FARMACOLOGIA DA UNIDADE MOTORA

A T U A L I Z A Ç Ã O

FARMACOLOGIA DA U N I D A D E MOTORA

Pretendemos focalizar a unidade motora e m seu aspecto morfológico e fisiológico como base para o estudo e tratamento da miastenia grave e sín-drome miastênica. Ainda como contribuição ao estudo da unidade motora faremos alguns comentários sobre venenos.

Morfología — A s terminações nervosas somáticas atingem a muscula-tura estriada e constituem as placas motoras terminais; estas são repre-sentadas por arborizações últimas do axônio que, com suas expansões, ocupam porções de sarcoplasma altamente especializado, situado na superfície da fibra muscular, sendo facilmente observadas ao microscópio eletrônico. A estrutura diferenciada de conexão axônio-músculo denominava-se placa ter-minal.

Segundo Engel & S a n t a2 a análise histoquímica de uma dada região da placa terminal consiste e m se determinar: a) a área do nervo terminal

(/¿2); b) o número de vesículas sinápticas por unidade de área ( n. % t t2) ; c)

o diâmetro médio da veísula sináptica ( A . ° ) ; d) a percentagem de área do nervo terminal ocupado por mitocondrias; e) o comprimento da membrana pré-sináptica, isto é, o segmento da membrana axoplásmica não coberta pela célula de Schwann ( / i ) ; f) a área de dobras sarcoplasmáticas pós-sinápticas e fendas secundárias e m cada nervo terminal ( / ¿2) ; g) a concentração do contorno da membrana pós-sináptica {fi//i2).

Deve-se acentuar que podem existir notáveis diferenças morfolóficas en-tre as placas terminais e m diferentes regiões, tornando-se necessário o exame de muitas placas terminais e seu tratamento estatístico, para o reconheci-mento de desvios patológicos do estado normal.

* A u x i l i a r d e E n s i n o d e F a r m a c o l o g i a d o I n s t i t u t o d e C i ê n c i a s B i o m é d i c a s d a U S P ; * * M é d i c o A s s i s t e n t e d a C l í n i c a N e u r o l ó g i c a d o H o s p i t a l d a s C l í n i c a s d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U S P ; * * * P r o f e s s o r A d j u n t o d e F a r m a c o l o g i a d o I n s t i t u t o d e C i ê n c i a s B i o m é d i c a s d a U S P .

Segundo Engel & S a n t a2, finas estruturas da placa motora do músculo intercostal externo foram analisadas e m 32 indivíduos normais, e m 68 indiví-duos com miastenia grave e e m 42 indivíindiví-duos com síndrome miastênica. N a miastenia grave estão diminuídos: a) a área média do nervo terminal; b) a concentração do contorno da membrana pós-sináptica; por outro lado, não estão significantemente afetados: a) o diâmetro médio das vesículas sináp-ticas; b) a vesícula sináptica contada por unidade de área nervosa terminal. N a síndrome miastência estão marcadamente aumentados: a) a área média das dobras juncionais pós-sinápticas e fendas secundárias e m cada nervo terminal; b) a relação entre o comprimento da membrana pós-sináptica e pré-sináptica; por outro lado, não estão significantemente alterados: aj a área média do nervo terminal; b) a vesícula sináptica contada por uni-dade de área nervosa terminal.

Fisiología — O processo de transmissão dos impulsos nervosos na junção neuro-muscular compreende as seguintes e t a p a s1 0: chegada do potencial de ação às terminações nervosas; liberação do mediador-acetilcolina na forma de "quanta" (cada "quantm" se constitui de centenas de moléculas de ace-tilcolina); fixação da acetilcolina nos receptores colinérgicos; alteração da permeabilidade iónica da membrana subsináptica e conseqüente redução local do potencial de repouso da fibra muscular; deflagração do potencial de ação muscular quando a redução do potencial de repouso atinge um nível crítico; ativação do mecanismo contrátil da fibra muscular.

Atividade espontânea — Segundo Grob c foi registrada a atividade espon-tânea da placa motora em indivíduos normais e indivíduos com miastenia grave. Durante 10 dias, 5 indivíduos com miastenia grave generalizada mos-traram descargas negativas espontâneas sucessivas que foram mais difíceis de localizar do que e m indivíduos normais ( u m técnico treinado demora em média 9 minutos para localizar uma placa motora em indivíduos normais, enquanto necessita de, em média, 111 minutos para localizar uma placa terminal em indivíduos com miastenia grave. Entretanto, uma vez locali-zadas, as descargas negativas não diferem significantemente em amplitude e freqüência daquelas registradas em indivíduos normais, ainda que a sua duração média seja ligeiramente maior.

A l e m disso, a redução gradual da freqüência e amplitude que ocorre com o tempo não parece ser diferente daquela que ocorre em indivíduos normais 1.G.

Õzdemir & Y o u n g8 afirmam que testes que utilizam o registro do po-tencial de ação muscular e suas modificações com a repetição são bastante úteis no diagnóstico da miastenia grave. Estes testes utilizam aparelhos e técnicas disponíveis em todos os laboratórios de eletromiografia e podem ser simples, sem causar dor ou dano ao paciente, e não requerem freqüências tetánicas para a estimulação, anestesia local do nervo, cessação da terapia

anticolinesterásica por mais que poucas horas, ou a administração de curare e de decametônio. E m particular, recomenda-se estudar múltiplos músculos inclusive o deltóide e a baixa freqüência de estimulação.

A estimulação repetitiva leva, muitas vezes, a um aumento na ampli-tude. Isto se refere à facilitação; mas prefere-se o termo "incremento", desde que a mudança possa ser devida a outros processos em adição à fa-cilitação pós-tetânica. U m incremento de 10-30% é a regra entre individuos normais.

A diminuição da amplitude-decremento é rara e foi observada em so-mente dois indivíduos controle com a freqüência de 8 estímulos/seg, sempre menor que 10%. Nenhum outro controle mostrou resposta decremental em qualquer músculo testado em várias freqüências de estimulação.

Considera-se o decremento como anormal quando é maior que 1 0 % . Por este critério, 26 de 30 ( 8 7 % ) dos pacientes com miastenia grave mos-traram um decremento anormal ou miastênico em pelo menos um músculo da perna de três testados; 5 pacientes mostraram decremento em todos os três músculos; 11 mostraram decremento em dois músculos e 10 pacientes em somente um músculo.

Segundo Lambert & E l m q u i s t7, uma das principais características clí-nicas e eletromiográficas do bloqueio neuro-muscular na síndrome miastênica é a facilitação como atividade nervosa repetitiva.

Este comportamento é completamente diferente daquele observado na miastenia grave ou no músculo paralisado pelo curare, mas é similar àquele observado no bloqueio neuro-muscular produzido pelo magnesio. A causa da liberação deficiente do transmissor é desconhecida. Entretanto, como o cál-cio é essencial ao mecanismo de liberação, acredita-se que alguma substância interfira com a utilização do cálcio pelas terminações nervosas.

Efeitos da acetilcolbia na atividade da placa motora — G r o bG verificou

que, em indivíduos normais e miastênicos, a acetilcolina produz marcante aumento na amplitude e freqüência de descargas negativas com início 5-10 segundos após a injeção. Produz ainda o aparecimento de descargas

pro-pagadas (negativas e positivas) seguidas de redução na amplitude e fre-qüência das descargas negativas.

A dose mínima de acetilcolina que aumenta a atividade na zona da placa motora é menor em indivíduos normais (em média 0,03 m g ) do que em pa-cientes miastênicos ( e m média 0,15 m g ) .

Após injeções repetidas de acetilcolina houve leve aumento na dose limiar de acetilcolina e m indivíduos normais (em média 0,07 m g ) e aumento mais marcante em pacientes miastênicos (em média 0,61).

Farmacologia — Várias drogas interferem na transmissão neuromus-cular cujo bloqueio é feito por dois mecanismos distintos.

A ) Bloqueio pré-juncional — A s drogas que atuam produzindo bloqueio pré-juncional, ou inibem a síntese da acetilcolina ou diminuem a sua libe-ração.

A substância mais citada pelos farmacologistas como "modelo" de inter-ferência com a síntese da acetilcolina é o hemicolinio, composto farmacoló-gicamente mais ativo de uma série de bases bi-quaternárias que se caracte-rizam, quimicamente, pela incorporação de componente com estrutura igual ou semelhante à colina, em um anel de 6 átomos pela formação de um se-mi-acetal. O hemicolinio interfere com o mecanismo ativo de transporte da colina pela membrana neuronal produzindo bloqueio com características especiais, pois o bloqueio somente aparece após latência relativamente longa (40 a 60 minutos), não se manifestando se a freqüência dos estímulos apli-cados for muito baixa (6 estímulos/min).

Entre as drogas que produzem bloqueio na transmissão neuromuscular por diminuírem a liberação da acetilcolina, são importantes o ion magnesio e antibióticos. Diminuem as quantidades do mediador liberadas pelos im-pulsos nervosos e diminuem tanto a sensibilidade, da placa terminal como a sensibilidade da membrana da fibra muscular à ação despolarizante da acetilcolina.

A toxina botulínica, além de diminuir as quantidades de acetilcolina li-berada pelos impulsos nervosos, diminui também a freqüência e a liberação dos "quanta" de acetilcolina espontânea.

B ) Bloqueio pós-funcional — As drogas que produzem bloqueio pós-jun-cional combinam-se com os receptores colinérgicos de modo reversível, di-vidindo-se e m : drogas despolarizantes que, combinando-se com os receptores colinérgicos da região da placa motora terminal, produzem bloqueio por des-polarização prolongada; drogas competitivas que, combinando-se com os re-ceptores da placa motora terminal, não modificam o potencial de repouso da membrana. Clinicamente, as drogas despolarizantes provocam fascicula-ções musculares antes do relaxamento. As drogas competitivas provocam diretamente o relaxamento.

Entre as drogas que produzem despolarização prolongada citam-se: a succinilcolina, denominada suxametônio (Taquicurim e Quelicin), sendo rá-pida a duração do efeito, exigindo para operações prolongadas infusão intra-venosa contínua, sendo usada mais comumente na intubação traqueal ou esofágica. A s drogas anticolinesterásicas previnem a destruição da succi-nilcolina e prolongam grandemente a sua ação; o decametônio, composto da série dos metônios, onde n = 10 (dez átomos de carbono entre os 2 nitro-gênios quaternários), que não é afetado pela colinesterase, sendo efetivo em pequenas doses, desprovido de ação muscarínica e tendo pequeno efeito nos gânglios autônomos.

Entre as drogas que produzem bloqueio neuromuscular por competição citam-se: a d-tubocurarina, que é o mais importante alcalóide do curare; a dimetiltubocurarina (Metubine), é 2 a 3 vezes mais potente que a d-tubo-curarina, mas a duração do efeito é sensivelmente menor. O derivado se-mi-sintético da toxiferina (aloferina) é mais potente c de maior tempo de ação do que a d-tubocurarina. Além destes produtos naturais e semi-sinté-ticos, citamos a galamina (Flaxedil), primeiro composto sintético a ser largamente usado; tem 1 / 5 da ação da d-tubocurarina e uma duração de ação ligeiramente menor; possui ação atropínica no coração, mas não em outros tecidos e induz à hipertensão arterial, que pode levar a arritmias cardíacas 1 0.

Antagonismo •— A presença do ion cálcio é indispensável ao mecanismo de transmissão neuromuscular. O íon cálcio produz acentuado e constante efeito antagônico de bloqueio neuromuscular que resulta da diminuição do mediador, por exemplo no caso do ion magnesio e antibióticos como neomi-cina, estreptomicina e kanamicina. A s drogas anticolinesterásicas, por ini-birem a enzima que hidrolisa a acetilcolina, propiciam maior concentração desta substância nas placas terminais após cada impulso nervoso e sua per-manência por muito maior espaço de tempo ao nível dos receptores na membrana subsináptica. As drogas anticolinesterásicas, por sua vez, restau-ram a transmissão neuromuscular bloqueada pelas drogas que atuam por competição, em virtude de condicionarem um aumento na amplitude do po-tencial da placa terminal em fibras musculares curarizantes. Algumas dro-gas anticolinesterásicas, como neostigmina e edrofônio, são mais empregadas em clínica, o ambenônio (Mitelase) e a piridostigmina (Mestinon) 1 0.

Alterações musculares — Segundo Eugel & W a r m o l t s: ! a anormalidade

neuromuscular responsável pela miastenia grave não é causada por um de-feito limitado à junção neuromuscular, mas reflete distúrbios no mecanismo metabólico do neurônio motor alfa. É razoável admitir que, quando o soma não nutre adequadamente todos os galhos da árvore axonal, algumas das extremidades dos seus axônios mais sensíveis e as fibras musculares que eles suprem não funcionam convenientemente.

Segundo trabalhos de Goldstein5, diversos dados eletromiográficos, far-macológicos e eletrofisiológicos sugerem que a timitite autoimune é a lesão

tímica básica na miastenia grave. Estudos e m animais com timitite auto-imune experimental indicam que o bloqueio neuromuscular é causado por uma substância humoral liberada do timo e m excesso. Estudos da função neuromuscular em animais timectomizados e enxertados com timo indicam que esta substância denominada timina constitui secreção fisiológica normal do timo. Quando ocorre, o bloqueio neuromuscular causado pela timina está associado a u m a diminuição da sensibilidade pós-juncional à acetilcolina, como é o bloqueio neuromuscular de ratos com timitite autoimune experi-mental. Estes dados são sustentados por achados similares na miastenia grave humana. A timotoxina, encontrada no extrato do timo, tem seu efeito causador de miosite. É sugerido que a timotoxina possa causar a miopatia, que está consistentemente presente na miastenia grave em adição ao blo-queio neuromuscular.

Características especiais da miastenia grave — Foi verificado que indi-víduos com miastenia grave apresentam maior sensibilidade a agentes queadores neuromusculares competitivos e menor sensibilidade a agentes blo-queadores neuromusculares despolarizantes, o que serviu de base para con-firmar ou rejeitar o diagnóstico da miastenia grave. A resposta de pacientes miastênicos à administração sistêmica de pequenas doses de músculo-rela-xantes é imprevisível; portanto, o seu uso para fins diagnósticos, exige uma série de cuidados que incluem pessoal especializado e todo equipamento necessário para a ressuscitação respiratória e circulatória.

Os testes diagnósticos usados mais comumente consistem na observação da atividade muscular voluntária antes e depois da administração intravenosa de um anticolinesterásico de curta ação, por exemplo o cloreto de cdrofônio (Tensilon).

Pode ser utilizado também o teste diagnóstico baseado na administra-ção intravenosa de músculo-relaxantes a uma extremidade com a circulaadministra-ção interrompida. A resposta à estimulação indireta resulta em tão acentuada diminuição das contrações que a simples observação visual será suficiente para confirmar, ou não, o diagnóstico da miastenia grave. O teste é também positivo em pacientes miastênicos, nos quais o teste com edrofônio foi nega-tivo. É igualmente útil na diferenciação entre miastenia grave e fadiga psiquiátrica. U m simples estimulador comumente usado em anestesiología é suficiente para a realização do teste diagnóstico, não havendo necessidade de equipamento de registro mais sofisticado

Caarcterísticas especiais da síndrome miastênica — Registros intracelu-lares da região da placa motora de fibras muscuintracelu-lares isoladas mostraram que o potencial e m miniatura da placa motora tem uma amplitude normal, indicando que a quantidade de acetilcolina em cada quantum era normal e que a sensibilidade da placa motora também era normal. Entretanto, a amplitude do potencial de placa terminal produzido por estimulação nervosa foi reduzido e a maior parte dos potenciais de placa terminal era pequena demais para dar origem ao potencial de ação da fibra muscular.

A amplitude do potencial de placa motora* varia muito durante a esti-mulação repetitiva do nervo, indicando que o número dos "quanta" de ace-tilcolina liberados pelo potencial de ação do nervo foi muito reduzido. O conteúdo e m "quanta" do potencial de placa terminal aumenta durante a estimulação nervosa repetitiva — com aumento na concentração do íon cálcio externo e com a adição de guanidina — condições que também melhoram a transmissão neuromuscular in vivo.

Dados experimentais mostram que o defeito na transmissão neuromus-cular na síndrome miastênica é diferente daquele observado na miastenia grave e tem muitas características em comum com o bloqueio neuromuscular produzido por íons magnesio e outros agentes conhecidos por diminuírem o número dos "quanta" de acetilcolina liberados pelos impulsos n e r v o s o s7.

Venenos ativos na junção neuromuscular — Certos sinais e sintomas são comuns no envenanamento por elapídeos, como as cobras corais americanas, australianas e da Nova Guiné, semelhantes àqueles causados por drogas neu-romusculares tipo competitivas no homem e no macaco, tais c o m o : distúrbios visuais caracterizados por embaçamento da visão e diplopia; ptose palpebral bilateral; paralisia de outros músculos faciais e cervicais (a síndrome do pescoço quebrado de Reid), assim como paralisia dos músculos da faringe e da laringe; perda da força muscular com incoordenação no andar e, algu-mas vezes, impossibilidade no levantar; completa paralisia do aparelho lo-comotor e da respiração diafragmática nos casos mais severos.

Pacientes picados por Crotalus durissus terrificus, a cascavel da América do Sul, apresentam em geral sinais e sintomas descritos para a intoxicação elapídica, em particular distúrbios visuais, ptose palpebral bilateral, paralisia de outros músculos da face e do pescoço, dificuldade na deglutição e, em alguns casos, paralisia total. Estes efeitos podem ser atribuídos à ação da crotoxina, inibidora da transmissão neuromuscular. A rigidez dos músculos esqueléticos que ocorre curto tempo depois da picada, referida por alguns pacientes, pode ser devido à ação da crotamina °.

R E S U M O O s A A f a z e m r e v i s ã o s o b r e a u n i d a d e m o t o r a e m s e u a s p e c t o m o r f o l ó -g i c o , f i s i o l ó -g i c o e f a r m a c o l ó -g i c o c o m o b a s e p a r a o e s t u d o e t r a t a m e n t o d a m i a s t e n i a g r a v e e d a s í n d r o m e m i a s t ê n i c a . E s t u d o s e l e t r o m i o g r á f i c o s , f a r m a c o l ó g i c o s e e l e t r o f i s i o l ó g i c o s , r e a l i z a d o s p o r d i v e r s o s a u t o r e s , d e t e r m i n a m c a r a c -t e r í s -t i c a s e s p e c i a i s q u e d e f i n e m a m i a s -t e n i a g r a v e e a s í n d r o m e m i a s -t ê n i c a . C e r t o s sinais e s i n t o m a s , c o m u m e n t e o b s e r v a d o s e m c a s o s d e e n v e n e n a m e n t o p o r e l a p í d e o s , s ã o s e m e l h a n t e s a o s c a u s a d o s p o r d r o g a s b l o q u e a d o r a s n e u r o ¬ m u s c u l a r e s .

S U M M A R Y

Pharmacology of motor end-plate: aspect* related to neurology

I n o r d e r t o u n d e r s t a n d t h e t r e a t m e n t o f m i a s t h e n i a g r a v i s a n d m i a s ¬ t h e n i c s i n d r o m e , t h e m o r p h o l o g y , p h y s i o l o g y a n d p h a r m a c o l o g y o f the m o t o r unit w e r e r e v i e w e d . E l e c t r o m i o g r a p h i c , p h a r m a c o l o g i c a n d e l e c t r o p h y s i o l o -g i c s t u d i e s a c c o m p l i s h e d b y s e v e r a l a u t h o r s h a v e s p e c i a l c a r a c t h e r i s t i c s w h i c h d e f i n e m i a s t h e n i a g r a v i s a n d m i a s t h e n i c s í n d r o m e . C e r t a i n v e n o m s s u c h as t h o s e f r o m Elapidae c a n p r o d u c e s i g n a l s a n d s y m p t o m s r e s e m b l i n g t h o s e p r o d u c e d b y n e u r o m u s c u l a r b l o c k i n g d r u g s . R E F E R Ê N C I A S 1 . B A L L A N T Y N E , J. P . & H A N S E N , S. — M y o p a t h i e s : t h e n e u r o g e n i c h y p h o t e ¬ sis. L a n c e t 1 : 1 0 6 0 , 2 5 M a y 7 4 . 2 . E N C E L , A . G . & S A N T A , T . — H i s t o m e t r i c a n a l y s i s o f t h e u l t r a s t r u c t u r e o f t h e n e u r o m u s c u l a r j u n c t i o n in m y a s t h e n i a g r a v i s a n d in t h e m y a s t h e n i c s y n d r o m e . A n n . N . Y . A c a d . S e i . 1 8 3 : 4 6 , 1 9 7 1 . 3 . E N C E L , W . K . & W A R M O L T S , J. R . — M y a s t h e n i a g r a v i s : a n e w h y p o t h e s i s o f t h e p a t h o g e n e s i s a n d a n e w f o r m o f t r e a t m e n t . A n n . N . Y . A c a d . S c i . 1 8 3 : 7 2 , 1 9 7 1 . 4 . F O L D E S , F . F . & G L A S E R , G. H . — D i a g n o s t i c t e s t s i n m y a s t h e n i a g r a v i s : a n o v e r w i e w . A n n . N . Y . A c a d . S c i . 1 8 3 : 2 7 5 , 1 9 7 1 . 5 . G O L D S T E I N , G . & M A N G A N A R O , A . — T h y m i n : a t h y m i c p o l y p e p t i d e c a u s i n g t h e n e u r o m u s c u l a r b l o c k o f m y a s t h e n i a g r a v i s . A n n . N . Y . A c a d . S c i . 1 8 3 : 2 3 0 , 1 9 7 1 . 6 . G O B , D . — S p o n t a n e o u s e n d p l a t e a c t i v i t y i n n o r m a l s u b j e c t s a n d i n p a c i e n t s w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s . A n n . N . Y . A c a d . S c i . 1 8 3 : 2 4 8 , 1 9 7 1 . 7 . L A M B E R T , E . H . & E L M Q U I S T , D . — Q u a n t a l c o m p o n e n t s o f e n d p l a t e p o -t e n c i a i s in -t h e m y a s -t h e n i c s y n d r o m e . A n n . N . Y . A c a d . S c i . 1 8 3 : 1 9 9 , 1 9 7 1 . 8 . Ö Z D E M I R , C . & Y O U N G , R . R . — E l e t r i c a l t e s t i n g i n m y a s t h e n i a g r a v i s . A n n . N . Y . A c a d . S c i . 1 8 3 : 2 7 8 , 1 9 7 1 . 9 . V I T A L B R A S I L , O . — V e n o m s : t h e i r i n h i b i t o r y a c t i o n o n n e u r o m u s c u l a r t r a n s m i s s i o n . In C h e y m o l . J. e d . — N e u r o m u s c u l a r B l o c k i n g a n d S t i m u l a t i n g A g e n t s . P e r g a m o n P r e s s , O x f o r d & N e w Y o r k , 1 9 7 2 . p . 1 4 5 - 1 6 7 . 1 0 . V I T A L B R A S I L , O . — F a r m a c o l o g i a d a j u n ç ã o n e u r o m u s c u l a r . In C o r b e r t , C. E., e d . — F a r m a c o d i n â m i c a , 4.a e d . A r t e s M é d i c a s , S ã o P a u l o , 1 9 7 3 , p . 1 0 5 - 1 2 6 .

Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo — Departamento de Farmacologia — Cidade Universitária — São Paulo, SP — Brasil.