útil até 10-12 horas após a ingestão) e vigilância cardiorrespiratória.
A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados.
Em caso de sobredosagem maciça, a hemodiálise e hemoperfusão têm sido utilizadas com sucesso.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.6 - Sistema nervoso central. Antiepiléticos e anticonvulsivantes, código ATC: N03AG01.
Antiepilético de largo espectro.
O valproato exerce os seus efeitos farmacológicos essencialmente a nível do sistema nervoso central.
Os estudos de farmacologia animal mostraram que o Depakine possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e
parciais). Do mesmo modo, no homem, a atividade antiepilética do Depakine evidencia-se nas diversas formas de epilepsia.
Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos randomizados duplamente cegos, o valproato administrado por via IV tem demonstrado, em estudos abertos prospetivos e retrospetivos publicados, ser eficaz na resolução do “estado epilético” em doentes onde a terapêutica convencional de primeira linha, tais como benzodiazepinas e fenitoína, tenha falhado.
O principal mecanismo de ação parece estar ligado a um reforço da via GABAérgica. Para além da atividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tónicas, clónicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou atividade ansiolítica e
antidepressiva em modelos de ansiedade e depressão. Tal como para outros fármacos antiepiléticos e para o lítio, o mecanismo de ação do valproato não é completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a ação inibitória do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na atividade
antiepilética, quer na atividade de estabilização do humor. Existem evidências de que o valproato aumenta as concentrações de GABA no SNC e que as alterações de humor estão relacionadas com níveis de GABA anormalmente baixos. A redução da atividade neuronal excessiva foi também demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos terapêuticos do valproato. É provável que outros neurotransmissores para além do GABA estejam implicados nas alterações de humor.
5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
- Após administração oral ou intravenosa de valproato de sódio, as biodisponibilidades são comparáveis e próximas de 100%.
Distribuição
- O volume de distribuição varia entre 0.1 a 0.4 L/kg, o que sugere que a distribuição está limitada, essencialmente, ao sangue e aos líquidos extracelulares de troca rápida. Biotransformação
A concentração de ácido valpróico no L.C.R. (líquido cefalorraquidiano) é próxima da concentração plasmática livre. O Depakine atravessa a barreira placentária. A
administração de Depakine em mulheres em período de aleitação conduz à presença do Depakine no leite em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total).
- Por via oral, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é rapidamente atingida (3 a 4 dias); com a forma injetável pode ser atingida em alguns minutos e mantida por perfusão intravenosa.
- A molécula do valproato é dialisável, sendo excretada apenas a fração livre (cerca de 10%).
- Contrariamente à maior parte dos outros antiepiléticos, o valproato de sódio não acelera a sua própria degradação, nem as das outras substâncias tais como os
estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausência de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450.
Eliminação
- A semivida é de aproximadamente 8 a 20 horas. É normalmente mais curta nas crianças.
- A excreção do valproato é essencialmente feita por via urinária após a metabolização por glucoroconjugação e beta-oxidação.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A experiência animal evidencia um efeito teratogénico no ratinho, rato e coelho. Estudos de toxicidade crónica em animais revelaram diminuição de espermatogénese e atrofia testicular.
Os testes in vivo e in vitro não evidenciaram efeito genotóxico.
Os estudos de carcinogenicidade efetuados em ratos e ratinhos revelaram um aumento, estatisticamente significativo, na incidência de fibrosarcomas subcutâneos, em ratos macho, e adenomas e carcinomas pulmonares e hepáticos, em ratinhos macho. Não está esclarecida a relevância para a utilização clínica nem a relação de causalidade entre o aumento de incidência de tumores em ratinhos e ratos macho e a exposição ao
valproato.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Água para preparações injetáveis. 6.2 Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade
Embalagem fechada: 3 anos.
As soluções reconstituídas devem ser conservadas entre 2ºC e 8ºC até serem utilizadas (dentro de 24 horas no máximo).
6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25º C.
Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Pó para solução injetável
Frasco para injetáveis de vidro tipo I, incolor com uma base lisa para liofilização, vedada por uma rolha de borracha clorobutil com ranhura, e revestida por uma capa de alumínio “crimp”.
Solvente para uso parentérico
Ampola de vidro tipo I ou II, incolor.
Frasco para injetáveis com 400 mg + ampola-solvente com 4 ml. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Depakine intravenoso:
Para reconstituir, injete o solvente fornecido, deixe dissolver e retire a dose adequada. Depakine intravenoso deve ser reconstituído imediatamente antes de ser administrado, devendo as soluções de infusão que o contêm ser utilizadas num prazo de 24 horas. Qualquer porção não utilizada deve ser rejeitada.
Depakine intravenoso pode ser administrado diretamente por injeção intravenosa lenta ou por infusão, utilizando uma linha de separação intravenosa se houver outros
fármacos para perfundir.
Foi demonstrado existir compatibilidade físico-química com as soluções seguintes: -Solução salina normal, 0,9g/100 ml (Soro fisiológico)
-Dextrose 5g/100 ml -Dextrose 10g/100 ml -Dextrose 20g/100 ml -Dextrose 30g/100 ml
-Dextrose salina, i.e., dextrose 2,5g + NaCl, 0,172g para 100 ml -Bicarbonato de sódio, 0,14g/100 ml
-Trometamol (THAM), 3,66g + NaCl 0,172g para 100 ml,
a uma taxa de 400 mg de Depakine intravenoso em 500 ml de cada uma das soluções supramencionadas (exceto para o trometamol 250 ml).
A solução intravenosa é adequada para infusão em recipientes de PVC, polietileno ou de vidro.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7- 3º Piso
2740-244 Porto Salvo Portugal
8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO DO MERCADO
Nº de registo: 8729418 - 4 frascos para injetáveis com 400 mg de pó para solução injetável + 4 ampolas de solvente para uso parentérico, 400 mg/4 ml, frasco para injetáveis de vidro tipo I.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 10 outubro 1995 Data da última renovação: 20 dezembro 2011
