FATORES ESTEREOQUÍMICOS E RECONHECIMENTO MOLECULAR: LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR

FATORES ESTEREOQUÍMICOS E

RECONHECIMENTO MOLECULAR:

LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR FATORES ESTEREOQUÍMICOS

E

RECONHECIMENTO MOLECULAR:

LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR

Química Farmacêutica I

Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo

Bibliografia

J. Knitell, R. Zavod. Drug design and relationship of functional groups to pharmacological activity. In: Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, D. A.

WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5^th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2002, p. 37-67 (Cap. 2), 7^th ed 2013.

R.B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug action. 2^nd Ed., Elsevier Academic Press, 2004.

(Cap. 2 Drug discovery, design and development. p. 51-66).

E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Artmed, 2001 (1ª ed), 2008 (2ª ed), 2015 (3ª ed).

(Cap. 1. Aspectos gerais da ação dos fármacos).

Propriedades físico-químicas Grupos funcionais

presentes na molécula

Arranjo espacial destes grupos

funcionais Assimetria dos sistemas biológicos...

Assimetria dos sistemas biológicos...

Reconhecimento molecular Reconhecimento molecular

Estereoisômeros: são compostos que apresentam o mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de

ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais

Enantiômeros e Diastereoisômeros

ENANTIÔMEROS –

propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizada

ENANTIÔMEROS –

propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizada

COO

H₃CO

H₃C H

Na COO

H₃CO

H CH₃

Na

(S)-(+)-naproxeno

(R)-(-)-naproxeno

N

OH

H₃C N

HO

CH₃

levorfanol (analgésico)

dextrorfano (antitussígeno)

Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar

propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças

na farmacocinética e farmacodinâmica

DIASTEREOISÔMEROS –

todos os estereoisômeros que não são enantiômeros

Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico)

DIASTEREOISÔMEROS –

todos os estereoisômeros que não são enantiômeros

Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico)

NHCH₃ HO

H₃C H

H

NHCH₃ HO

H H

CH₃

(-)-efedrina (-)-pseudoefedrina

H N N

H₃C

H N

H₃C

N

(Z)-tripolidina (ativo) (E)-tripolidina (ativo)

H₂N

OH O NH₂

O

ASPARAGINA

Piutti (1886)

Diferentes propriedades gustativas

N

NH O

O O

O

TALIDOMIDA

Década de 60

• Indicada para redução do desconforto matinal em gestantes

• nascimento de 12.000 crianças com deformações congênitas

• R - sedativo / analgésico

• S - metabólitos eletrofílicos reagem com nucleófilos

orgânicos

(teratogenicidade)

H O

N H H H O

O H

CH3

H H

H

A

A

B

C

O H

N H H H O

O H

CH₃ H

H

A

A

B

C

H

1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor

(R)-(-)-efedrina (S)-(+)-efedrina

D

A BC

A'

B' C'

C

A BD

A'

B' C'

3 interações entre ligante-receptor, maior interação,

maior potência

não ocorre a terceira interação

não ocorre a terceira interação

From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003

ESTERÓIDES CARDIOTÔNICOS ESTERÓIDES CARDIOTÔNICOS

• origem natural

- plantas (Digitalis purpurea, D. lanata) - animais (pele do sapo)

• ações: tônico cardíaco e veneno

•

1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos

•

apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia moderna da ICC e fibrilação atrial

• origem natural

- plantas (Digitalis purpurea, D. lanata) - animais (pele do sapo)

• ações: tônico cardíaco e veneno

•

1500 aC - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos

•

apesar do BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO permanecem na terapia

moderna da ICC e fibrilação atrial

• Incapacidade do coração em bombear sangue efetivamente para o suprimento das necessidades teciduais;

• Relacionada à menor contratilidade dos músculos cardíacos (ventrículos)

Diminuição do trabalho cardíaco

Aumento do volume de sangue no coração Resultado:

• ↓ P sanguínea

• ↓ fluxo renal

Edemas nas extremidades inferiores e pulmões Insuficiência renal

Fármacos que aumentam a força de contração do coração (AÇÃO INOTRÓPICA)

Fármacos que aumentam a força de contração do coração (AÇÃO INOTRÓPICA)

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Insuficiência Cardíaca Congestiva

ESTÍMULO

Abertura dos canais iônicos

Na

Na

Cl

Cl

Ativação lenta do canal de Ca⁺⁺

Ca

Ca

K

K

Estimula uma segunda liberação de Ca⁺⁺ do retículo sarcoplasmático

Início do processo contrátil do miocárdio

Representação do potencial de ação da membrana da fibra de Purkinje

Representação do potencial de ação da

membrana da fibra de Purkinje

Na

,K

- ATPase Na

,K

- ATPase

• mantém uma distribuição desigual de íons Na

e K

através da membrana celular

• função crítica na contração cardíaca

• opera nos últimos estágios do potencial de ação, para restaurar o potencial de repouso

• a troca Na

/ K

é contra gradiente de concentração, portanto requer energia

Catalisa a bomba de sódio

K ⁺

Na⁺

Na ⁺

K⁺

Na⁺,K⁺ -ATPase

Na⁺,K⁺ -ATPase

ATP ADP

inibição

Aumenta a [Na

] intracelular

O trocador Na

-Ca

troca 3 Na

para cada Ca

Aumenta a [Ca

] intracelular

Contração do músculo cardíaco

Ação inotrópica

Ação

inotrópica

HO H

H

OH

O

H

O

1

3 5

10 8

19 11 13

17 18

20 21

22

CARDENOLÍDEO

BUFADIENOLÍDEO digitoxigenina

bufalina Pele de sapo Pele de sapo

Digitalis (Scrophulariaceae) Digitalis (Scrophulariaceae)

HO H

H

OH H

O

O

A B

C D

CH₃

OH CH₃

H O

H

H

O O

O O O

O O HO

OH H₃C

H₃C OH

H₃C

OH

DIGOXINA

CH₃

OH CH₃

O H

H H

O O

O O O

O O HO

OH H₃C

H₃C OH

H₃C

OH

DIGITOXINA

HO H

H OH

O

H

O

Esteróides A/B trans B/C trans C/D trans Esteróides

A/B trans B/C trans C/D trans

Esteróides A/B cis B/C trans

C/D cis Esteróides

A/B cis B/C trans

C/D cis

Assinalar os centros

estereogênicos dos seguintes

fármacos

HN N O

O O

CH₃

CH₃

N HN O

OH

Cl Cl

hexobarbital

lorazepam

O HO

OH

CH₃

morfina

N S

COOH CH₃ CH₃ O

HN NH₂

HO O

amoxicilina

HN HO

OH

OH

terbutalina

O N

tamoxifeno

N N O

O

fenilbutazona

OH O OH

OH

N

OH

OH O

NH₂

O

tetraciclina

S N H

N O

H₂N

O O

CH₃

sulfametoxazol

N

N

O

O

O

O

N N

Cl

Cl

cetoconazol

O

OH

dimetisterona

O₂N HN

OH

O

Cl OH

Cl

cloranfenicol

N

NH O

O O

O

talidomida

Configuração relativa e

atividade biológica

HO

H H

CH₃ OH

10,8Å

HO

OH

12,1Å

HO

7,7Å OH

estradiol trans-dietilestilbestrol

cis-dietilestilbestrol

Estradiol trans-dietilestilbestrol

S

N CH₃

CH₃ Cl

DERIVADOS TIOXANTÊNICOS DERIVADOS TIOXANTÊNICOS

Z-clorprotixeno

S

N CH₃

CH₃ Cl

E-clorprotixeno

Propriedades

antipsicóticas superiores

CONFORMAÇÃO E

ATIVIDADE BIOLÓGICA

Ácido acetil salicílico Ácido acetil salicílico

Ligação de H intramolecular:

• reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico

• aumenta acidez do ácido carboxílico

• o coeficiente de partição tende a aumentar Alterações pH dependentes:

• no plasma (pH ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de carboxilato, que interage no receptor

Possíveis forças de interação com o receptor

Hipótese de reconhecimento molecular

Interações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima

O

O

O

O CH₃

H O

H

iônica

Ligações de H

Ligações de H hidrofóbicas

hidrofóbicas

+ sp

+ sc

+ ac +

-

- ac

- ap

sp sinperiplanar (sin)

ac anticlinal

ap antiperiplanar (anti)

Nomenclatura das conformações

Fórmula de projeção de

Newman Fórmula de projeção de

Newman

D A E B

C F

D

E A

B C

A

C B

F E D

H₃C O N

CH₃

O CH₃

CH₃

ACETILCOLINA

N(CH₃)₃

H H

OAc H H

N(CH₃)₃

H H

H

OAc H

Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal

“gauche”

OAc H N(CHH₃)₃

H

H 3,74 Å

H

AcO N(CHH₃)₃ H H

3,31 Å

receptores nicotínicos receptores

muscarínicos

ligantes seletivos de receptores nicotínicos

nicotina N

N H₃C

ligantes seletivos de receptores muscarínicos muscarina

H₃C O HO

N(CH₃)₃

NH

NH₂

HO

HO

HO

HN OH

HO

HO

NH₂

HO

HO

NH₂ OH

serotonina

dopamina

adrenalina noradrenalina

Fatores conformacionais e neurotransmissores

Fatores conformacionais e neurotransmissores

NH

NH₂

HO

HO

HO

HN OH

HO

HO

NH₂

HO

HO

NH₂ OH

Fatores conformacionais e neurotransmissores Fatores conformacionais e neurotransmissores

serotonina

dopamina

adrenalina noradrenalina

catecol catecol

catecol

Ausência de OH

NH

NH₂

HO

HO

HO

HN OH

HO

HO

NH₂

HO

HO

NH₂ OH

serotonina

dopamina

adrenalina noradrenalina

Fatores conformacionais e neurotransmissores Fatores conformacionais e neurotransmissores

Ausência de OH – menor população

conformacional, pois não apresenta

lig H na cadeia lateral

Conformação antiperiplanar da dopamina Conformação antiperiplanar da dopamina

Ligações de H intramoleculares diferenciam as OH m e p da unidade catecólica

Doador de H Aceptor de H

gauche ou sinclinal

antiperiplanar Interações

energeticamente relevantes

Grupos que interagem com o receptor

As distâncias podem representar critério de

reconhecimento molecular pelos diferentes subtipos de receptores da dopamina

As distâncias podem representar critério de

reconhecimento molecular pelos diferentes subtipos de receptores da dopamina

Conformação predominante

4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina 4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina

Observar os sítios doadores de H em diferentes posições

relativas ao plano indicado

HN

CH₃

HO HO

OH

O N

H

CH₃

CH₂

OH O H N

O

CH₃ H₃C

H H

ligação-H

ADRENALINA

PROPRANOLOL conformação ativa

Conformação farmacofórica Conformação farmacofórica

Restrição conformacional - Seletividade

Restrição conformacional - Seletividade

N CH₃

O O

O H

H H H

O H

H Ser O

H

Ser O

H H

O

O

O H N O

H

CH₃ H₃C

H H

O H

Ser O H

Ser O H

O

O

Representação esquemática da interação da adrenalina e do propranolol com o receptor

βββ

β-adrenérgico

Anti-inflamatórios Anti-inflamatórios

sulindaco Possibilitou a determinação da conformação bioativa da

indometacina

N

COOH CH₃

O H₃CO

Cl

N

COOH CH₃

O H₃CO

Cl

Topologia de Anel

Conformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomose Conformação em sistemas tricíclicos – fármacos anti-esquistossomose

hicantona lucantona

Derivados tioxantênicos

hicantona lucantona

Sistema tricíclico completamente planar:

favorece ligação de H entre amina e carbonila

Os anéis aromáticos estão ~ 20^o afastados do

plano do anel heterocíclico central:

impossibilita ligação de H entre amina e

carbonila

A cadeia lateral adota conformação antiperiplanar em relação ao plano do anel benzênico ao qual está ligada

COMPOSTOS CÍCLICOS COMPOSTOS CÍCLICOS

Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial

OH

CH₃ OH

CH₃ OH

CH₃

OH OH

CH₃

OH CH₃

H₃C

EFEITO ORTO EFEITO ORTO

A conformação de uma molécula é

significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente

quando envolve interações estéricas que

alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros possíveis

A conformação de uma molécula é

significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente

quando envolve interações estéricas que

alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros

possíveis

NH CH₃

CH₃ O

N

Lidocaína – anestésico local e antiarrítmico Lidocaína – anestésico local e antiarrítmico

Duplo efeito orto

Os grupamentos bis-orto-metila introduzem uma “torção” conformacional no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral.

Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases plasmáticas

NH N N

Cl

O

NH N N

O

Cl

NH N N

O Cl

Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos

IC₅₀ (nM)

0,56 3,90 70,0

NH N N

O Cl

O isômero orto-substituído perde a conformação ideal para o reconhecimento molecular pelo receptor, uma vez que o confôrmero mais estável resulta da descoplanaridade do anel clorado com

o núcleo pirazolona

Predominância de conformação torcida

Interações estereoeletrônicas desestabilizantes

Cl

Cl N

HN HN

N HN

HN Cl

Cl

CLONIDINA CLONIDINA

Atividade hipotensora ED₅₀ (mg.Kg^-1)

0,1 3,00

Os anéis aromáticos estão perpendiculares entre si

Duplo efeito orto

Efeitos eletrônicos de halogênios

O N

H X

Inibição da monoaminooxidase (MAO) IC₅₀ (nM)

H 1200

Br 200

CF

100

SO

CF

27

O

H₃C N R₁

R₂

R

R

IC

(nM)

CH

O CH

O 2876

H Cl 115

Cl Cl 75

Bloqueio da recaptação de dopamina in vitro

Bloqueio da recaptação de dopamina in vitro

N N H₃C

O

R₃

R₁

R₂ R₁ R₂ R₃ IC₅₀ (nM)

Ro5-3464 H H H 700

Ro5-5115 H Cl H 54

Diazepam H H Cl 72

Ro5-6900 Cl H Cl 11

Ro5-4864 H Cl Cl 3

Derivados benzodiazepínicos

Derivados benzodiazepínicos